• -Die Dosisanpassung zielt darauf ab, ein Therapiefenster zu erhalten (Mitotanspiegel im Plasma zwischen 14 und 20 mg/l), durch welches die optimale Nutzung von Lysodren mit annehmbarer Sicherheit gewährleistet ist. Eine neurologische Toxizität ist allerdings mit Gehalten von über 20 mg/l in Verbindung gebracht worden, deshalb sollte dieser Grenzwert nicht erreicht werden. Einige Daten weisen darauf hin, dass ein Mitotanspiegel im Plasma über 14 mg/l zu einer verbesserten Wirksamkeit führen könnte (siehe „Eigenschaften/Wirkungen). Ein Mitotanspiegel im Plasma über 20 mg/l kann mit schweren Nebenwirkungen verbunden sein und bietet hinsichtlich der Wirksamkeit keine weiteren Vorteile mehr. Der Mitotanspiegel im Plasma sollte daher überwacht werden, um die Lysodrendosis anzupassen und das Erreichen toxischer Gehalte zu vermeiden.
• +Die Dosisanpassung zielt darauf ab, ein Therapiefenster zu erhalten (Mitotanspiegel im Plasma zwischen 14 und 20 mg/l), durch welches die optimale Nutzung von Lysodren mit annehmbarer Sicherheit gewährleistet ist. Einige Daten weisen darauf hin, dass ein Mitotanspiegel im Plasma über 14 mg/l zu einer verbesserten Wirksamkeit führen könnte (siehe „Eigenschaften/Wirkungen). Ein Mitotanspiegel im Plasma über 20 mg/l kann mit schweren Nebenwirkungen, einschliesslich neurologischer Toxizität, verbunden sein und bietet hinsichtlich der Wirksamkeit keine weiteren Vorteile mehr, daher sollte dieser Schwellenwert nicht überschritten werden. Der Mitotanspiegel im Plasma sollte daher überwacht werden, um die Lysodrendosis anzupassen und das Erreichen toxischer Gehalte zu vermeiden.
• -Wenn schwerwiegende Nebenwirkungen, wie Neurotoxizität, auftreten, ist es möglicherweise erforderlich, die Behandlung mit Mitotan vorübergehend zu unterbrechen. Im Falle einer geringen Toxizität sollte die Dosis reduziert werden, bis die maximal tolerierte Dosis erreicht ist.
• +Wenn schwerwiegende Nebenwirkungen, wie Neurotoxizität, auftreten, ist es möglicherweise erforderlich, die Behandlung mit Lysodren vorübergehend zu unterbrechen. Im Falle einer geringen Toxizität sollte die Dosis reduziert werden, bis die maximal tolerierte Dosis erreicht ist.
• -Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Da Mitotan hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, ist zu erwarten, dass sich der Mitotanspiegel im Plasma erhöht, wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist. Mitotan wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit einer leicht bis mässig eingeschränkten Leberfunktion muss mit Vorsicht vorgegangen und die Leberfunktion muss überwacht werden. Die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lysodren bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Da Mitotan hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, ist zu erwarten, dass sich der Mitotanspiegel im Plasma erhöht, wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist. Lysodren wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit einer leicht bis mässig eingeschränkten Leberfunktion muss mit Vorsicht vorgegangen und die Leberfunktion muss überwacht werden. Die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Mitotan wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion, und in Fällen einer leichten bis mässigen Einschränkung der Nierenfunktion sollte mit Vorsicht vorgegangen werden. Die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lysodren bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Lysodren wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion, und in Fällen einer leichten bis mässigen Einschränkung der Nierenfunktion sollte mit Vorsicht vorgegangen werden. Die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei älteren Patienten, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden und eine häufige Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen.
• +Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lysodren bei älteren Patienten, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden und eine häufige Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen.
• -Die Behandlung sollte bei Kindern und Jugendlichen mit 1,5 bis 3,5 g/m2/Tag begonnen werden und mit dem Ziel, 4 g/m²/Tag zu erreichen, angepasst werden. Der Mitotanspiegel im Plasma muss wie bei Erwachsenen überwacht werden. Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich, wenn der Plasmaspiegel 10 mg/l erreicht, da ein schneller Anstieg des Plasmaspiegels beobachtet werden kann. Die Dosis kann nach zwei oder drei Monaten entsprechend dem Mitotanspiegel im Plasma oder im Fall einer schwerwiegenden Toxizität verringert werden.
• +Die Behandlung sollte bei Kindern und Jugendlichen mit 1,5 bis 3,5 g/m2/Tag begonnen werden und mit dem Ziel, 4 g/m²/Tag zu erreichen, angepasst werden. Der Mitotanspiegel im Plasma muss, wie bei Erwachsenen, überwacht werden. Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich, wenn der Plasmaspiegel 10 mg/l erreicht, da ein schneller Anstieg des Plasmaspiegels beobachtet werden kann. Die Dosis kann nach zwei oder drei Monaten entsprechend dem Mitotanspiegel im Plasma oder im Fall einer schwerwiegenden Toxizität verringert werden.
• -Die gesamte Tagesdosis kann entsprechend dem Bedarf des Patienten in zwei oder drei Dosen aufgeteilt werden. Die Tabletten sollten zu Mahlzeiten, die fettreiche Lebensmittel enthalten, mit einem Glas Wasser eingenommen werden (siehe „Interaktionen“). Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Tabletten zu verwenden, die Zeichen von Beschädigungen aufweisen, und Pflegepersonen sollten angewiesen werden, bei der Handhabung der Tabletten Einmalhandschuhe zu tragen.
• +Die gesamte Tagesdosis kann entsprechend dem Bedarf des Patienten in zwei oder drei Dosen aufgeteilt werden. Die Tabletten sollten zu Mahlzeiten, die fettreiche Lebensmittel enthalten, mit einem Glas Wasser eingenommen werden (siehe „Interaktionen“). Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Tabletten zu verwenden, die Zeichen von Beschädigungen aufweisen. Pflegepersonen sollten angewiesen werden, bei der Handhabung der Tabletten Einmalhandschuhe zu tragen.
• -Vor Beginn der Behandlung: Grosse metastatische Tumormassen müssen vor dem Beginn der Behandlung mit Mitotan soweit wie möglich chirurgisch entfernt werden, um das Risiko eines Tumorinfarkts oder einer Tumorblutung aufgrund der schnellen zytotoxischen Wirkung von Mitotan zu minimieren.
• -Risiko einer Nebenniereninsuffizienz: Alle Patienten mit einem nicht-funktionellen Tumor und 75 % der Patienten mit einem funktionellen Tumor weisen Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz auf. Daher kann eine Steroidzufuhr bei diesen Patienten erforderlich sein. Da Mitotan den Plasmaspiegel steroid-bindender Proteine erhöht, sind Bestimmungen des freien Kortisols und Kortikotropins (ACTH) für die optimale Dosierung der Steroid-Substitution erforderlich (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Schock, schweres Trauma oder Infektion: Mitotan sollte unmittelbar nach einem Schock, einem schweren Trauma oder einer Infektion vorübergehend abgesetzt werden, da die Hauptwirkung eine Nebennierensuppression ist. Unter solchen Umständen sollten exogene Steroide angewendet werden, da die supprimierte Nebenniere möglicherweise nicht sofort damit beginnt, Steroide auszuscheiden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz sind die Patienten darauf hinzuweisen, dass sie im Falle einer Verletzung, Infektion oder anderen gleichzeitigen Erkrankung sofort Kontakt zu ihrem Arzt aufnehmen müssen. Die Patienten sollten die der Packungsbeilage beiliegende Lysodren-Patientenkarte bei sich führen, auf der darauf hingewiesen wird, dass bei ihnen die Gefahr einer Nebenniereninsuffizienz besteht und dass im Notfall die entsprechenden Vorsichtsmassnahmen getroffen werden müssen.
• +Vor Beginn der Behandlung: Grosse metastatische Tumormassen müssen vor dem Beginn der Behandlung mit Lysodren soweit wie möglich chirurgisch entfernt werden, um das Risiko eines Tumorinfarkts oder einer Tumorblutung aufgrund der schnellen zytotoxischen Wirkung von Mitotan zu minimieren.
• +Risiko einer Nebenniereninsuffizienz: Alle Patienten mit einem nicht-funktionellen Tumor und 75 % der Patienten mit einem funktionellen Tumor weisen Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz auf. Daher kann eine Steroidzufuhr bei diesen Patienten erforderlich sein. Da Mitotan den Plasmaspiegel steroid-bindender Proteine erhöht, sind Bestimmungen des freien Kortisols und Kortikotropins (ACTH) für die optimale Dosierung der Steroid-Substitution erforderlich (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Eine Glukokortikoid-Insuffizienz ist häufiger, aber auch eine Mineralokortikoid-Insuffizienz kann damit verbunden sein, und die Steroid-Substitution muss möglicherweise entsprechend angepasst werden.
• +Schock, schweres Trauma oder Infektion: Lysodren sollte unmittelbar nach einem Schock, einem schweren Trauma oder einer Infektion vorübergehend abgesetzt werden, da die Hauptwirkung eine Nebennierensuppression ist. Unter solchen Umständen sollten exogene Steroide angewendet werden, da die supprimierte Nebenniere möglicherweise nicht sofort damit beginnt, Steroide auszuscheiden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz sind die Patienten darauf hinzuweisen, dass sie im Falle einer Verletzung, Infektion oder anderen gleichzeitigen Erkrankung sofort Kontakt zu ihrem Arzt aufnehmen müssen. Die Patienten sollten die der Packungsbeilage beiliegende Lysodren-Patientenkarte bei sich führen, auf der darauf hingewiesen wird, dass bei ihnen die Gefahr einer Nebenniereninsuffizienz besteht und dass im Notfall die entsprechenden Vorsichtsmassnahmen getroffen werden müssen.
• -Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Mitotan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion zu unterstützen. Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion muss mit Vorsicht vorgegangen werden und die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird besonders empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Bei Patienten, die mit Mitotan behandelt wurden, konnte Hepatotoxizität festgestellt werden. Fälle von Leberschädigungen (hepatozellulär, cholestatisch und gemischt) und autoimmune Hepatitis konnten beobachtet werden. Leberfunktionstests (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat Aminotransferase [AST], Bilirubinspiegel) sollten regelmässig überwacht werden, besonders während der ersten Monate der Behandlung oder wenn eine Erhöhung der Dosis notwendig ist.
• -Mitotanakkumulation im Gewebe: Fettgewebe kann Mitotan speichern, was zu einer verlängerten Halbwertzeit und der möglichen Akkumulation von Mitotan führt. Infolgedessen können die Mitotanspiegel trotz einer konstanten Dosis ansteigen. Deshalb ist eine Überwachung der Mitotanspiegel im Plasma (z. B. alle zwei Monate) auch nach einer Unterbrechung der Behandlung erforderlich, da es zu einer verlängerten Freisetzung von Mitotan kommen kann. Bei der Behandlung übergewichtiger Patienten sollte mit Vorsicht vorgegangen werden und eine häufige Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird dringend empfohlen.
• +Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Lysodren bei Patienten mit stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion zu unterstützen. Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion muss mit Vorsicht vorgegangen werden und die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird besonders empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +Bei Patienten, die mit Mitotan behandelt wurden, konnte Hepatotoxizität festgestellt werden. Fälle von Leberschädigungen (hepatozellulär, cholestatisch und gemischt) und autoimmune Hepatitis konnten beobachtet werden. Die Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat Aminotransferase [AST], Bilirubinspiegel, und alkalische Phosphatase [ALP]) sollte regelmässig überwacht werden, besonders während der ersten Monate der Behandlung oder wenn eine Erhöhung der Dosis notwendig ist. Bei Erhöhung der Werte für AST und/oder ALT um mehr als das 5-fache des oberen Normalwertes oder ALP oder Bilirubin um mehr als das 2-fache des oberen Normalwertes, besteht das Risiko einer Leberschädigung/eines Leberversagens. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Lysodren unterbrochen werden. Die Behandlung kann nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden, abhängig von der Schwere des Ereignisses und dem klinischen Zustand des Patienten.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Unabhängig von der Lysodren-Dosierung sollten die Triglyceridwerte regelmäßig überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit Dyslipidämie oder dem Risiko einer Dyslipidämie (z. B. metabolisches Syndrom, Alkoholmissbrauch, fettreiche Ernährung usw.). Eine triglyceridsenkende Therapie und das Absetzen von Lysodren kann im Falle einer schweren Hypertriglyceridämie in Betracht gezogen werden, da diese eine mögliche Ursache für eine akute Pankreatitis darstellt.
• +Mitotanakkumulation im Gewebe: Fettgewebe kann Mitotan speichern, was zu einer verlängerten Halbwertzeit und einer möglichen Akkumulation von Mitotan führt. Infolgedessen können die Mitotanspiegel trotz einer konstanten Dosis ansteigen. Deshalb ist eine Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma (z. B. alle zwei Monate) auch nach einer Unterbrechung der Behandlung erforderlich, da es zu einer verlängerten Freisetzung von Mitotan kommen kann. Bei der Behandlung übergewichtiger Patienten und Patientinnen mit kürzlicher Gewichtsreduktion sollte mit Vorsicht vorgegangen werden; eine häufige Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird dringend empfohlen.
• -Blutungszeit: Bei Patienten, die mit Mitotan behandelt wurden, wurde über eine verlängerte Blutungszeit berichtet; dies muss berücksichtigt werden, wenn ein chirurgischer Eingriff in Erwägung gezogen wird (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Bei einer Behandlung mit Mitotan können alle Blutzellen betroffen sein. Leukopenie (einschliesslich Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie wurden während einer Behandlung mit Mitotan häufig berichtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Die Anzahl der roten Blutkörperchen, der weissen Blutkörperchen und der Blutplättchen sollte während der Behandlung mit Mitotan überwacht werden.
• -Warfarin und Antikoagulantien des Cumarin-Typs: Wenn Mitotan bei Patienten angewendet wird, die Antikoagulantien des Cumarin-Typs einnehmen, müssen die Patienten sehr genau im Hinblick auf eine Änderung des Antikoagulantien-Bedarfs überwacht werden (siehe „Interaktionen“).
• +Blutungszeit: Bei Patienten, die mit Mitotan behandelt wurden, wurde über eine verlängerte Blutungszeit berichtet. Bei einigen Patienten kann die In-vitro-Blutungszeit normal sein, aber eine pathologische Adenosindiphosphat (ADP)-induzierte Thrombozytenaggregation aufweisen. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn eine Operation in Betracht gezogen wird (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Bei einer Behandlung mit Lysodren können alle Blutzellen betroffen sein. Leukopenie (einschliesslich Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie wurden während einer Behandlung mit Lysodren häufig berichtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Die Anzahl der roten Blutkörperchen, der weissen Blutkörperchen und der Blutplättchen sollte während der Behandlung mit Lysodren überwacht werden.
• +Warfarin und Antikoagulantien des Cumarin-Typs: Wenn Lysodren bei Patienten angewendet wird, die Antikoagulantien des Cumarin-Typs einnehmen, müssen die Patienten sehr genau im Hinblick auf eine Änderung des Antikoagulantien-Bedarfs überwacht werden (siehe „Interaktionen“).
• -Frauen im gebärfähigen Alter: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Mitotan eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe „Schwangerschaft, Stillzeit“).
• -Prämenopausale Frauen: In dieser Population wurde eine höhere Inzidenz von Makrozysten in den Eierstöcken beobachtet. Es wurden Einzelfälle von komplizierten Zysten gemeldet (Adnextorsion und Zystenruptur mit Blutung). Nach dem Absetzen von Mitotan wurde eine Besserung beobachtet. Frauen sollte dringend angeraten werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn bei ihnen gynäkologische Symptome wie z. B. Blutungen und/oder Beckenschmerzen auftreten.
• -Pädiatrische Patienten: Bei Kindern und Jugendlichen kann während der Behandlung mit Mitotan eine neuro-psychologische Retardierung beobachtet werden. In derartigen Fällen muss die Schilddrüsenfunktion überprüft werden, um eine mögliche, mit der Mitotan-Behandlung in Zusammenhang stehende Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion zu erkennen.
• +Prämenopausale Frauen: In dieser Population wurde eine höhere Inzidenz von gutartigen Makrozysten in den Eierstöcken beobachtet. Diese Ovarialmakrozysten können symptomatisch (z. B. Schmerzen oder Beschwerden im Beckenbereich, vaginale Blutungen oder Menstruationsstörungen) oder asymptomatisch sein. Es wurden Einzelfälle von komplizierten Zysten gemeldet (Adnextorsion und Zystenruptur mit Blutung). Nach dem Absetzen von Lysodren wurde eine Besserung beobachtet. Frauen sollte dringend angeraten werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn bei ihnen gynäkologische Symptome wie z. B. Blutungen und/oder Beckenschmerzen auftreten. Bei prämenopausalen Frauen, die mit Lysodren behandelt werden, wird eine regelmässige Ultraschallkontrolle der Eierstöcke empfohlen.
• +Pädiatrische Patienten: Bei Kindern und Jugendlichen kann während der Behandlung mit Lysodren eine neuro-psychologische Retardierung beobachtet werden. In derartigen Fällen muss die Schilddrüsenfunktion überprüft werden, um eine mögliche, mit der Lysodren-Behandlung in Zusammenhang stehende Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion zu erkennen.
• +Patienten mit schwerem Cushing-Syndrom: Es ist bekannt, dass ein schweres Cushing-Syndrom aufgrund der Immunsuppression und der entzündungshemmenden Wirkung des Hyperkortisolismus das Risiko für opportunistische Infektionen, wie Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, erhöht. Im Allgemeinen muss bei solchen Patienten mit einer Infektion gerechnet werden, und es ist ein sorgfältiges Management erforderlich. Die Einleitung einer geeigneten prophylaktischen Behandlung kann in Betracht gezogen werden.
• +QT-Verlängerung: Lysodren sollte mit Vorsicht an Patienten verabreicht werden, die eine QTc-Verlängerung haben oder entwickeln könnten, einschliesslich Patienten mit Elektrolytanomalien, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung oder Elektrolytanomalien führen.
• +
• -Spironolacton: Mitotan darf nicht in Kombination mit Spironolacton angewendet werden, da dieser Wirkstoff die Wirkung von Mitotan blockieren kann (siehe „Kontraindikationen“).
• -Warfarin und Antikoagulantien des Cumarin-Typs: Es ist berichtet worden, dass Mitotan den Metabolismus von Warfarin über den Mechanismus der mikrosomalen Leberenzym-Induktion beschleunigt, was zu einem erhöhten Dosisbedarf von Warfarin führt. Daher muss der Arzt die Patienten sehr genau im Hinblick auf eine Änderung des Antikoagulantien-Bedarfs überwachen, wenn Mitotan bei Patienten angewendet wird, die Antikoagulantien des Cumarin-Typs einnehmen.
• -Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Substanzen: Eine induktive Wirkung von Mitotan auf Cytochrom P450 Enzyme ist beobachtet worden. Daher können sich die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, ändern. Da keine Informationen über die betroffenen speziellen P450 Isoenzyme vorliegen, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Wirkstoffe, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, gleichzeitig verordnet werden, wie zum Beispiel Antikonvulsiva, Rifabutin, Rifampicin, Griseofulvin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Insbesondere ist für Mitotan eine induktive Wirkung auf Cytochrom 3A4 beobachtet worden. Daher können sich die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über Cytochrom 3A4 verstoffwechselt werden, ändern. Es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Wirkstoffe, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, gleichzeitig verordnet werden, wie zum Beispiel Sunitinib, Etoposid und Midazolam.
• -Auf das Zentralnervensystem wirkende Arzneimittel: Bei hohen Konzentrationen kann Mitotan Nebenwirkungen im Zentralnervensystem auslösen (siehe „Interaktionen“). Obwohl keine speziellen Informationen über pharmakodynamische Wechselwirkungen im Zentralnervensystem zur Verfügung stehen, sollte dies berücksichtigt werden, wenn gleichzeitig Arzneimittel verordnet werden, die eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem haben.
• +Spironolacton: Lysodren darf nicht in Kombination mit Spironolacton angewendet werden, da dieser Wirkstoff die Wirkung von Mitotan blockieren kann (siehe „Kontraindikationen“).
• +Warfarin und Antikoagulantien des Cumarin-Typs: Es ist berichtet worden, dass Mitotan den Metabolismus von Warfarin über den Mechanismus der mikrosomalen Leberenzym-Induktion beschleunigt, was zu einem erhöhten Dosisbedarf von Warfarin führt. Daher muss der Arzt die Patienten sehr genau im Hinblick auf eine Änderung des Antikoagulantien-Bedarfs überwachen, wenn Lysodren bei Patienten angewendet wird, die Antikoagulantien des Cumarin-Typs einnehmen.
• +Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Substanzen: Eine induktive Wirkung von Mitotan auf Cytochrom P450 Enzyme ist beobachtet worden. Daher können sich die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, ändern. Da keine Informationen über die betroffenen speziellen P450 Isoenzyme vorliegen, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Wirkstoffe, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, gleichzeitig verordnet werden, wie zum Beispiel Antikonvulsiva, Rifabutin, Rifampicin, Griseofulvin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Insbesondere ist für Mitotan eine induktive Wirkung auf Cytochrom 3A4 beobachtet worden. Daher können sich die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über Cytochrom 3A4 verstoffwechselt werden, ändern. Es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Wirkstoffe, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, gleichzeitig verordnet werden, wie zum Beispiel Sunitinib, Etoposid und Midazolam und die Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Mitotan entsprechend angepasst werden. Die Enzyminduktion wird wahrscheinlich auch nach Absetzen der Behandlung mit Lysodren fortbestehen.
• +Auf das Zentralnervensystem wirkende Arzneimittel: Bei hohen Konzentrationen kann Mitotan Nebenwirkungen im Zentralnervensystem auslösen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Obwohl keine speziellen Informationen über pharmakodynamische Wechselwirkungen im Zentralnervensystem zur Verfügung stehen, sollte dies berücksichtigt werden, wenn gleichzeitig Arzneimittel verordnet werden, die eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem haben.
• -Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen auf Anomalitäten an den Nebennieren des Fetus nach Mitotan-Exposition schliessen. Reproduktionsstudien mit Tieren sind mit Mitotan nicht durchgeführt worden. Tierexperimentelle Studien mit ähnlichen Substanzen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Lysodren darf bei schwangeren Frauen nur dann angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist, und der klinische Nutzen deutlich jegliches potenzielle Risiko für den Fetus überwiegt.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Mitotan und nach dem Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, solange Mitotanspiegel im Plasma nachweisbar sind. Die verzögerte Elimination von Mitotan aus dem Körper nach dem Absetzen von Lysodren muss berücksichtigt werden.
• +Daten, die auf eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren basieren, lassen auf Anomalitäten an den Nebennieren des Fetus nach Mitotan-Exposition schliessen. Mitotan wurde im fötalen Nabelschnurblut nachgewiesen. Schwangere Frauen sollten auf ein mögliches Risiko für den Fötus hingewiesen werden. Reproduktionsstudien mit Tieren sind mit Mitotan nicht durchgeführt worden. Tierexperimentelle Studien mit ähnlichen Substanzen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Lysodren wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Lysodren und nach dem Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, solange Mitotanspiegel im Plasma nachweisbar sind, was mehrere Monate dauern kann. Die verzögerte Elimination von Mitotan aus dem Körper nach dem Absetzen von Lysodren muss berücksichtigt werden (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Aufgrund der lipophilen Beschaffenheit von Mitotan ist es wahrscheinlich, dass das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Während der Einnahme von Mitotan (siehe „Kontraindikationen“) und nach dem Absetzen der Behandlung ist Stillen kontraindiziert, solange Mitotanspiegel im Plasma nachweisbar sind.
• +Aufgrund der lipophilen Beschaffenheit von Mitotan ist es wahrscheinlich, dass das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen beim gestillten Säugling, ist Stillen während der Einnahme von Lysodren (siehe „Kontraindikationen“) und nach dem Absetzen der Behandlung, solange Mitotanspiegel im Plasma nachweisbar sind, kontraindiziert.
• -Sehr häufig: Erhöhte Leberenzymwerte, erhöhte Plasmacholesterinwerte, erhöhte Plasmatriglyceridwerte
• -Nicht bekannt: Verringerte Harnsäurewerte im Blut, Androstendion im Blut erniedrigt (bei Frauen), Testosteron im Blut erniedrigt (bei Frauen), Sexualhormonbindendes Globulin erhöht, Freies Testosteron im Blut erniedrigt (bei Männern)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemes
• +Sehr häufig: Erhöhte Blutcholesterinwerte, erhöhte Bluttriglyceridwerte
• +Nicht bekannt: Verringerte Harnsäurewerte im Blut, Androstendion im Blut erniedrigt (bei Frauen), Testosteron im Blut erniedrigt (bei Frauen), Sexualhormonbindendes Globulin erhöht, freies Testosteron im Blut erniedrigt (bei Männern), Kortikosteroid-bindendes Globulin erhöht, Thyroxinbindendes Globulin erhöht
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Ataxie, Parästhesie, Vertigo, Schläfrigkeit
• +Sehr häufig: Ataxie, Parästhesie, Vertigo, Somnolenz
• -Nicht bekannt: Makulopathie, Netzhauttoxizität, Diplopie, Linsentrübung, Sehstörungen, verschwommenes Sehen
• +Nicht bekannt: Makulopathie, Netzhauttoxizität, Diplopie, Linsentrübungen, Sehstörungen, verschwommenes Sehen
• -Sehr häufig: Mukositis, Erbrechen, Diarrhöe, Übelkeit, Oberbauchschmerzen
• +Sehr häufig: Schleimhautentzündung, Erbrechen, Diarrhöe, Übelkeit, Oberbauchschmerzen
• -Sehr häufig: Myasthenie
• +Sehr häufig: Muskelschwäche
• -Nicht bekannt: Eingeschränkte Schilddrüsenfunktion, Hypogonadismus (bei Männern)
• +Nicht bekannt: Schilddrüsenerkrankung, Hypogonadismus (bei Männern)
• -Sehr häufig: Anorexie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie
• -Nicht bekannt: Opportunistische Mykosen
• +Nicht bekannt: Opportunistische Infektion
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustkorbs und des Mediastinums
• +Nicht bekannt: Dyspnoe
• +Sehr häufig: Erhöhte Leberenzyme
• -Die Aktivität der Leberenzyme (Gamma-GT, Aminotransferase, alkalische Phosphatase) ist häufig erhöht. Bei 7 % der Patienten kam es zu einer Autoimmunhepatitis, wobei keine weiteren Informationen über den Mechanismus vorliegen. Die Leberenzyme normalisieren sich, wenn die Mitotandosis verringert wird. Es wurde ein Fall einer cholestatischen Hepatitis berichtet. Daher kann die Möglichkeit einer Mitotan-induzierten Leberschädigung nicht ausgeschlossen werden.
• +Die Aktivität der Leberenzyme (Gamma-GT, Aminotransferase, alkalische Phosphatase) ist häufig erhöht. Die Leberenzymwerte normalisieren sich in der Regel, wenn die Mitotandosis verringert, die Gabe vorübergehend unterbrochen oder abgesetzt wird. Allerdings wurde bei 7 % der Patienten eine Autoimmunhepatitis berichtet, wobei keine weiteren Informationen über den Mechanismus vorliegen. Sehr seltene schwere Fälle von Leberschäden (akutes Leberversagen und hepatische Enzephalopathie) wurden beobachtet.
• -Es wurden nicht bösartige Makrozysten in den Eierstöcken (mit Symptomen wie Beckenschmerzen, Blutungen) beschrieben.
• +Es wurden nicht bösartige Makrozysten in den Eierstöcken (mit Symptomen wie Beckenschmerzen, vaginalen Blutungen, Menstruationsstörungen oder asymptomatisch) beschrieben.
• -Während der Behandlung mit Mitotan kann eine neuro-psychologische Retardierung beobachtet werden. In derartigen Fällen muss die Schilddrüsenfunktion überprüft werden, um eine mögliche Schilddrüsenerkrankung in Verbindung mit der Mitotan-Behandlung zu erkennen. Auch eine Schilddrüsenunterfunktion und Wachstumsverzögerung können beobachtet werden. Ein Fall von Enzephalopathie wurde bei einem pädiatrischen Patienten fünf Monate nach Beginn der Behandlung beobachtet, dieser Fall wurde als mit einem erhöhten Mitotan-Plasmaspiegel von 34,5 mg/l zusammenhängend angesehen. Nach sechs Monaten waren die Mitotan-Plasmaspiegel nicht nachweisbar und der Patient erholte sich klinisch.
• +Während der Behandlung mit Lysodren kann eine neuro-psychologische Retardierung beobachtet werden. In derartigen Fällen muss die Schilddrüsenfunktion überprüft werden, um eine mögliche Schilddrüsenerkrankung in Verbindung mit der Mitotan-Behandlung zu erkennen. Auch eine Schilddrüsenunterfunktion und Wachstumsverzögerung können beobachtet werden. Ein Fall von Enzephalopathie wurde bei einem pädiatrischen Patienten fünf Monate nach Beginn der Behandlung beobachtet, dieser Fall wurde als mit einem erhöhten Mitotan-Plasmaspiegel von 34,5 mg/l zusammenhängend angesehen. Nach sechs Monaten waren die Mitotan-Plasmaspiegel nicht nachweisbar und der Patient erholte sich klinisch.
• -Eine Mitotan-Überdosierung kann zu Beeinträchtigungen des Zentralnervensystems führen, insbesondere dann, wenn die Mitotanspiegel im Plasma über 20 mg/l liegen. Es sind keine Gegenmittel bei einer Mitotanüberdosis bekannt. Der Patient muss sehr genau überwacht werden, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Beeinträchtigung zwar reversibel ist, es jedoch in Anbetracht der langen Halbwertzeit und der lipophilen Beschaffenheit von Mitotan Wochen dauern kann, bis der Normalzustand wiederhergestellt ist. Andere Nebenwirkungen sollten symptomatisch behandelt werden. Aufgrund seiner lipophilen Beschaffenheit ist Mitotan wahrscheinlich nicht dialysierbar.
• +Eine Mitotan-Überdosierung kann zu Beeinträchtigungen des Zentralnervensystems führen, insbesondere dann, wenn die Mitotanspiegel im Plasma über 20 mg/l liegen. Es sind keine Gegenmittel bei einer Mitotanüberdosis bekannt. Eine vorübergehende Unterbrechung der Einnahme von Lysodren sollte in Betracht gezogen werden. Der Patient muss sehr genau überwacht werden, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Beeinträchtigung zwar reversibel ist, es jedoch in Anbetracht der langen Halbwertzeit und der lipophilen Beschaffenheit von Mitotan Wochen dauern kann, bis der Normalzustand wiederhergestellt ist. Andere Nebenwirkungen sollten symptomatisch behandelt werden. Aufgrund seiner lipophilen Beschaffenheit ist Mitotan wahrscheinlich nicht dialysierbar.
• -Die klinischen Informationen stammen zum grössten Teil aus einer prospektiven Studie (n=24) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 Monaten bis 16 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose (Median: 4 Jahre), die einen nicht reserzierbaren Primärtumor aufwiesen oder bei denen ein Wiederauftreten des Tumors oder eine Metastasierung vorlag; die meisten der Kinder (75 %) wiesen endokrine Symptome auf. Mitotan wurde allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie mit verschiedenen Wirkstoffen angewendet. Insgesamt betrug das erkrankungsfreie Intervall 7 Monate (2 bis 16 Monate). Bei 40 % der Kinder kam es zu einem Wiederauftreten der Krankheit; die Überlebensrate nach 5 Jahren betrug 49 %.
• +Die klinischen Informationen stammen zum grössten Teil aus einer prospektiven Studie (n=24) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 Monaten bis 16 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose (Median: 4 Jahre), die einen nicht resezierbaren Primärtumor aufwiesen oder bei denen ein Wiederauftreten des Tumors oder eine Metastasierung vorlag; die meisten der Kinder (75 %) wiesen endokrine Symptome auf. Mitotan wurde allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie mit verschiedenen Wirkstoffen angewendet. Insgesamt betrug das erkrankungsfreie Intervall 7 Monate (2 bis 16 Monate). Bei 40 % der Kinder kam es zu einem Wiederauftreten der Krankheit; die Überlebensrate nach 5 Jahren betrug 49 %.
• -In einer Studie, die mit 8 Patienten mit einem Nebennierenkarzinom durchgeführt wurde, die täglich mit 2 bis 3 g Mitotan behandelt wurden, war eine hoch signifikante Korrelation zwischen der Mitotankonzentration im Plasma und der Mitotan-Gesamtdosis festzustellen. Die Zielkonzentration von Mitotan im Plasma (14 mg/l) wurde bei allen Patienten innerhalb von 3 bis 5 Monaten erreicht und die Mitotan-Gesamtdosis betrug zwischen 283 und 387 g (Median: 363 g). Der Schwellenwert von 20 mg/l wurde bei kumulativen Mengen von ca. 500 g Mitotan erreicht. In einer anderen Studie erhielten drei Patienten mit einem Nebennierenkarzinom Lysodren gemäss einem speziellen Protokoll, welches die schnelle Gabe einer hohen Dosis erlaubte, wenn das Arzneimittel gut toleriert wurde: 3 g (in Form von 3 Einnahmen) an Tag 1, 4,5 g an Tag 2, 6 g an Tag 3, 7,5 g an Tag 4 und 9 g an Tag 5. Diese Lysodren-Dosis wurde abhängig von den Nebenwirkungen und dem Mitotanspiegel im Plasma entweder beibehalten oder verringert. Es gab einen positiven linearen Zusammenhang zwischen der kumulativen Dosis von Lysodren und dem Mitotanspiegel im Plasma. Bei zwei von drei Patienten wurde ein Plasmaspiegel von mehr als 14 mg/l innerhalb von 15 Tagen und bei einem von ihnen ein Spiegel von 20 mg/l innerhalb von ca. 30 Tagen erreicht. Ausserdem stieg in beiden Studien bei einigen Patienten der Mitotanspiegel im Plasma weiterhin an, obwohl die tägliche Mitotandosis beibehalten oder verringert wurde.
• +In einer Studie, die mit 8 Patienten mit einem Nebennierenkarzinom durchgeführt wurde, die täglich mit 2 bis 3 g Mitotan behandelt wurden, war eine hoch signifikante Korrelation zwischen der Mitotankonzentration im Plasma und der Mitotan-Gesamtdosis festzustellen. Die Zielkonzentration von Mitotan im Plasma (14 mg/l) wurde bei allen Patienten innerhalb von 3 bis 5 Monaten erreicht und die Mitotan-Gesamtdosis betrug zwischen 283 und 387 g (Median: 363 g). Der Schwellenwert von 20 mg/l wurde bei kumulativen Mengen von ca. 500 g Mitotan erreicht. In einer anderen Studie erhielten drei Patienten mit einem Nebennierenkarzinom Lysodren gemäss einem speziellen Protokoll, welches die schnelle Gabe einer hohen Dosis erlaubte, wenn das Arzneimittel gut toleriert wurde: 3 g (in Form von 3 Einnahmen) an Tag 1, 4,5 g an Tag 2, 6 g an Tag 3, 7,5 g an Tag 4 und 9 g an Tag 5. Diese Mitotan-Dosis wurde abhängig von den Nebenwirkungen und dem Mitotanspiegel im Plasma entweder beibehalten oder verringert. Es gab einen positiven linearen Zusammenhang zwischen der kumulativen Dosis von Mitotan und dem Mitotanspiegel im Plasma. Bei zwei von drei Patienten wurde ein Plasmaspiegel von mehr als 14 mg/l innerhalb von 15 Tagen und bei einem von ihnen ein Spiegel von 20 mg/l innerhalb von ca. 30 Tagen erreicht. Ausserdem stieg in beiden Studien bei einigen Patienten der Mitotanspiegel im Plasma weiterhin an, obwohl die tägliche Mitotandosis beibehalten oder verringert wurde.
• -Packungen zu 100 Tabletten (A)
• +Packungen zu 100 Tabletten (A).
• -Juni 2023
• +Januar 2025