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-Mitotan.- +Mitotan
-Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen (nicht-resezierbaren, metastasierenden oder rezidivierenden) Nebennierenrindenkarzinoms (NNR-Ca).- +Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen (nichtresezierbaren, metastasierenden oder rezidivierenden) Nebennierenrindenkarzinoms (NNR-Ca).
-Bei Erwachsenen sollte die Behandlung mit 2-3 g Mitotan pro Tag begonnen und schrittweise erhöht werden (z.B. in Abständen von zwei Wochen), bis der Mitotanspiegel im Plasma das Therapiefenster von 14-20 mg/l erreicht.-Wenn es bei hoch symptomatischen Patienten dringend geboten ist, die Cushing-Symptome zu kontrollieren, könnten eine höhere Anfangsdosis zwischen 4-6 g täglich und eine schnellere Erhöhung der Tagesdosis erforderlich sein (z.B. jede Woche). Eine Anfangsdosis über 6 g/Tag wird im Allgemeinen nicht empfohlen.- +Bei Erwachsenen sollte die Behandlung mit 2-3 g Mitotan pro Tag begonnen und schrittweise erhöht werden (z. B. in Abständen von zwei Wochen), bis der Mitotanspiegel im Plasma das Therapiefenster von 14-20 mg/l erreicht.
- +Wenn es bei hoch symptomatischen Patienten dringend geboten ist, die Cushing-Symptome zu kontrollieren, könnten eine höhere Anfangsdosis zwischen 4-6 g täglich und eine schnellere Erhöhung der Tagesdosis erforderlich sein (z. B. jede Woche). Eine Anfangsdosis über 6 g/Tag wird im Allgemeinen nicht empfohlen.
-Die Dosisanpassung zielt darauf ab, ein Therapiefenster zu erhalten (Mitotanspiegel im Plasma zwischen 14 und 20 mg/l), durch welches die optimale Nutzung von Lysodren mit annehmbarer Sicherheit gewährleistet ist. Eine neurologische Toxizität ist allerdings mit Gehalten von über 20 mg/l in Verbindung gebracht worden, deshalb sollte dieser Grenzwert nicht erreicht werden. Einige Daten weisen darauf hin, dass ein Mitotanspiegel im Plasma über 14 mg/l zu einer verbesserten Wirksamkeit führen könnte (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein Mitotanspiegel im Plasma über 20 mg/l kann mit schweren Nebenwirkungen verbunden sein und bietet hinsichtlich der Wirksamkeit keine weiteren Vorteile mehr. Der Mitotanspiegel im Plasma sollte daher überwacht werden, um die Lysodrendosis anzupassen und das Erreichen toxischer Gehalte zu vermeiden.- +Die Dosisanpassung zielt darauf ab, ein Therapiefenster zu erhalten (Mitotanspiegel im Plasma zwischen 14 und 20 mg/l), durch welches die optimale Nutzung von Lysodren mit annehmbarer Sicherheit gewährleistet ist. Eine neurologische Toxizität ist allerdings mit Gehalten von über 20 mg/l in Verbindung gebracht worden, deshalb sollte dieser Grenzwert nicht erreicht werden. Einige Daten weisen darauf hin, dass ein Mitotanspiegel im Plasma über 14 mg/l zu einer verbesserten Wirksamkeit führen könnte (siehe „Eigenschaften/Wirkungen). Ein Mitotanspiegel im Plasma über 20 mg/l kann mit schweren Nebenwirkungen verbunden sein und bietet hinsichtlich der Wirksamkeit keine weiteren Vorteile mehr. Der Mitotanspiegel im Plasma sollte daher überwacht werden, um die Lysodrendosis anzupassen und das Erreichen toxischer Gehalte zu vermeiden.
-Die Mitotanspiegel im Plasma sollten nach jeder Dosisanpassung und in häufigen Intervallen (z.B. alle zwei Wochen) bewertet werden, bis die optimale Erhaltungsdosis erreicht wurde. Die Überwachung sollte häufiger erfolgen (z.B. jede Woche), wenn eine höhere Anfangsdosis verwendet wurde. Es sollte berücksichtigt werden, dass Dosisanpassungen keine sofortigen Veränderungen des Mitotanspiegels im Plasma hervorrufen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ausserdem muss aufgrund der Gewebeansammlung eine regelmässige Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma durchgeführt werden (z.B. monatlich), sobald die Erhaltungsdosis erreicht worden ist.-Eine regelmässige Überwachung (z.B. alle zwei Monate) des Mitotanspiegels im Plasma ist auch nach einer Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn der Mitotanspiegel im Plasma zwischen 14 und 20 mg/l liegt. Aufgrund der verlängerten Halbwertzeit können signifikante Serumkonzentrationen noch Wochen nach Beendigung der Therapie auftreten.- +Die Mitotanspiegel im Plasma sollten nach jeder Dosisanpassung und in häufigen Intervallen (z. B. alle zwei Wochen) bewertet werden, bis die optimale Erhaltungsdosis erreicht wurde. Die Überwachung sollte häufiger erfolgen (z. B. jede Woche), wenn eine höhere Anfangsdosis verwendet wurde. Es sollte berücksichtigt werden, dass Dosisanpassungen keine sofortigen Veränderungen des Mitotanspiegels im Plasma hervorrufen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Ausserdem muss aufgrund der Gewebeansammlung eine regelmässige Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma durchgeführt werden (z. B. monatlich), sobald die Erhaltungsdosis erreicht worden ist.
- +Eine regelmässige Überwachung (z. B. alle zwei Monate) des Mitotanspiegels im Plasma ist auch nach einer Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn der Mitotanspiegel im Plasma zwischen 14 und 20 mg/l liegt. Aufgrund der verlängerten Halbwertzeit können signifikante Serumkonzentrationen noch Wochen nach Beendigung der Therapie auftreten.
-Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Da Mitotan hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, ist zu erwarten, dass sich der Mitotanspiegel im Plasma erhöht, wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist. Mitotan wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit einer leicht bis mässig eingeschränkten Leberfunktion muss mit Vorsicht vorgegangen und die Leberfunktion muss überwacht werden. Die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).- +Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Da Mitotan hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, ist zu erwarten, dass sich der Mitotanspiegel im Plasma erhöht, wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist. Mitotan wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit einer leicht bis mässig eingeschränkten Leberfunktion muss mit Vorsicht vorgegangen und die Leberfunktion muss überwacht werden. Die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
-Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Mitotan wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion, und in Fällen einer leichten bis mässigen Einschränkung der Nierenfunktion sollte mit Vorsicht vorgegangen werden. Die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).-Ältere Patienten (≥65 Jahre)- +Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Mitotan wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion, und in Fällen einer leichten bis mässigen Einschränkung der Nierenfunktion sollte mit Vorsicht vorgegangen werden. Die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
- +Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
-Die gesamte Tagesdosis kann entsprechend dem Bedarf des Patienten in zwei oder drei Dosen aufgeteilt werden. Die Tabletten sollten zu Mahlzeiten, die fettreiche Lebensmittel enthalten, mit einem Glas Wasser eingenommen werden (siehe «Interaktionen»). Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Tabletten zu verwenden, die Zeichen von Beschädigungen aufweisen, und Pflegepersonen sollten angewiesen werden, bei der Handhabung der Tabletten Einmalhandschuhe zu tragen.- +Die gesamte Tagesdosis kann entsprechend dem Bedarf des Patienten in zwei oder drei Dosen aufgeteilt werden. Die Tabletten sollten zu Mahlzeiten, die fettreiche Lebensmittel enthalten, mit einem Glas Wasser eingenommen werden (siehe „Interaktionen“). Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Tabletten zu verwenden, die Zeichen von Beschädigungen aufweisen, und Pflegepersonen sollten angewiesen werden, bei der Handhabung der Tabletten Einmalhandschuhe zu tragen.
-Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).-Gleichzeitige Anwendung von Spironolacton (siehe «Interaktionen»).- +Stillzeit (siehe Schwangerschaft, Stillzeit”)
- +Gleichzeitige Anwendung von Spironolacton (siehe „Interaktionen“).
-Risiko einer Nebenniereninsuffizienz: Alle Patienten mit einem nicht-funktionellen Tumor und 75 % der Patienten mit einem funktionellen Tumor weisen Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz auf. Daher kann eine Steroidzufuhr bei diesen Patienten erforderlich sein. Da Mitotan den Plasmaspiegel steroid-bindender Proteine erhöht, sind Bestimmungen des freien Kortisols und Kortikotropins (ACTH) für die optimale Dosierung der Steroid-Substitution erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).- +Risiko einer Nebenniereninsuffizienz: Alle Patienten mit einem nicht-funktionellen Tumor und 75 % der Patienten mit einem funktionellen Tumor weisen Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz auf. Daher kann eine Steroidzufuhr bei diesen Patienten erforderlich sein. Da Mitotan den Plasmaspiegel steroid-bindender Proteine erhöht, sind Bestimmungen des freien Kortisols und Kortikotropins (ACTH) für die optimale Dosierung der Steroid-Substitution erforderlich (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
-Überwachung des Plasmaspiegels: Der Mitotanspiegel im Plasma muss überwacht werden, um die Mitotandosis anzupassen, insbesondere, wenn hohe Anfangsdosen für erforderlich gehalten werden. Eine Anpassung der Dosis ist möglicherweise erforderlich, um den korrekten therapeutischen Spiegel im Fenster zwischen 14 und 20 mg/l zu erhalten und bestimmte Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).-Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Mitotan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion zu unterstützen. Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion muss mit Vorsicht vorgegangen werden und die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird besonders empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).- +Überwachung des Plasmaspiegels: Der Mitotanspiegel im Plasma muss überwacht werden, um die Mitotandosis anzupassen, insbesondere, wenn hohe Anfangsdosen für erforderlich gehalten werden. Eine Anpassung der Dosis ist möglicherweise erforderlich, um den korrekten therapeutischen Spiegel im Fenster zwischen 14 und 20 mg/l zu erhalten und bestimmte Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
- +Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Mitotan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion zu unterstützen. Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion muss mit Vorsicht vorgegangen werden und die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird besonders empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
-Mitotanakkumulation im Gewebe: Fettgewebe kann Mitotan speichern, was zu einer verlängerten Halbwertzeit und der möglichen Akkumulation von Mitotan führt. Infolgedessen können die Mitotanspiegel trotz einer konstanten Dosis ansteigen. Deshalb ist eine Überwachung der Mitotanspiegel im Plasma (z.B. alle zwei Monate) auch nach einer Unterbrechung der Behandlung erforderlich, da es zu einer verlängerten Freisetzung von Mitotan kommen kann. Bei der Behandlung übergewichtiger Patienten sollte mit Vorsicht vorgegangen werden und eine häufige Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird dringend empfohlen.-Erkrankungen des Zentralnervensystems: Die langfristige, kontinuierliche Anwendung hoher Dosen von Mitotan kann zu reversiblen Hirnschäden und Funktionsbeeinträchtigungen führen. Verhaltens- und neurologische Beurteilungen sollten in regelmässigen Abständen vorgenommen werden, insbesondere dann, wenn der Mitotanspiegel im Plasma 20 mg/l übersteigt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).-Blutungszeit: Bei Patienten, die mit Mitotan behandelt wurden, wurde über eine verlängerte Blutungszeit berichtet; dies muss berücksichtigt werden, wenn ein chirurgischer Eingriff in Erwägung gezogen wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).-Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Bei einer Behandlung mit Mitotan können alle Blutzellen betroffen sein. Leukopenie (einschliesslich Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie wurden während einer Behandlung mit Mitotan häufig berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anzahl der roten Blutkörperchen, der weissen Blutkörperchen und der Blutplättchen sollte während der Behandlung mit Mitotan überwacht werden.-Warfarin und Antikoagulantien des Cumarin-Typs: Wenn Mitotan bei Patienten angewendet wird, die Antikoagulantien des Cumarin-Typs einnehmen, müssen die Patienten sehr genau im Hinblick auf eine Änderung des Antikoagulantien-Bedarfs überwacht werden (siehe «Interaktionen»).-Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Substanzen und insbesondere Cytochrom 3A4: Mitotan ist ein Leberenzym-Induktor und sollte bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die durch den Leberstoffwechsel beeinflusst werden, mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktionen»).-Frauen im gebärfähigen Alter: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Mitotan eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).-Prämenopausale Frauen: In dieser Population wurde eine höhere Inzidenz von Makrozysten in den Eierstöcken beobachtet. Es wurden Einzelfälle von komplizierten Zysten gemeldet (Adnextorsion und Zystenruptur mit Blutung). Nach dem Absetzen von Mitotan wurde eine Besserung beobachtet. Frauen sollte dringend angeraten werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn bei ihnen gynäkologische Symptome wie z.B. Blutungen und/oder Beckenschmerzen auftreten.- +Mitotanakkumulation im Gewebe: Fettgewebe kann Mitotan speichern, was zu einer verlängerten Halbwertzeit und der möglichen Akkumulation von Mitotan führt. Infolgedessen können die Mitotanspiegel trotz einer konstanten Dosis ansteigen. Deshalb ist eine Überwachung der Mitotanspiegel im Plasma (z. B. alle zwei Monate) auch nach einer Unterbrechung der Behandlung erforderlich, da es zu einer verlängerten Freisetzung von Mitotan kommen kann. Bei der Behandlung übergewichtiger Patienten sollte mit Vorsicht vorgegangen werden und eine häufige Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird dringend empfohlen.
- +Erkrankungen des Zentralnervensystems: Die langfristige, kontinuierliche Anwendung hoher Dosen von Mitotan kann zu reversiblen Hirnschäden und Funktionsbeeinträchtigungen führen. Verhaltens- und neurologische Beurteilungen sollten in regelmässigen Abständen vorgenommen werden, insbesondere dann, wenn der Mitotanspiegel im Plasma 20 mg/l übersteigt (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
- +Blutungszeit: Bei Patienten, die mit Mitotan behandelt wurden, wurde über eine verlängerte Blutungszeit berichtet; dies muss berücksichtigt werden, wenn ein chirurgischer Eingriff in Erwägung gezogen wird (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
- +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Bei einer Behandlung mit Mitotan können alle Blutzellen betroffen sein. Leukopenie (einschliesslich Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie wurden während einer Behandlung mit Mitotan häufig berichtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Die Anzahl der roten Blutkörperchen, der weissen Blutkörperchen und der Blutplättchen sollte während der Behandlung mit Mitotan überwacht werden.
- +Warfarin und Antikoagulantien des Cumarin-Typs: Wenn Mitotan bei Patienten angewendet wird, die Antikoagulantien des Cumarin-Typs einnehmen, müssen die Patienten sehr genau im Hinblick auf eine Änderung des Antikoagulantien-Bedarfs überwacht werden (siehe „Interaktionen“).
- +Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Substanzen und insbesondere Cytochrom 3A4: Mitotan ist ein Leberenzym-Induktor und sollte bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die durch den Leberstoffwechsel beeinflusst werden, mit Vorsicht angewendet werden (siehe „Interaktionen“).
- +Frauen im gebärfähigen Alter: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Mitotan eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe „Schwangerschaft, Stillzeit“).
- +Prämenopausale Frauen: In dieser Population wurde eine höhere Inzidenz von Makrozysten in den Eierstöcken beobachtet. Es wurden Einzelfälle von komplizierten Zysten gemeldet (Adnextorsion und Zystenruptur mit Blutung). Nach dem Absetzen von Mitotan wurde eine Besserung beobachtet. Frauen sollte dringend angeraten werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn bei ihnen gynäkologische Symptome wie z. B. Blutungen und/oder Beckenschmerzen auftreten.
-Spironolacton: Mitotan darf nicht in Kombination mit Spironolacton angewendet werden, da dieser Wirkstoff die Wirkung von Mitotan blockieren kann (siehe «Kontraindikationen»).- +Spironolacton: Mitotan darf nicht in Kombination mit Spironolacton angewendet werden, da dieser Wirkstoff die Wirkung von Mitotan blockieren kann (siehe „Kontraindikationen“).
-Auf das Zentralnervensystem wirkende Arzneimittel: Bei hohen Konzentrationen kann Mitotan Nebenwirkungen im Zentralnervensystem auslösen (siehe «Interaktionen»). Obwohl keine speziellen Informationen über pharmakodynamische Wechselwirkungen im Zentralnervensystem zur Verfügung stehen, sollte dies berücksichtigt werden, wenn gleichzeitig Arzneimittel verordnet werden, die eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem haben.-Hormonbindungsprotein: Es ist bekannt, dass Mitotan den Plasmaspiegel von Hormonbindungsproteinen erhöht (z.B. Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Kortikosteroid-bindendes Globulin (CBG)). Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Hormon-Assays berücksichtigt werden und kann zu Gynäkomastie führen.- +Auf das Zentralnervensystem wirkende Arzneimittel: Bei hohen Konzentrationen kann Mitotan Nebenwirkungen im Zentralnervensystem auslösen (siehe „Interaktionen“). Obwohl keine speziellen Informationen über pharmakodynamische Wechselwirkungen im Zentralnervensystem zur Verfügung stehen, sollte dies berücksichtigt werden, wenn gleichzeitig Arzneimittel verordnet werden, die eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem haben.
- +Hormonbindungsprotein: Es ist bekannt, dass Mitotan den Plasmaspiegel von Hormonbindungsproteinen erhöht (z. B. Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Kortikosteroid-bindendes Globulin (CBG)). Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Hormon-Assays berücksichtigt werden und kann zu Gynäkomastie führen.
-Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen auf Anomalitäten an den Nebennieren des Fetus nach Mitotan-Exposition schliessen. Reproduktionsstudien mit Tieren sind mit Mitotan nicht durchgeführt worden. Tierexperimentelle Studien mit ähnlichen Substanzen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Lysodren darf bei schwangeren Frauen nur dann angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist, und der klinische Nutzen deutlich jegliches potenzielle Risiko für den Fetus überwiegt.- +Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen auf Anomalitäten an den Nebennieren des Fetus nach Mitotan-Exposition schliessen. Reproduktionsstudien mit Tieren sind mit Mitotan nicht durchgeführt worden. Tierexperimentelle Studien mit ähnlichen Substanzen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Lysodren darf bei schwangeren Frauen nur dann angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist, und der klinische Nutzen deutlich jegliches potenzielle Risiko für den Fetus überwiegt.
-Aufgrund der lipophilen Beschaffenheit von Mitotan ist es wahrscheinlich, dass das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Während der Einnahme von Mitotan (siehe «Kontraindikationen») und nach dem Absetzen der Behandlung ist Stillen kontraindiziert, solange Mitotanspiegel im Plasma nachweisbar sind.- +Aufgrund der lipophilen Beschaffenheit von Mitotan ist es wahrscheinlich, dass das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Während der Einnahme von Mitotan (siehe „Kontraindikationen“) und nach dem Absetzen der Behandlung ist Stillen kontraindiziert, solange Mitotanspiegel im Plasma nachweisbar sind.
-Die Daten zur Sicherheit basieren auf Literatur (hauptsächlich retrospektive Studien). Mehr als 80% der mit Mitotan behandelten Patienten wiesen mindestens eine Art der Nebenwirkungen auf. Die nachstehend aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse geordnet. Die Gruppierungen nach Häufigkeit sind gemäss der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), Sehr selten (<1/10'000), Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Gruppierung nach Häufigkeit werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.- +Die Daten zur Sicherheit basieren auf Literatur (hauptsächlich retrospektive Studien). Mehr als 80% der mit Mitotan behandelten Patienten wiesen mindestens eine Art der Nebenwirkungen auf. Die nachstehend aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse geordnet. Die Gruppierungen nach Häufigkeit sind gemäss der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100), Selten (≥1/10’000 bis <1/1’000), Sehr selten (<1/10’000), Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Gruppierung nach Häufigkeit werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
-Sehr häufig: Erhöhte Leberenzymwerte, erhöhte Plasmacholesterinwerte, erhöhte Plasmatriglyceridwerte.-Nicht bekannt: Verringerte Harnsäurewerte im Blut, Androstendion im Blut erniedrigt (bei Frauen), Testosteron im Blut erniedrigt (bei Frauen), Sexualhormonbindendes Globulin erhöht, Freies Testosteron im Blut erniedrigt (bei Männern).- +Sehr häufig: Erhöhte Leberenzymwerte, erhöhte Plasmacholesterinwerte, erhöhte Plasmatriglyceridwerte
- +Nicht bekannt: Verringerte Harnsäurewerte im Blut, Androstendion im Blut erniedrigt (bei Frauen), Testosteron im Blut erniedrigt (bei Frauen), Sexualhormonbindendes Globulin erhöht, Freies Testosteron im Blut erniedrigt (bei Männern)
-Sehr häufig: Leukopenie, verlängerte Blutungszeit.-Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.- +Sehr häufig: Leukopenie, verlängerte Blutungszeit
- +Häufig: Anämie, Thrombozytopenie
-Sehr häufig: Ataxie, Parästhesie, Vertigo, Schläfrigkeit.-Häufig: Mentale Beeinträchtigung, Polyneuropathie, Bewegungsstörungen, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.-Nicht bekannt: Gleichgewichtsstörungen, Enzephalopathie.- +Sehr häufig: Ataxie, Parästhesie, Vertigo, Schläfrigkeit
- +Häufig: Mentale Beeinträchtigung, Polyneuropathie, Bewegungsstörungen, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen
- +Nicht bekannt: Gleichgewichtsstörungen, Enzephalopathie
-Nicht bekannt: Makulopathie, Netzhauttoxizität, Diplopie, Linsentrübung, Sehstörungen, verschwommenes Sehen.- +Nicht bekannt: Makulopathie, Netzhauttoxizität, Diplopie, Linsentrübung, Sehstörungen, verschwommenes Sehen
-Sehr häufig: Mukositis, Erbrechen, Diarrhöe, Übelkeit, Oberbauchschmerzen.-Nicht bekannt: Speichelhypersekretion, Geschmacksstörung, Dyspepsie.- +Sehr häufig: Mukositis, Erbrechen, Diarrhöe, Übelkeit, Oberbauchschmerzen
- +Nicht bekannt: Speichelhypersekretion, Geschmacksstörung, Dyspepsie
-Nicht bekannt: Hämorrhagische Zystitis, Hämaturie, Proteinurie.- +Nicht bekannt: Hämorrhagische Zystitis, Hämaturie, Proteinurie
-Sehr häufig: Hautausschläge.-Nicht bekannt: Pruritus, Urticaria.- +Sehr häufig: Hautausschläge
- +Nicht bekannt: Pruritus, Urticaria
-Sehr häufig: Myasthenie.- +Sehr häufig: Myasthenie
-Sehr häufig: Nebenniereninsuffizienz.-Nicht bekannt: Eingeschränkte Schilddrüsenfunktion, Hypogonadismus (bei Männern).- +Sehr häufig: Nebenniereninsuffizienz
- +Nicht bekannt: Eingeschränkte Schilddrüsenfunktion, Hypogonadismus (bei Männern)
-Sehr häufig: Anorexie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie.-Nicht bekannt: Hypourikämie.- +Sehr häufig: Anorexie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie
- +Nicht bekannt: Hypourikämie
-Nicht bekannt: Opportunistische Mykosen.- +Nicht bekannt: Opportunistische Mykosen
-Nicht bekannt: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hitzewallungen.- +Nicht bekannt: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hitzewallungen
-Sehr häufig: Asthenie.-Nicht bekannt: Hyperpyrexie, allgemeine Schmerzen.- +Sehr häufig: Asthenie
- +Nicht bekannt: Hyperpyrexie, allgemeine Schmerzen
-Häufig: Autoimmunhepatitis.-Nicht bekannt: Leberschädigung (hepatozellulär / cholestatisch / gemischt).- +Häufig: Autoimmunhepatitis
- +Nicht bekannt: Leberschädigung (hepatozellulär / cholestatisch / gemischt)
-Sehr häufig: Gynäkomastie.-Nicht bekannt: Makrozysten in Eierstöcken.- +Sehr häufig: Gynäkomastie
- +Nicht bekannt: Makrozysten in Eierstöcken
-Sehr häufig: Verwirrung.- +Sehr häufig: Verwirrung
-Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen.- +Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen
-Nebenwirkungen, von denen das Nervensystem betroffen ist, treten bei ca. 40 % der Patienten auf. In der Literatur ist über andere Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem berichtet worden, wie zum Beispiel Gedächtnislücken, Aggressivität, zentrales vestibuläres Syndrom, Dysarthrie oder Parkinson-Syndrom. Schwerwiegende Nebenwirkungen scheinen mit der kumulativen Aufnahme von Mitotan in Verbindung zu stehen und treten meist auf, wenn der Mitotanspiegel im Plasma 20 mg/l oder mehr beträgt. Bei hohen Dosen und nach einer längeren Anwendung kann es zu einer Beeinträchtigung der Gehirnfunktion kommen. Die Nebenwirkungen auf das Nervensystem scheinen reversibel zu sein, wenn die Mitotanbehandlung abgesetzt wird und es zu einer Verringerung des Plasmaspiegels kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).- +Nebenwirkungen, von denen das Nervensystem betroffen ist, treten bei ca. 40 % der Patienten auf. In der Literatur ist über andere Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem berichtet worden, wie zum Beispiel Gedächtnislücken, Aggressivität, zentrales vestibuläres Syndrom, Dysarthrie oder Parkinson-Syndrom. Schwerwiegende Nebenwirkungen scheinen mit der kumulativen Aufnahme von Mitotan in Verbindung zu stehen und treten meist auf, wenn der Mitotanspiegel im Plasma 20 mg/l oder mehr beträgt. Bei hohen Dosen und nach einer längeren Anwendung kann es zu einer Beeinträchtigung der Gehirnfunktion kommen. Die Nebenwirkungen auf das Nervensystem scheinen reversibel zu sein, wenn die Mitotanbehandlung abgesetzt wird und es zu einer Verringerung des Plasmaspiegels kommt (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
-Es wird empfohlen, die Häufigkeit der Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma bei Patienten zu erhöhen (z.B. alle zwei Wochen), bei denen das Risiko einer Überdosierung besteht (z.B. bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, übergewichtigen Patienten oder Patienten, die vor Kurzem Gewicht verloren).- +Es wird empfohlen, die Häufigkeit der Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma bei Patienten zu erhöhen (z.B. alle zwei Wochen), bei denen das Risiko einer Überdosierung besteht (z. B. bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, übergewichtigen Patienten oder Patienten, die vor Kurzem Gewicht verloren).
-Die Mitotanspiegel im Plasma und der mögliche Zusammenhang mit seiner Wirksamkeit wurden in der FIRM ACT-Studie untersucht, einer randomisierten, prospektiven, kontrollierten, offenen, multizentrischen Parallelgruppen-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin plus Mitotan (EDP/M) mit derjenigen von Streptozotocin plus Mitotan (Sz/M) als Erstlinientherapie bei 304 Patienten. Die Analyse von Patienten, die mindestens einmal innerhalb von sechs Monaten Mitotanspiegel im Plasma ≥14 mg/l erreichten, gegenüber Patienten, deren Mitotanspiegel < 14 mg/l waren, könnte darauf hinweisen, dass Patienten mit Mitotanspiegeln im Plasma ≥14 mg/l eine Verbesserung der Krankheitskontrolle erreichen könnten (62,9 % gegenüber 33,5 %; p< 0.0001). Dieses Ergebnis muss jedoch mit Vorsicht betrachtet werden, da die Untersuchung der Mitotanwirkungen nicht den primären Endpunkt der Studie darstellte.- +Die Mitotanspiegel im Plasma und der mögliche Zusammenhang mit seiner Wirksamkeit wurden in der FIRM ACT-Studie untersucht, einer randomisierten, prospektiven, kontrollierten, offenen, multizentrischen Parallelgruppen-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin plus Mitotan (EDP/M) mit derjenigen von Streptozotocin plus Mitotan (Sz/M) als Erstlinientherapie bei 304 Patienten. Die Analyse von Patienten, die mindestens einmal innerhalb von sechs Monaten Mitotanspiegel im Plasma ≥ 14 mg/l erreichten, gegenüber Patienten, deren Mitotanspiegel < 14 mg/l waren, könnte darauf hinweisen, dass Patienten mit Mitotanspiegeln im Plasma ≥ 14 mg/l eine Verbesserung der Krankheitskontrolle erreichen könnten (62,9 % gegenüber 33,5 %; p< 0.0001). Dieses Ergebnis muss jedoch mit Vorsicht betrachtet werden, da die Untersuchung der Mitotanwirkungen nicht den primären Endpunkt der Studie darstellte.
-Stoffwechselstudien am Menschen haben die entsprechende Säure, 1,1-(o,p'-Dichlordiphenyl-) Essigsäure (o,p'-DDA), als den wesentlichen zirkulierenden Metaboliten identifiziert, zusammen mit kleineren Mengen des 1,1-(o,p'-Dichlordiphenyl-)-2,2 Dichlorethen- (o,p'-DDE) Analogons von Mitotan. Es wurde kein unverändertes Mitotan in der Galle oder im Urin gefunden, wo o,p'-DDA vorherrschend ist, zusammen mit einigen seiner hydroxylierten Metaboliten. Angaben über die Induktion mit Cytochrom P450 siehe «Interaktionen».- +Stoffwechselstudien am Menschen haben die entsprechende Säure, 1,1-(o,p'-Dichlordiphenyl-) Essigsäure (o,p’-DDA), als den wesentlichen zirkulierenden Metaboliten identifiziert, zusammen mit kleineren Mengen des 1,1-(o,p'-Dichlordiphenyl-)-2,2 Dichlorethen- (o,p’-DDE) Analogons von Mitotan. Es wurde kein unverändertes Mitotan in der Galle oder im Urin gefunden, wo o,p’-DDA vorherrschend ist, zusammen mit einigen seiner hydroxylierten Metaboliten. Angaben über die Induktion mit Cytochrom P450 siehe „Interaktionen“.
-Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.- +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
-57346 (Swissmedic).- +57346 (Swissmedic)
-Packungen zu 100 Tabletten (A).- +Packungen zu 100 Tabletten (A)
-HRA-Pharma Switzerland Sàrl, 1260 Nyon.- +EffRx Pharmaceuticals SA, 8807 Freienbach
-Juni 2023.- +Juni 2023
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