• -Die Wirkung von Lysodren bei nichtfunktionellem Nebennierenrindenkarzinom ist nicht belegt.
• +Die Wirkung von Lysodren bei nicht-funktionellem Nebennierenrindenkarzinom ist nicht belegt.
• -Risiko einer Nebenniereninsuffizienz: Alle Patienten mit einem nicht-funktionellen Tumor und 75% der Patienten mit einem funktionellen Tumor weisen Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz auf. Daher kann eine Steroidzufuhr bei diesen Patienten erforderlich sein. Da Mitotan den Plasmaspiegel steroid-bindender Proteine erhöht, sind Bestimmungen des freien Kortisols und Kortikotropins (ACTH) für die optimale Dosierung der Steroid-Substitution erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Schock, schweres Trauma oder Infektion: Mitotan sollte unmittelbar nach einen Schock, einem schweren Trauma oder einer Infektion vorübergehend abgesetzt werden, da die Hauptwirkung eine Nebennierensuppression ist. Unter solchen Umständen sollten exogene Steroide angewendet werden, da die supprimierte Nebenniere möglicherweise nicht sofort damit beginnt, Steroide auszuscheiden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz sind die Patienten darauf hinzuweisen, dass sie im Falle einer Verletzung, Infektion oder anderen gleichzeitigen Erkrankung sofort Kontakt zu ihrem Arzt aufnehmen müssen. Die Patienten sollten die der Packungsbeilage beiliegende Lysodren-Patientenkarte bei sich führen, auf der darauf hingewiesen wird, dass bei ihnen die Gefahr einer Nebenniereninsuffizienz besteht und dass im Notfall die entsprechenden Vorsichtsmassnahmen getroffen werden müssen.
• +Risiko einer Nebenniereninsuffizienz: Alle Patienten mit einem nicht-funktionellen Tumor und 75 % der Patienten mit einem funktionellen Tumor weisen Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz auf. Daher kann eine Steroidzufuhr bei diesen Patienten erforderlich sein. Da Mitotan den Plasmaspiegel steroid-bindender Proteine erhöht, sind Bestimmungen des freien Kortisols und Kortikotropins (ACTH) für die optimale Dosierung der Steroid-Substitution erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Schock, schweres Trauma oder Infektion: Mitotan sollte unmittelbar nach einem Schock, einem schweren Trauma oder einer Infektion vorübergehend abgesetzt werden, da die Hauptwirkung eine Nebennierensuppression ist. Unter solchen Umständen sollten exogene Steroide angewendet werden, da die supprimierte Nebenniere möglicherweise nicht sofort damit beginnt, Steroide auszuscheiden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz sind die Patienten darauf hinzuweisen, dass sie im Falle einer Verletzung, Infektion oder anderen gleichzeitigen Erkrankung sofort Kontakt zu ihrem Arzt aufnehmen müssen. Die Patienten sollten die der Packungsbeilage beiliegende Lysodren-Patientenkarte bei sich führen, auf der darauf hingewiesen wird, dass bei ihnen die Gefahr einer Nebenniereninsuffizienz besteht und dass im Notfall die entsprechenden Vorsichtsmassnahmen getroffen werden müssen.
• -Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen auf Anomalitäten an den Nebennieren des Fetus nach Mitotan-Exposition schliessen. Reproduktionsstudien mit Tieren sind mit Mitotan nicht durchgeführt worden. Tierexperimentelle Studien mit ähnlichen Substanzen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Lysodren darf bei schwangeren Frauen nur dann angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist, und der klinische Nutzen deutlich jegliches potentielle Risiko für den Fetus überwiegt.
• +Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen auf Anomalitäten an den Nebennieren des Fetus nach Mitotan-Exposition schliessen. Reproduktionsstudien mit Tieren sind mit Mitotan nicht durchgeführt worden. Tierexperimentelle Studien mit ähnlichen Substanzen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Lysodren darf bei schwangeren Frauen nur dann angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist, und der klinische Nutzen deutlich jegliches potenzielle Risiko für den Fetus überwiegt.
• -Die Daten zur Sicherheit basieren auf Literatur (hauptsächlich retrospektive Studien). Mehr als 80% der mit Mitotan behandelten Patienten wiesen mindestens eine Art der Nebenwirkungen auf. Die nachstehend aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse geordnet. Die Gruppierungen nach Häufigkeit sind gemäss der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), Sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Gruppierung nach Häufigkeit werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
• +Die Daten zur Sicherheit basieren auf Literatur (hauptsächlich retrospektive Studien). Mehr als 80% der mit Mitotan behandelten Patienten wiesen mindestens eine Art der Nebenwirkungen auf. Die nachstehend aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse geordnet. Die Gruppierungen nach Häufigkeit sind gemäss der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), Sehr selten (<1/10'000), Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Gruppierung nach Häufigkeit werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
• -Einzelfälle: Verringerte Harnsäurewerte im Blut, Androstendion im Blut erniedrigt (bei Frauen), Testosteron im Blut erniedrigt (bei Frauen), Sexualhormonbindendes Globulin erhöht, Freies Testosteron im Blut erniedrigt (bei Männern).
• +Nicht bekannt: Verringerte Harnsäurewerte im Blut, Androstendion im Blut erniedrigt (bei Frauen), Testosteron im Blut erniedrigt (bei Frauen), Sexualhormonbindendes Globulin erhöht, Freies Testosteron im Blut erniedrigt (bei Männern).
• -Einzelfälle: Gleichgewichtsstörungen, Enzephalopathie.
• +Nicht bekannt: Gleichgewichtsstörungen, Enzephalopathie.
• -Einzelfälle: Makulopathie, Netzhauttoxizität, Diplopie, Linsentrübung, Sehstörungen, verschwommenes Sehen.
• +Nicht bekannt: Makulopathie, Netzhauttoxizität, Diplopie, Linsentrübung, Sehstörungen, verschwommenes Sehen.
• -Einzelfälle: Speichelhypersekretion, Geschmacksstörung, Dyspepsie.
• +Nicht bekannt: Speichelhypersekretion, Geschmacksstörung, Dyspepsie.
• -Einzelfälle: Hämorrhagische Zystitis, Hämaturie, Proteinurie.
• +Nicht bekannt: Hämorrhagische Zystitis, Hämaturie, Proteinurie.
• +Nicht bekannt: Pruritus, Urticaria.
• +
• -Einzelfälle: Eingeschränkte Schilddrüsenfunktion, Hypogonadismus (bei Männern).
• +Nicht bekannt: Eingeschränkte Schilddrüsenfunktion, Hypogonadismus (bei Männern).
• -Einzelfälle: Hypourikämie.
• +Nicht bekannt: Hypourikämie.
• -Einzelfälle: Opportunistische Mykosen.
• +Nicht bekannt: Opportunistische Mykosen.
• -Einzelfälle: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hitzewallungen.
• +Nicht bekannt: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hitzewallungen.
• -Einzelfälle: Hyperpyrexie, allgemeine Schmerzen.
• +Nicht bekannt: Hyperpyrexie, allgemeine Schmerzen.
• -Einzelfälle: Leberschädigung (hepatozellulär/cholestatisch/gemischt).
• +Nicht bekannt: Leberschädigung (hepatozellulär / cholestatisch / gemischt).
• -Einzelfälle: Makrozysten in Eierstöcken.
• +Nicht bekannt: Makrozysten in Eierstöcken.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +
• -Am häufigsten werden Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes gemeldet (10 bis 100% der Patienten); diese Erkrankungen sind reversibel, wenn die Dosis reduziert wird. Einige dieser Wirkungen (Anorexie) können Anzeichen für den Beginn einer Schädigung des Zentralnervensystems sein.
• -Nebenwirkungen, von denen das Nervensystem betroffen ist, treten bei ca. 40% der Patienten auf. In der Literatur ist über andere Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem berichtet worden, wie zum Beispiel Gedächtnislücken, Aggressivität, zentrales vestibuläres Syndrom, Dysarthrie oder Parkinson-Syndrom. Schwerwiegende Nebenwirkungen scheinen mit der kumulativen Aufnahme von Mitotan in Verbindung zu stehen und treten meist auf, wenn der Mitotanspiegel im Plasma 20 mg/l oder mehr beträgt. Bei hohen Dosen und nach einer längeren Anwendung kann es zu einer Beeinträchtigung der Gehirnfunktion kommen. Die Nebenwirkungen auf das Nervensystem scheinen reversibel zu sein, wenn die Mitotanbehandlung abgesetzt wird und es zu einer Verringerung des Plasmaspiegels kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hautausschläge, die bei 5 bis 25% der Patienten gemeldet wurden, scheinen nicht dosisbezogen zu sein.
• -Über Leukopenie wurde bei 8 bis 12% der Patienten berichtet. Eine verlängerte Blutungszeit scheint häufig aufzutreten (90%): Obwohl der genaue Mechanismus dieser Wirkung nicht bekannt und sein Zusammenhang mit Mitotan oder der zugrundeliegenden Krankheit nicht gesichert ist, sollte dies berücksichtigt werden, wenn ein chirurgischer Eingriff in Erwägung gezogen wird.
• -Die Aktivität der Leberenzyme (Gamma-GT, Aminotransferase, alkalische Phosphatase) ist häufig erhöht. Bei 7% der Patienten kam es zu einer Autoimmunhepatitis, wobei keine weiteren Informationen über den Mechanismus vorliegen. Die Leberenzyme normalisieren sich, wenn die Mitotandosis verringert wird. Es wurde ein Fall einer cholestatischen Hepatitis berichtet. Daher kann die Möglichkeit einer Mitotan-induzierten Leberschädigung nicht ausgeschlossen werden.
• +Am häufigsten werden Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes gemeldet (10 bis 100 % der Patienten); diese Erkrankungen sind reversibel, wenn die Dosis reduziert wird. Einige dieser Wirkungen (Anorexie) können Anzeichen für den Beginn einer Schädigung des Zentralnervensystems sein.
• +Nebenwirkungen, von denen das Nervensystem betroffen ist, treten bei ca. 40 % der Patienten auf. In der Literatur ist über andere Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem berichtet worden, wie zum Beispiel Gedächtnislücken, Aggressivität, zentrales vestibuläres Syndrom, Dysarthrie oder Parkinson-Syndrom. Schwerwiegende Nebenwirkungen scheinen mit der kumulativen Aufnahme von Mitotan in Verbindung zu stehen und treten meist auf, wenn der Mitotanspiegel im Plasma 20 mg/l oder mehr beträgt. Bei hohen Dosen und nach einer längeren Anwendung kann es zu einer Beeinträchtigung der Gehirnfunktion kommen. Die Nebenwirkungen auf das Nervensystem scheinen reversibel zu sein, wenn die Mitotanbehandlung abgesetzt wird und es zu einer Verringerung des Plasmaspiegels kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Hautausschläge, die bei 5 bis 25 % der Patienten gemeldet wurden, scheinen nicht dosisbezogen zu sein.
• +Über Leukopenie wurde bei 8 bis 12 % der Patienten berichtet. Eine verlängerte Blutungszeit scheint häufig aufzutreten (90 %): Obwohl der genaue Mechanismus dieser Wirkung nicht bekannt und sein Zusammenhang mit Mitotan oder der zugrundeliegenden Krankheit nicht gesichert ist, sollte dies berücksichtigt werden, wenn ein chirurgischer Eingriff in Erwägung gezogen wird.
• +Die Aktivität der Leberenzyme (Gamma-GT, Aminotransferase, alkalische Phosphatase) ist häufig erhöht. Bei 7 % der Patienten kam es zu einer Autoimmunhepatitis, wobei keine weiteren Informationen über den Mechanismus vorliegen. Die Leberenzyme normalisieren sich, wenn die Mitotandosis verringert wird. Es wurde ein Fall einer cholestatischen Hepatitis berichtet. Daher kann die Möglichkeit einer Mitotan-induzierten Leberschädigung nicht ausgeschlossen werden.
• +Östrogenähnliche Wirkungen (wie Gynäkomastie bei männlichen Patienten und Brustentwicklung und/oder vaginale Blutungen bei weiblichen Patienten) wurden beobachtet.
• +
• -Die Mitotanspiegel im Plasma und der mögliche Zusammenhang mit seiner Wirksamkeit wurden in der FIRM ACT-Studie untersucht, einer randomisierten, prospektiven, kontrollierten, offenen, multizentrischen Parallelgruppen-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin plus Mitotan (EDP/M) mit derjenigen von Streptozotocin plus Mitotan (Sz/M) als Erstlinientherapie bei 304 Patienten. Die Analyse von Patienten, die mindestens einmal innerhalb von sechs Monaten Mitotanspiegel im Plasma ≥14 mg/l erreichten, gegenüber Patienten, deren Mitotanspiegel < 14 mg/l waren, könnte darauf hinweisen, dass Patienten mit Mitotanspiegeln im Plasma ≥14 mg/l eine Verbesserung der Krankheitskontrolle erreichen könnten (62,9% gegenüber 33,5%; p< 0.0001). Dieses Ergebnis muss jedoch mit Vorsicht betrachtet werden, da die Untersuchung der Mitotanwirkungen nicht den primären Endpunkt der Studie darstellte.
• +Die Mitotanspiegel im Plasma und der mögliche Zusammenhang mit seiner Wirksamkeit wurden in der FIRM ACT-Studie untersucht, einer randomisierten, prospektiven, kontrollierten, offenen, multizentrischen Parallelgruppen-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin plus Mitotan (EDP/M) mit derjenigen von Streptozotocin plus Mitotan (Sz/M) als Erstlinientherapie bei 304 Patienten. Die Analyse von Patienten, die mindestens einmal innerhalb von sechs Monaten Mitotanspiegel im Plasma ≥14 mg/l erreichten, gegenüber Patienten, deren Mitotanspiegel < 14 mg/l waren, könnte darauf hinweisen, dass Patienten mit Mitotanspiegeln im Plasma ≥14 mg/l eine Verbesserung der Krankheitskontrolle erreichen könnten (62,9 % gegenüber 33,5 %; p< 0.0001). Dieses Ergebnis muss jedoch mit Vorsicht betrachtet werden, da die Untersuchung der Mitotanwirkungen nicht den primären Endpunkt der Studie darstellte.
• -Die klinischen Informationen stammen zum grössten Teil aus einer prospektiven Studie (n=24) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 Monaten bis 16 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose (Median: 4 Jahre), die einen nicht reserzierbaren Primärtumor aufwiesen oder bei denen ein Wiederauftreten des Tumors oder eine Metastasierung vorlag; die meisten der Kinder (75%) wiesen endokrine Symptome auf. Mitotan wurde allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie mit verschiedenen Wirkstoffen angewendet. Insgesamt betrug das erkrankungsfreie Intervall 7 Monate (2 bis 16 Monate). Bei 40% der Kinder kam es zu einem Wiederauftreten der Krankheit; die Überlebensrate nach 5 Jahren betrug 49%.
• +Die klinischen Informationen stammen zum grössten Teil aus einer prospektiven Studie (n=24) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 Monaten bis 16 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose (Median: 4 Jahre), die einen nicht reserzierbaren Primärtumor aufwiesen oder bei denen ein Wiederauftreten des Tumors oder eine Metastasierung vorlag; die meisten der Kinder (75 %) wiesen endokrine Symptome auf. Mitotan wurde allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie mit verschiedenen Wirkstoffen angewendet. Insgesamt betrug das erkrankungsfreie Intervall 7 Monate (2 bis 16 Monate). Bei 40 % der Kinder kam es zu einem Wiederauftreten der Krankheit; die Überlebensrate nach 5 Jahren betrug 49 %.
• -Nach intravenöser Anwendung wurden 25% der Dosis als Metabolite innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden. Nach dem Absetzen der Mitotanbehandlung wird dieses langsam aus den Speichern im Fett freigesetzt, was zu terminalen Plasma-Halbwertzeiten zwischen 18 und 159 Tagen führt.
• +Nach intravenöser Anwendung wurden 25 % der Dosis als Metabolite innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden. Nach dem Absetzen der Mitotanbehandlung wird dieses langsam aus den Speichern im Fett freigesetzt, was zu terminalen Plasma-Halbwertzeiten zwischen 18 und 159 Tagen führt.
• -April 2021
• +Juni 2023.