• -Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen (nicht-resezierbaren, metastasierenden oder rezidivierenden) Nebennierenrindenkarzinoms.
• +Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen (nicht-resezierbaren, metastasierenden oder rezidivierenden) Nebennierenrindenkarzinoms (NNR-Ca).
• -Bei Erwachsenen sollte die Behandlung mit 2–3 g Mitotan pro Tag begonnen und schrittweise erhöht werden (z.B. in Abständen von zwei Wochen), bis der Mitotanspiegel im Plasma das Therapiefenster von 14–20 mg/l erreicht.
• -Wenn es bei hoch symptomatischen Patienten dringend geboten ist, die Cushing-Symptome zu kontrollieren, könnten eine höhere Anfangsdosis zwischen 4–6 g täglich und eine schnellere Erhöhung der Tagesdosis erforderlich sein (z.B. jede Woche). Eine Anfangsdosis über 6 g/Tag wird im Allgemeinen nicht empfohlen.
• +Bei Erwachsenen sollte die Behandlung mit 2-3 g Mitotan pro Tag begonnen und schrittweise erhöht werden (z.B. in Abständen von zwei Wochen), bis der Mitotanspiegel im Plasma das Therapiefenster von 14-20 mg/l erreicht.
• +Wenn es bei hoch symptomatischen Patienten dringend geboten ist, die Cushing-Symptome zu kontrollieren, könnten eine höhere Anfangsdosis zwischen 4-6 g täglich und eine schnellere Erhöhung der Tagesdosis erforderlich sein (z.B. jede Woche). Eine Anfangsdosis über 6 g/Tag wird im Allgemeinen nicht empfohlen.
• -Die Dosisanpassung zielt darauf ab, ein Therapiefenster zu erhalten (Mitotanspiegel im Plasma zwischen 14 und 20 mg/l), durch welches die optimale Nutzung von Lysodren mit annehmbarer Sicherheit gewährleistet ist. Eine neurologische Toxizität ist allerdings mit Gehalten von über 20 mg/l in Verbindung gebracht worden, deshalb sollte dieser Grenzwert nicht erreicht werden. Eine geringe Evidenz lässt darauf schliessen, dass ein Mitotanspiegel im Plasma über 14 mg/l zu einer verbesserten Wirksamkeit führen kann. Ein Mitotanspiegel im Plasma über 20 mg/l kann mit schweren Nebenwirkungen verbunden sein und bietet hinsichtlich der Wirksamkeit keine weiteren Vorteile mehr. Der Mitotanspiegel im Plasma sollte daher überwacht werden, um die Lysodrendosis anzupassen und das Erreichen toxischer Gehalte zu vermeiden.
• -Die Dosierung sollte auf der Grundlage der Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma und der klinischen Verträglichkeit individuell angepasst werden, bis der Mitotanspiegel im Plasma das Therapiefenster von 14–20 mg/l erreicht. Die Zielkonzentration im Plasma wird gewöhnlich innerhalb von 3 bis 5 Monaten erreicht.
• +Die Dosisanpassung zielt darauf ab, ein Therapiefenster zu erhalten (Mitotanspiegel im Plasma zwischen 14 und 20 mg/l), durch welches die optimale Nutzung von Lysodren mit annehmbarer Sicherheit gewährleistet ist. Eine neurologische Toxizität ist allerdings mit Gehalten von über 20 mg/l in Verbindung gebracht worden, deshalb sollte dieser Grenzwert nicht erreicht werden. Einige Daten weisen darauf hin, dass ein Mitotanspiegel im Plasma über 14 mg/l zu einer verbesserten Wirksamkeit führen könnte (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein Mitotanspiegel im Plasma über 20 mg/l kann mit schweren Nebenwirkungen verbunden sein und bietet hinsichtlich der Wirksamkeit keine weiteren Vorteile mehr. Der Mitotanspiegel im Plasma sollte daher überwacht werden, um die Lysodrendosis anzupassen und das Erreichen toxischer Gehalte zu vermeiden.
• +Die Dosierung sollte auf der Grundlage der Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma und der klinischen Verträglichkeit individuell angepasst werden, bis der Mitotanspiegel im Plasma das Therapiefenster von 14-20 mg/l erreicht. Die Zielkonzentration im Plasma wird gewöhnlich innerhalb von 3 bis 5 Monaten erreicht.
• -Die Behandlung sollte bei Kindern und Jugendlichen mit 1,5 bis 3,5 g/m²/Tag begonnen werden und mit dem Ziel, 4 g/m²/Tag zu erreichen, angepasst werden. Der Mitotanspiegel im Plasma muss wie bei Erwachsenen überwacht werden. Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich, wenn der Plasmaspiegel 10 mg/l erreicht, da ein schneller Anstieg des Plasmaspiegels beobachtet werden kann. Die Dosis kann nach zwei oder drei Monaten entsprechend dem Mitotanspiegel im Plasma oder im Fall einer schwerwiegenden Toxizität verringert werden.
• +Die Behandlung sollte bei Kindern und Jugendlichen mit 1,5 bis 3,5 g/m2/Tag begonnen werden und mit dem Ziel, 4 g/m²/Tag zu erreichen, angepasst werden. Der Mitotanspiegel im Plasma muss wie bei Erwachsenen überwacht werden. Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich, wenn der Plasmaspiegel 10 mg/l erreicht, da ein schneller Anstieg des Plasmaspiegels beobachtet werden kann. Die Dosis kann nach zwei oder drei Monaten entsprechend dem Mitotanspiegel im Plasma oder im Fall einer schwerwiegenden Toxizität verringert werden.
• -Da Mitotan hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, ist zu erwarten, dass sich der Mitotanspiegel im Plasma erhöht, wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist. Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Mitotan wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion muss mit Vorsicht vorgegangen und die Leberbiochemie muss überwacht werden. Die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Da Mitotan hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, ist zu erwarten, dass sich der Mitotanspiegel im Plasma erhöht, wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist. Mitotan wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit einer leicht bis mässig eingeschränkten Leberfunktion muss mit Vorsicht vorgegangen und die Leberfunktion muss überwacht werden. Die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei älteren Patienten, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden und eine häufige Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird dringend empfohlen.
• +Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei älteren Patienten, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden und eine häufige Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen.
• -Die gesamte Tagesdosis kann entsprechend dem Bedarf des Patienten in zwei oder drei Dosen aufgeteilt werden. Die Tabletten sollten zu Mahlzeiten, die fettreiche Lebensmittel enthalten, mit Wasser eingenommen werden (siehe «Interaktionen»). Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Tabletten zu verwenden, die Zeichen von Beschädigungen aufweisen, und Pflegepersonen sollten angewiesen werden, bei der Handhabung der Tabletten Einmalhandschuhe zu tragen.
• +Die gesamte Tagesdosis kann entsprechend dem Bedarf des Patienten in zwei oder drei Dosen aufgeteilt werden. Die Tabletten sollten zu Mahlzeiten, die fettreiche Lebensmittel enthalten, mit einem Glas Wasser eingenommen werden (siehe «Interaktionen»). Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Tabletten zu verwenden, die Zeichen von Beschädigungen aufweisen, und Pflegepersonen sollten angewiesen werden, bei der Handhabung der Tabletten Einmalhandschuhe zu tragen.
• +Bei Patienten, die mit Mitotan behandelt wurden, konnte Hepatotoxizität festgestellt werden. Fälle von Leberschädigungen (hepatozellulär, cholestatisch und gemischt) und autoimmune Hepatitis konnten beobachtet werden. Leberfunktionstests (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat Aminotransferase [AST], Bilirubinspiegel) sollten regelmässig überwacht werden, besonders während der ersten Monate der Behandlung oder wenn eine Erhöhung der Dosis notwendig ist.
• +
• -Warfarin und Antikoagulantien des Cumarin-Typs: Der Arzt muss die Patienten sehr genau im Hinblick auf eine Änderung des Antikoagulantien-Bedarfs überwachen, wenn Mitotan bei Patienten angewendet wird, die Antikoagulantien des Cumarin-Typs einnehmen (siehe «Interaktionen»).
• -Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Substanzen: Mitotan ist ein Leberenzym-Induktor und sollte bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die durch Leberenzym-Induktion beeinflusst werden, mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Bei einer Behandlung mit Mitotan können alle Blutzellen betroffen sein. Leukopenie (einschliesslich Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie wurden während einer Behandlung mit Mitotan häufig berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anzahl der roten Blutkörperchen, der weissen Blutkörperchen und der Blutplättchen sollte während der Behandlung mit Mitotan überwacht werden.
• +Warfarin und Antikoagulantien des Cumarin-Typs: Wenn Mitotan bei Patienten angewendet wird, die Antikoagulantien des Cumarin-Typs einnehmen, müssen die Patienten sehr genau im Hinblick auf eine Änderung des Antikoagulantien-Bedarfs überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
• +Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Substanzen und insbesondere Cytochrom 3A4: Mitotan ist ein Leberenzym-Induktor und sollte bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die durch den Leberstoffwechsel beeinflusst werden, mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• +Prämenopausale Frauen: In dieser Population wurde eine höhere Inzidenz von Makrozysten in den Eierstöcken beobachtet. Es wurden Einzelfälle von komplizierten Zysten gemeldet (Adnextorsion und Zystenruptur mit Blutung). Nach dem Absetzen von Mitotan wurde eine Besserung beobachtet. Frauen sollte dringend angeraten werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn bei ihnen gynäkologische Symptome wie z.B. Blutungen und/oder Beckenschmerzen auftreten.
• +
• -Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Substanzen: Eine induktive Wirkung von Mitotan auf Cytochrom P450 Enzyme ist beobachtet worden. Daher können sich die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, ändern. Da keine Informationen über die betroffenen speziellen P450 Isoenzyme vorliegen, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Wirkstoffe, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, gleichzeitig verordnet werden, wie zum Beispiel Antikonvulsiva, Rifabutin, Rifampicin, Griseofulvin und Johanniskraut (Hypericum perforatum).
• +Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Substanzen: Eine induktive Wirkung von Mitotan auf Cytochrom P450 Enzyme ist beobachtet worden. Daher können sich die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, ändern. Da keine Informationen über die betroffenen speziellen P450 Isoenzyme vorliegen, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Wirkstoffe, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, gleichzeitig verordnet werden, wie zum Beispiel Antikonvulsiva, Rifabutin, Rifampicin, Griseofulvin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Insbesondere ist für Mitotan eine induktive Wirkung auf Cytochrom 3A4 beobachtet worden. Daher können sich die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über Cytochrom 3A4 verstoffwechselt werden, ändern. Es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Wirkstoffe, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, gleichzeitig verordnet werden, wie zum Beispiel Sunitinib und Midazolam.
• -Hormonbindungsprotein: Es ist bekannt, dass Mitotan den Plasmaspiegel von Hormonbindungsproteinen erhöht (z.B. Sexualhormon-bindendes Globulin [SHBG] und Kortikosteroid-bindendes Globulin [CBG]). Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Hormon-Assays berücksichtigt werden und kann zu Gynäkomastie führen.
• +Hormonbindungsprotein: Es ist bekannt, dass Mitotan den Plasmaspiegel von Hormonbindungsproteinen erhöht (z.B. Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Kortikosteroid-bindendes Globulin (CBG)). Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Hormon-Assays berücksichtigt werden und kann zu Gynäkomastie führen.
• -Die Daten zur Sicherheit basieren auf Literatur (hauptsächlich retrospektive Studien). Mehr als 80% der mit Mitotan behandelten Patienten wiesen mindestens eine Art der Nebenwirkungen auf. Die nachstehend aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse geordnet. Die Gruppierungen nach Häufigkeit sind gemäss der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100), selten (≥1/10’000 bis <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Gruppierung nach Häufigkeit werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
• +Die Daten zur Sicherheit basieren auf Literatur (hauptsächlich retrospektive Studien). Mehr als 80% der mit Mitotan behandelten Patienten wiesen mindestens eine Art der Nebenwirkungen auf. Die nachstehend aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse geordnet. Die Gruppierungen nach Häufigkeit sind gemäss der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Gruppierung nach Häufigkeit werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
• -Nicht bekannt: Verringerte Harnsäurewerte im Blut.
• +Einzelfälle: Verringerte Harnsäurewerte im Blut, Androstendion im Blut erniedrigt (bei Frauen), Testosteron im Blut erniedrigt (bei Frauen), Sexualhormonbindendes Globulin erhöht, Freies Testosteron im Blut erniedrigt (bei Männern).
• +Einzelfälle: Gleichgewichtsstörungen, Enzephalopathie.
• -Nicht bekannt: Makulopathie, Netzhauttoxizität, Diplopie, Linsentrübung, Sehstörungen, verschwommenes Sehen.
• +Einzelfälle: Makulopathie, Netzhauttoxizität, Diplopie, Linsentrübung, Sehstörungen, verschwommenes Sehen.
• -Sehr häufig: Mukositis, Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Oberbauchschmerzen.
• -Nicht bekannt: Speichelhypersekretion.
• +Sehr häufig: Mukositis, Erbrechen, Diarrhöe, Übelkeit, Oberbauchschmerzen.
• +Einzelfälle: Speichelhypersekretion, Geschmacksstörung, Dyspepsie.
• -Nicht bekannt: Hämorrhagische Zystitis, Hämaturie, Proteinurie.
• +Einzelfälle: Hämorrhagische Zystitis, Hämaturie, Proteinurie.
• -Nicht bekannt: Eingeschränkte Schilddrüsenfunktion.
• +Einzelfälle: Eingeschränkte Schilddrüsenfunktion.
• -Nicht bekannt: Hypourikämie.
• +Einzelfälle: Hypourikämie.
• -Nicht bekannt: Opportunistische Mykosen.
• +Einzelfälle: Opportunistische Mykosen.
• -Nicht bekannt: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hitzewallungen.
• +Einzelfälle: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hitzewallungen.
• -Nicht bekannt: Hyperpyrexie, allgemeine Schmerzen.
• +Einzelfälle: Hyperpyrexie, allgemeine Schmerzen.
• -Nicht bekannt: Leberschädigung (hepatozellulär/cholestatisch/gemischt).
• +Einzelfälle: Leberschädigung (hepatozellulär/cholestatisch/gemischt).
• +Einzelfälle: Makrozysten in Eierstöcken.
• +
• -Sehr häufig: Verwirrung.
• +Sehr häufig: Verwirrung
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Während der Behandlung mit Mitotan kann eine neuro-psychologische Retardierung beobachtet werden. In derartigen Fällen muss die Schilddrüsenfunktion überprüft werden, um eine mögliche Schilddrüsenerkrankung in Verbindung mit der Mitotan-Behandlung zu erkennen. Auch eine Schilddrüsenunterfunktion und Wachstumsverzögerung können beobachtet werden.
• +Während der Behandlung mit Mitotan kann eine neuro-psychologische Retardierung beobachtet werden. In derartigen Fällen muss die Schilddrüsenfunktion überprüft werden, um eine mögliche Schilddrüsenerkrankung in Verbindung mit der Mitotan-Behandlung zu erkennen. Auch eine Schilddrüsenunterfunktion und Wachstumsverzögerung können beobachtet werden. Ein Fall von Enzephalopathie wurde bei einem pädiatrischen Patienten fünf Monate nach Beginn der Behandlung beobachtet, dieser Fall wurde als mit einem erhöhten Mitotan-Plasmaspiegel von 34,5 mg/l zusammenhängend angesehen. Nach sechs Monaten waren die Mitotan-Plasmaspiegel nicht nachweisbar und der Patient erholte sich klinisch.
• +Prämenopausale Frauen:
• +Es wurden nicht bösartige Makrozysten in den Eierstöcken (mit Symptomen wie Beckenschmerzen, Blutungen) beschrieben.
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: weitere Antineoplastika.
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: weitere Antineoplastika
• -Mitotan wurde noch nicht in einem umfassenden klinischen Entwicklungsprogramm untersucht. Die verfügbaren klinischen Informationen stammen hauptsächlich aus veröffentlichten Daten von Patienten mit inoperablem oder metastasierendem Nebennierenkarzinom. In Bezug auf die Gesamtüberlebensrate kommen vier Studien zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Mitotan die Überlebensrate nicht erhöht, wohingegen in fünf weiteren Studien festgestellt wird, dass es zu einem Anstieg der Überlebensrate kommt. Unter den Letzteren stellten drei Studien einen solchen Anstieg nur bei Patienten fest, bei denen der Mitotanspiegel im Plasma über 14 mg/l lag. Im Hinblick auf eine totale oder teilweise Rückbildung des Tumors und/oder der Metastasen wurde in elf Studien eine gewisse Verbesserung und gelegentlich eine verlängerte Remission festgestellt. In einigen Studien fehlen jedoch objektive Kriterien zur Evaluierung des Ansprechens des Tumors oder sie werden nicht berichtet. Es gibt dennoch einige Studien, die genaue Informationen über die teilweise oder komplette Rückbildung eines Tumors liefern und belegen, dass die Mindestdosis von 14 mg/l notwendig zu sein scheint, um eine objektive Tumorregression zu bewirken. Ausserdem löst Mitotan eine Nebenniereninsuffizienz aus, die bei Patienten mit sekretierendem Nebennierenkarzinom zum Verschwinden des Cushing-Syndroms führt und eine Hormonsubstitutionstherapie erforderlich macht.
• +Mitotan wurde noch nicht in einem umfassenden klinischen Entwicklungsprogramm untersucht. Die verfügbaren klinischen Informationen stammen hauptsächlich aus veröffentlichten Daten von Patienten mit inoperablem oder metastasierendem Nebennierenkarzinom. In Bezug auf die Gesamtüberlebensrate kommen vier Studien zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Mitotan die Überlebensrate nicht erhöht, wohingegen in fünf weiteren Studien festgestellt wird, dass es zu einem Anstieg der Überlebensrate kommt. Unter den Letzteren stellten drei Studien einen solchen Anstieg nur bei Patienten fest, bei denen der Mitotanspiegel im Plasma über 14 mg/l lag.
• +Die Mitotanspiegel im Plasma und der mögliche Zusammenhang mit seiner Wirksamkeit wurden in der FIRM ACT-Studie untersucht, einer randomisierten, prospektiven, kontrollierten, offenen, multizentrischen Parallelgruppen-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin plus Mitotan (EDP/M) mit derjenigen von Streptozotocin plus Mitotan (Sz/M) als Erstlinientherapie bei 304 Patienten. Die Analyse von Patienten, die mindestens einmal innerhalb von sechs Monaten Mitotanspiegel im Plasma ≥14 mg/l erreichten, gegenüber Patienten, deren Mitotanspiegel <14 mg/l waren, könnte darauf hinweisen, dass Patienten mit Mitotanspiegeln im Plasma ≥14 mg/l eine Verbesserung der Krankheitskontrolle erreichen könnten (62,9% gegenüber 33,5%; p<0.0001). Dieses Ergebnis muss jedoch mit Vorsicht betrachtet werden, da die Untersuchung der Mitotanwirkungen nicht den primären Endpunkt der Studie darstellte.
• +Ausserdem löst Mitotan eine Nebenniereninsuffizienz aus, die bei Patienten mit sekretierendem Nebennierenkarzinom zum Verschwinden des Cushing-Syndroms führt und eine Hormonsubstitutionstherapie erforderlich macht.
• -Die klinischen Informationen stammen zum grössten Teil aus einer prospektiven Studie (n= 24) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 Monaten bis 16 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose (Median: 4 Jahre), die einen nicht reserzierbaren Primärtumor aufwiesen oder bei denen ein Wiederauftreten des Tumors oder eine Metastasierung vorlag; die meisten der Kinder (75%) wiesen endokrine Symptome auf. Mitotan wurde allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie mit verschiedenen Wirkstoffen angewendet. Insgesamt betrug das erkrankungsfreie Intervall 7 Monate (2 bis 16 Monate). Bei 40% der Kinder kam es zu einem Wiederauftreten der Krankheit; die Überlebensrate nach 5 Jahren betrug 49%.
• +Die klinischen Informationen stammen zum grössten Teil aus einer prospektiven Studie (n=24) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 Monaten bis 16 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose (Median: 4 Jahre), die einen nicht reserzierbaren Primärtumor aufwiesen oder bei denen ein Wiederauftreten des Tumors oder eine Metastasierung vorlag; die meisten der Kinder (75%) wiesen endokrine Symptome auf. Mitotan wurde allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie mit verschiedenen Wirkstoffen angewendet. Insgesamt betrug das erkrankungsfreie Intervall 7 Monate (2 bis 16 Monate). Bei 40% der Kinder kam es zu einem Wiederauftreten der Krankheit; die Überlebensrate nach 5 Jahren betrug 49%.
• -In einer Studie, die mit 8 Patienten mit einem Nebennierenkarzinom durchgeführt wurde, die täglich mit 2 bis 3 g Mitotan behandelt wurden, war eine hoch signifikante Korrelation zwischen der Mitotankonzentration im Plasma und der Mitotan-Gesamtdosis festzustellen. Die Zielkonzentration von Mitotan im Plasma (14 mg/l) wurde bei allen Patienten innerhalb von 3 bis 5 Monaten erreicht und die Mitotan-Gesamtdosis betrug zwischen 283 und 387 g (Median: 363 g). Der Schwellenwert von 20 mg/l wurde bei kumulativen Mengen von ca. 500 g Mitotan erreicht. In einer anderen Studie erhielten drei Patienten mit einem Neben nieren karzinom Lysodren gemäss einem speziellen Protokoll, welches die schnelle Gabe einer hohen Dosis erlaubte, wenn das Arzneimittel gut toleriert wurde: 3 g (in Form von 3 Einnahmen) an Tag 1, 4,5 g an Tag 2, 6 g an Tag 3, 7,5 g an Tag 4 und 9 g an Tag 5. Diese Lysodren-Dosis wurde abhängig von den Nebenwirkungen und dem Mitotanspiegel im Plasma entweder beibehalten oder verringert. Es gab einen positiven linearen Zusammenhang zwischen der kumulativen Dosis von Lysodren und dem Mitotanspiegel im Plasma. Bei zwei von drei Patienten wurde ein Plasmaspiegel von mehr als 14 mg/l innerhalb von 15 Tagen und bei einem von ihnen ein Spiegel von 20 mg/l innerhalb von ca. 30 Tagen erreicht. Ausserdem stieg in beiden Studien bei einigen Patienten der Mitotanspiegel im Plasma weiterhin an, obwohl die tägliche Mitotandosis beibehalten oder verringert wurde.
• +In einer Studie, die mit 8 Patienten mit einem Nebennierenkarzinom durchgeführt wurde, die täglich mit 2 bis 3 g Mitotan behandelt wurden, war eine hoch signifikante Korrelation zwischen der Mitotankonzentration im Plasma und der Mitotan-Gesamtdosis festzustellen. Die Zielkonzentration von Mitotan im Plasma (14 mg/l) wurde bei allen Patienten innerhalb von 3 bis 5 Monaten erreicht und die Mitotan-Gesamtdosis betrug zwischen 283 und 387 g (Median: 363 g). Der Schwellenwert von 20 mg/l wurde bei kumulativen Mengen von ca. 500 g Mitotan erreicht. In einer anderen Studie erhielten drei Patienten mit einem Nebennierenkarzinom Lysodren gemäss einem speziellen Protokoll, welches die schnelle Gabe einer hohen Dosis erlaubte, wenn das Arzneimittel gut toleriert wurde: 3 g (in Form von 3 Einnahmen) an Tag 1, 4,5 g an Tag 2, 6 g an Tag 3, 7,5 g an Tag 4 und 9 g an Tag 5. Diese Lysodren-Dosis wurde abhängig von den Nebenwirkungen und dem Mitotanspiegel im Plasma entweder beibehalten oder verringert. Es gab einen positiven linearen Zusammenhang zwischen der kumulativen Dosis von Lysodren und dem Mitotanspiegel im Plasma. Bei zwei von drei Patienten wurde ein Plasmaspiegel von mehr als 14 mg/l innerhalb von 15 Tagen und bei einem von ihnen ein Spiegel von 20 mg/l innerhalb von ca. 30 Tagen erreicht. Ausserdem stieg in beiden Studien bei einigen Patienten der Mitotanspiegel im Plasma weiterhin an, obwohl die tägliche Mitotandosis beibehalten oder verringert wurde.
• -Stoffwechselstudien am Menschen haben die entsprechende Säure, 1,1-(o,p’-Dichlordiphenyl-) Essigsäure (o,p’-DDA), als den wesentlichen zirkulierenden Metaboliten identifiziert, zusammen mit kleineren Mengen des 1,1-(o,p’-Dichlordiphenyl-)-2,2 Dichlorethen- (o,p’-DDE) Analogons von Mitotan. Es wurde kein unverändertes Mitotan in der Galle oder im Urin gefunden, wo o,p’-DDA vorherrschend ist, zusammen mit einigen seiner hydroxylierten Metaboliten. Angaben über die Induktion mit Cytochrom P450 siehe «Interaktionen».
• +Stoffwechselstudien am Menschen haben die entsprechende Säure, 1,1-(o,p'-Dichlordiphenyl-) Essigsäure (o,p'-DDA), als den wesentlichen zirkulierenden Metaboliten identifiziert, zusammen mit kleineren Mengen des 1,1-(o,p'-Dichlordiphenyl-)-2,2 Dichlorethen- (o,p'-DDE) Analogons von Mitotan. Es wurde kein unverändertes Mitotan in der Galle oder im Urin gefunden, wo o,p'-DDA vorherrschend ist, zusammen mit einigen seiner hydroxylierten Metaboliten. Angaben über die Induktion mit Cytochrom P450 siehe «Interaktionen».
• -Tabletten im Originalbehältnis bei Raumtemperatur (15–25 °C) und für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nach dem Öffnen der Flasche sind die Tabletten 1 Jahr, jedoch maximal bis zum aufgedruckten Verfalldatum haltbar.
• +Tabletten im Originalbehältnis bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nach dem Öffnen der Flasche sind die Tabletten 1 Jahr, jedoch maximal bis zum aufgedruckten Verfalldatum haltbar.
• -Lysodren Tabl 100. (A)
• +Packungen zu 100 Tabletten (A).
• -April 2012.
• +Februar 2017.