• -Neupro wird eingesetzt zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms bei Erwachsenen.
• +Neupro wird eingesetzt zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms (RLS) bei Erwachsenen.
• -Neupro wird einmal täglich angewendet. Für das Aufbringen von Neupro kann der Patient die für ihn angenehmste Tageszeit wählen. Das Pflaster verbleibt für 24 Stunden auf der Haut und wird anschliessend durch ein neues Pflaster an einer anderen Applikationsstelle ersetzt.
• -Das Pflaster soll jeden Tag etwa zur selben Tageszeit aufgeklebt werden. Falls der Patient vergisst, das Pflaster zur üblichen Tageszeit anzuwenden, oder wenn sich das Pflaster abgelöst hat, so soll für die restliche Zeit des Tages ein neues Pflaster aufgeklebt werden.
• -Da das Pflaster transdermal angewendet wird, ist keine Beeinflussung durch Nahrungsmittel oder gastrointestinale Erkrankungen zu erwarten; daher kann das Pflaster unabhängig vom Zeitpunkt der Mahlzeiten aufgeklebt werden.
• +Neupro wird einmal täglich angewendet. Das Pflaster sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit appliziert werden. Es verbleibt über 24 Stunden auf der Haut und wird anschliessend gegen ein neues Pflaster an einer anderen Applikationsstelle ausgetauscht.
• +Vergisst der Patient, das Pflaster zur gewohnten Tageszeit aufzubringen oder löst sich das Pflaster ab, sollte für den Rest des Tages ein neues Pflaster appliziert werden.
• +Da das Pflaster transdermal angewendet wird, ist keine Beeinflussung durch Nahrungsmittel oder gastrointestinale Erkrankungen zu erwarten; daher kann das Pflaster unabhängig vom Zeitpunkt der Mahlzeiten aufgeklebt werden.
• +Neupro ist zur transdermalen Anwendung.
• +
• -Jedes Pflaster ist einzeln in einem Beutel verpackt und sollte unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels aufgeklebt werden. Hierzu wird eine Hälfte der Schutzfolie entfernt, die Klebefläche aufgeklebt und fest auf der Haut angedrückt. Anschliessend wird das Pflaster zurück geklappt und die zweite Hälfte der Schutzfolie entfernt. Die Klebefläche des Pflasters sollte dabei nicht berührt werden. Das Pflaster wird mit der Handfläche etwa 20 bis 30 Sekunden fest aufgedrückt, so dass es gut haftet.
• -Falls sich das Pflaster wider Erwarten ablösen sollte, ist für die restliche Zeit des 24-stündigen Dosierungsintervalls ein neues Pflaster aufzukleben. Das nächste Pflaster soll am folgenden Tag zum gewohnten Zeitpunkt aufgeklebt werden.
• -
• +Jedes Pflaster ist einzeln in einem Beutel verpackt und sollte unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels aufgeklebt werden. Hierzu wird eine Hälfte der Schutzfolie entfernt, die Klebefläche aufgeklebt und fest auf der Haut angedrückt. Anschliessend wird das Pflaster zurück geklappt und die zweite Hälfte der Schutzfolie entfernt. Die Klebefläche des Pflasters sollte dabei nicht berührt werden. Das Pflaster wird mit der Handfläche etwa 30 Sekunden fest aufgedrückt, so dass es gut haftet.
• -Magnetresonanztomografie (MRT) oder Kardioversion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Sonstige Hinweise, Beeinflussung diagnostischer Methoden»).
• +Magnetresonanztomografie (MRT) oder Kardioversion. Die Trägerschicht von Neupro enthält Aluminium. Um Hautverbrennungen zu vermeiden, ist Neupro zu entfernen, falls sich der Patient einer Magnetresonanztomografie (MRT) oder Kardioversion unterziehen muss.
• -In klinischen Studien mit Neupro wurde über Synkopen berichtet. Die Häufigkeit war jedoch ebenfalls vergleichbar mit der Placebo behandelter Patienten.
• +In klinischen Studien mit Rotigotin sind Synkopen beobachtet worden, allerdings wurde eine vergleichbare Häufigkeit bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden. Da in diesen Studien Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung ausgeschlossen waren, sollten Patienten mit einer schweren kardiovaskulären Erkrankung nach Symptomen für Synkopen und Präsynkopen befragt werden.
• -Bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom kann möglicherweise Augmentation auftreten. Als Augmentation wird ein verfrühtes Auftreten der Symptome am Abend (oder sogar am Nachmittag) mit Verstärkung und Ausbreitung der Symptomatik auf andere Teile des Körpers bezeichnet. Basierend auf zwei offenen Follow-up-Studien über einen Zeitraum von einem Jahr wurden Symptome, die die klinisch relevante und nicht relevante Augmentation widerspiegelten, in einer Häufigkeit von 9,4% beobachtet. Hingegen wurde in zwei 6-monatigen doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien eine klinisch relevante Augmentation bei 1,5% der mit Rotigotin behandelten Patienten gegenüber 0,5% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. In zwei offenen Follow-up-Studien über einen Zeitraum von einem Jahr lag die Rate klinisch relevanter Augmentation bei 2,9%. Keiner dieser Patienten brach die Behandlung aufgrund einer Augmentation ab. Daten einer offenen Behandlungsstudie über 5 Jahre zeigen eine Augmentation bei 11,9% der mit der für RLS zugelassenen Dosierung (1–3 mg/24 h) behandelten Patienten; bei 5,1% wurde die Augmentation als klinisch signifikant beurteilt. Die meisten Fälle von Augmentation traten im ersten und zweiten Behandlungsjahr auf. Die in dieser Studie ebenfalls erlaubte Dosierung mit 4 mg/24 h war mit einer erhöhten Augmentationsrate verbunden. Eine 4 mg/24 h-Dosierung ist nicht für die Behandlung von RLS zugelassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom kann möglicherweise Augmentation auftreten. Als Augmentation wird ein verfrühtes Auftreten der Symptome am Abend (oder sogar am Nachmittag) mit Verstärkung und Ausbreitung der Symptomatik auf andere Teile des Körpers bezeichnet.
• +In klinischen Langzeitstudien mit Rotigotin traten die meisten Fälle von Augmentation im ersten und zweiten Behandlungsjahr auf. Höhere Dosierungen als die bei RLS zugelassenen, sollten vermieden werden, da dies zu einer erhöhten Augmentationsrate führen kann Basierend auf zwei offenen Follow-up-Studien über einen Zeitraum von einem Jahr wurden Symptome, die die klinisch relevante und nicht relevante Augmentation widerspiegelten, in einer Häufigkeit von 9,4% beobachtet. Hingegen wurde in zwei 6-monatigen doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien eine klinisch relevante Augmentation bei 1,5% der mit Rotigotin behandelten Patienten gegenüber 0,5% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. In zwei offenen Follow-up-Studien über einen Zeitraum von einem Jahr lag die Rate klinisch relevanter Augmentation bei 2,9%. Keiner dieser Patienten brach die Behandlung aufgrund einer Augmentation ab. Daten einer offenen Behandlungsstudie über 5 Jahre zeigen eine Augmentation bei 11,9% der mit der für RLS zugelassenen Dosierung (1–3 mg/24 h) behandelten Patienten; bei 5,1% wurde die Augmentation als klinisch signifikant beurteilt. Die meisten Fälle von Augmentation traten im ersten und zweiten Behandlungsjahr auf. Die in dieser Studie ebenfalls erlaubte Dosierung mit 4 mg/24 h war mit einer erhöhten Augmentationsrate verbunden. Eine 4 mg/24 h-Dosierung ist nicht für die Behandlung von RLS zugelassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kernspintomographie und Kardioversion
• -Die Trägerschicht von Neupro enthält Aluminium. Wenn sich der Patient einer Kernspintomographie (MRT) oder Kardioversion unterziehen muss, muss Neupro zur Vorbeugung von Hautverbrennungen entfernt werden (siehe auch «Sonstige Hinweise, Beeinflussung diagnostischer Methoden»).
• -Wie andere Dopaminagonisten kann Neupro die dopaminergen unerwünschten Wirkungen von L-Dopa verstärken und Dyskinesie auslösen bzw. bestehende Dyskinesien verschlimmern.
• -Die gleichzeitige Anwendung von L-Dopa und Carbidopa mit Rotigotin hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Rotigotin, und Rotigotin hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von L-Dopa und Carbidopa.
• +Wie andere Dopaminagonisten kann Neupro die dopaminergen unerwünschten Wirkungen von Levodopa verstärken und Dyskinesie auslösen bzw. bestehende Dyskinesien verschlimmern.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Levodopa und Carbidopa mit Rotigotin hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Rotigotin, und Rotigotin hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Levodpa und Carbidopa.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rotigotin (bis 4 mg/24 h) und Cimetidin (400 mg 2× täglich), einem Inhibitor von CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, und CYP3A4, veränderte bei gesunden Probanden die Steady State Pharmakokinetik von Rotigotin nicht.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rotigotin (bis 4 mg/24 h) und Cimetidin (400 mg 2× täglich), einem Inhibitor von CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4, veränderte bei gesunden Probanden die Steady State Pharmakokinetik von Rotigotin nicht.
• -Basierend auf der Analyse gepoolter Placebo-kontrollierter klinischer Studien mit insgesamt 748 Neupro- und 214 Placebo-behandelten Patienten berichteten 65,2% der Patienten unter Neupro und 33,2% der Patienten unter Placebo über mindestens eine unerwünschte Wirkung.
• +Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontrollierter klinischer Studien mit insgesamt 748 Neupro- und 214 Placebo-behandelten Patienten berichteten 65,5% der Patienten unter Neupro und 33,2% der Patienten unter Placebo über mindestens eine unerwünschte Wirkung.
• +Abbruchrate
• +Die Abbruchrate wurde in 3 klinischen Studien, die sich über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren erstreckten, untersucht. Im ersten Jahr lag der Anteil der Behandlungsabbrüche bei 25–38%, im zweiten Jahr bei 10% und im dritten Jahr bei 11%. Die Wirksamkeit sollte regelmässig beurteilt werden, zusammen mit einer Bewertung der Sicherheit, einschliesslich Augmentation.
• +
• -Basierend auf der Analyse gepoolter Placebo-kontrollierter klinischer Studien mit insgesamt 1'307 Neupro- und 607 Placebo-behandelten Patienten berichteten 72,3% der Patienten unter Neupro und 57,8% der Patienten unter Placebo über mindestens eine unerwünschte Wirkung.
• +Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontrollierter klinischer Studien mit insgesamt 1'307 Neupro- und 607 Placebo-behandelten Patienten berichteten 72,-5% der Patienten unter Neupro und 57,8% der Patienten unter Placebo über mindestens eine unerwünschte Wirkung.
• -Die folgende Auflistung umfasst unerwünschte Wirkungen aus den oben aufgeführten, gepoolten Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die folgende Auflistung umfasst unerwünschte Wirkungen aus den oben aufgeführten, gepoolten placebokontrollierten Studien bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Zusätzliche unerwünschte Wirkungen wurden bei Parkinson-Patienten beobachtet. Siehe Auflistung der unerwünschten Wirkungen unter Parkinson-Erkrankung.
• +
• -Häufig: Schlafattacken, plötzliche Schlafanfälle, Störungen des sexuellen Verlangens¹ (einschl. Hypersexualität, gesteigerter Libido), Schlaflosigkeit, Schlafstörung, ungewöhnliche Träume, Störungen der Impulskontrolle¹ (einschl. Spielzwang, Stereotypie/Zwangshandlungen, zwanghaftes Kaufverhalten²).
• -Gelegentlich: Obsessive Zwangsstörung, Desorientiertheit, Agitertheit.
• -Selten: Aggressives Verhalten/Aggression, Essattacken und Essstörungen, Wahnvorstellungen, Delirium.
• -Unbekannt: Dopaminerges Dysregulationssyndrom2.
• +Häufig: Schlafattacken, plötzliche Schlafanfälle, Störungen des sexuellen Verlangens¹ (einschl. Hypersexualität, gesteigerter Libido), Schlaflosigkeit, Schlafstörung, ungewöhnliche Träume, Störungen der Impulskontrolle¹,3 (einschl. Spielzwang, Stereotypie/Zwangshandlungen, Essattacken/Essstörungen, zwanghaftes Kaufverhalten²).
• +Gelegentlich: Obsessive Zwangsstörung.
• +Selten: Aggressives Verhalten/Aggression, Desorientiertheit3.
• +Nicht bekannt: Dopaminerges Dysregulationssyndrom2.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Nicht bekannt: erhöhte Kreatin(phospho)kinase (CPK-Werte)3.
• +
• -Nicht bekannt: CPK-Erhöhung (siehe unter «Erfahrungen seit Markteinführung aus beiden Anwendungsgebieten; Kreatinphosphokinase»).
• -Die Abbruchrate wurde in 3 klinischen Studien, die sich über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren erstreckten, untersucht. Im ersten Jahr lag der Anteil der Behandlungsabbrüche bei 25–38%, im zweiten Jahr bei 10% und im dritten Jahr bei 11%. Die Wirksamkeit, zusammen mit einer Bewertung der Sicherheit einschliesslich Augmentation, sollte periodisch beurteilt werden.
• +3 Daten aus gepoolten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien.
• -Die folgende Auflistung umfasst unerwünschte Wirkungen aus den oben aufgeführten, gepoolten Studien bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die folgende Auflistung umfasst unerwünschte Wirkungen aus den oben aufgeführten, gepoolten Studien bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschte Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Häufig: Wahrnehmungsstörungen¹ (einschl. Halluzinationen, optischer Halluzinationen, akustischer Halluzinationen, Illusion), Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, Albträume, ungewöhnliche Träume, Impulsstörungen¹ (einschl. Spielzwang, Stereotypie/Zwangshandlungen, zwanghaftes Kaufverhalten²).
• -Gelegentlich: Schlafattacken/plötzliche Schlafanfälle, Paranoia, Sexuelle Wahrnehmungsstörungen¹ (einschl. Hypersexualität, gesteigerte Libido), Verwirrtheitszustände, Desorientiertheit, Agitiertheit.
• -Selten: Psychotische Störungen, Zwangsstörungen, aggressives Verhalten/Aggression, Essattacken und Essstörungen, Wahnvorstellungen, Delirium.
• -Unbekannt: Dopaminerges Dysregulationssyndrom2.
• +Häufig: Wahrnehmungsstörungen¹ (einschl. Halluzinationen, optischer Halluzinationen, akustischer Halluzinationen, Illusion), Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, Albträume, ungewöhnliche Träume, Impulsstörungen¹,3 (einschl. Spielzwang, Stereotypie/Zwangshandlungen, Essattacken und Essstörungen2, zwanghaftes Kaufverhalten²).
• +Gelegentlich: Schlafattacken/plötzliche Schlafanfälle, Paranoia, Sexuelle Wahrnehmungsstörungen¹ (einschl. Hypersexualität, gesteigerte Libido), Verwirrtheitszustände, Desorientiertheit3, Agitiertheit3.
• +Selten: Psychotische Störungen, Zwangsstörungen, aggressives Verhalten/Aggression, Wahnvorstellungen3, Delirium3.
• +Nicht bekannt: Dopaminerges Dysregulationssyndrom2.
• +Nicht bekannt: Diarrhoe2.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Nicht bekannt: Erhöhte Leberenzyme (einschl. AST, ALT, CGT).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Nicht bekannt: erhöhte Kreatin(phospho)kinase (CPK-Werte)3.
• +
• -Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme (einschl. AST, ALT, GGT), Gewichtszunahme, erhöhte Herzfrequenz.
• -Nicht bekannt: CPK-Erhöhung (siehe unter «Erfahrungen seit Markteinführung aus beiden Anwendungsgebieten; Kreatinphosphokinase»).
• +Gelegentlich: Gewichtszunahme, erhöhte Herzfrequenz,
• -Erfahrungen seit Markteinführung aus beiden Anwendungsgebiet
• -Die bisherigen Erfahrungen zur Sicherheit seit Markteinführung stimmen mit dem in klinischen Studien beobachteten Profil an unerwünschten Wirkungen überein.
• +3 Daten aus gepoolten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien.
• -Beide Anwendungsgebiete
• -Kreatinphosphokinase
• -Unerwünschte Ereignisse von erhöhter Kreatinphosphokinase (CPK) wurden in klinischen Studien, die in Japan durchgeführt wurden, insbesondere in mit Rotigotin behandelten Parkinson Patienten beobachtet. In Doppelblindstudien kam es zu erhöhter CPK bei 3.4% der Probanden unter Rotigotin im Vergleich zu 1.9% in der Placebogruppe. Die Mehrzahl von diesen beobachteten erhöhten CPK wurde in allen doppelblinden und offenen Studien gelöst und wurde als milder Schweregrad eingestuft. CPK-Werte wurden nicht routinemässig in anderen Populationen gemessen.
• +Besondere Patientengruppen
• +Erhöhte Kreatin(phospho)kinase (CPK-Werte) wurden als Nebenwirkung bei klinischen Studien , die in Japan durchgeführt wurden, in mit Rotigotin behandelten Parkinson und RLS Patienten beobachtet. In Doppelblindstudien kam es zu erhöhter CPK bei 3.4% der Probanden unter Rotigotin im Vergleich zu 1.9% in der Placebogruppe. Die Mehrzahl von diesen beobachteten Nebenwirkungen erhöhter CPK-Werte in allen doppelblinden und offenen Studien verschwanden und wurden im Schweregrad als leicht bewertet. CPK-Werte wurden nicht routinemässig in anderen Populationen gemessen.
• -Die Wirksamkeit von Neupro wurde in 5 Placebo-kontrollierten Studien mit mehr als 1'400 Patienten mit idiopathischem Restless-Legs-Syndrom (RLS) evaluiert. Bei Patienten, die in kontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 29 Wochen behandelt wurden, hat sich das Arzneimittel als wirksam erwiesen. Die Wirkung hielt über einen Zeitraum von 6 Monaten an.
• +Die Wirksamkeit von Neupro wurde in 5 placebokontrollierten Studien mit mehr als 1'400 Patienten mit idiopathischem Restless-Legs-Syndrom (RLS) evaluiert. Bei Patienten, die in kontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 29 Wochen behandelt wurden, hat sich das Arzneimittel als wirksam erwiesen. Die Wirkung hielt über einen Zeitraum von 6 Monaten an.
• -In einer Placebo-kontrollierten, 7-wöchigen Studie wurden polysomnographische Parameter untersucht. Neupro führte zu einer signifikanten Verminderung des periodischen Beinbewegungsindex (PLMI, periodic limp movement index) von 50,9 auf 7,7, gegenüber 37,4 auf 32,7 unter Placebo (p <0,0001).
• +In einer placebokontrollierten, 7-wöchigen Studie wurden polysomnographische Parameter untersucht. Neupro führte zu einer signifikanten Verminderung des periodischen Beinbewegungsindex (PLMI, periodic limp movement index) von 50,9 auf 7,7, gegenüber 37,4 auf 32,7 unter Placebo (p <0,0001).
• -Die Wirksamkeit von Neupro in der symptomatischen Behandlung einer idiopathischen Parkinson-Erkrankung wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien im Parallelgruppendesign evaluiert. In weiteren Studien wurde die Wirksamkeit von Rotigotin bei spezifischen Aspekten der Parkinson-Krankheit beurteilt.
• -In zwei Pivotalstudien wurde die Wirksamkeit von Neupro als Monotherapie in der symptomatischen Behandlung der idiopathischen Parkinson-Erkrankung im frühen Stadium untersucht. Die in diese Studien eingeschlossenen Patienten erhielten keine Begleitmedikation mit Dopaminagonisten und falls eine vorangehende Behandlung mit L-Dopa stattgefunden hatte, lag diese mindestens 6 Monate vor Studieneinschluss zurück.
• +Die Wirksamkeit von Neupro in der symptomatischen Behandlung einer idiopathischen Parkinson-Erkrankung wurde in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien im Parallelgruppendesign evaluiert. In weiteren Studien wurde die Wirksamkeit von Rotigotin bei spezifischen Aspekten der Parkinson-Krankheit beurteilt.
• +In zwei Pivotalstudien wurde die Wirksamkeit von Neupro als Monotherapie in der symptomatischen Behandlung der idiopathischen Parkinson-Erkrankung im frühen Stadium untersucht. Die in diese Studien eingeschlossenen Patienten erhielten keine Begleitmedikation mit Dopaminagonisten und falls eine vorangehende Behandlung mit Levodopa stattgefunden hatte, lag diese mindestens 6 Monate vor Studieneinschluss zurück.
• -Rotigotin induzierte im Ames-Test keine Genmutationen, zeigte jedoch im in vitro Mauslymphom-Test Effekte mit metabolischer Aktivierung sowie schwächere Effekte ohne metabolische Aktivierung. Dieser mutagene Effekt könnte auf eine klastogene Wirkung von Rotigotin zurückzuführen sein, wurde jedoch in vivo im Maus-Mikronukleustest und im Ratten-UDS-Test (Unscheduled DNA Synthesis) nicht bestätigt. Da dieser Effekt mehr oder weniger parallel mit einem verringerten relativen Zellwachstum insgesamt einherging, könnte er mit einer Zytotoxizität des Wirkstoffs im Zusammenhang stehen. Daher ist die Bedeutung des einen positiven In-vitro-Mutagenitätstests nicht bekannt.
• +Rotigotin induzierte im Ames-Test keine Genmutationen, zeigte jedoch in vitro im Mauslymphom-Test Effekte mit metabolischer Aktivierung sowie schwächere Effekte ohne metabolische Aktivierung. Dieser mutagene Effekt könnte auf eine klastogene Wirkung von Rotigotin zurückzuführen sein, wurde jedoch in vivo im Maus-Mikronukleustest und im Ratten-UDS-Test (Unscheduled DNA Synthesis) nicht bestätigt. Da dieser Effekt mehr oder weniger parallel mit einem verringerten relativen Zellwachstum insgesamt einherging, könnte er mit einer Zytotoxizität des Wirkstoffs im Zusammenhang stehen. Daher ist die Bedeutung des einen positiven in-vitro-Mutagenitätstests nicht bekannt.
• -August 2017.
• +August 2018.