• -Wirkstoff: Entecavir
• -Hilfsstoffe
• -Filmtabletten: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Macrogolum, Polysorbatum (nur 0,5 mg Tabl.), Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum rubr. (E172, nur 1 mg Tabl.)
• +Wirkstoff: Entecavir.
• +Hilfsstoffe: Filmtabletten: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Macrogolum, Polysorbatum (nur 0,5 mg Tabl.), Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum rubr. (E172, nur 1 mg Tabl.)
• -• kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation sowie mindestens einem der folgenden Befunde:
• -- persistierend erhöhte Serumspiegel der Alanin-Aminotransferase (ALT).
• -- histologischer Befund einer aktiven Entzündung und/oder einer Fibrose.
• -• dekompensierter Lebererkrankung.
• +·kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation sowie mindestens einem der folgenden Befunde:
• +·persistierend erhöhte Serumspiegel der Alanin-Aminotransferase (ALT).
• +·histologischer Befund einer aktiven Entzündung und/oder einer Fibrose.
• +·dekompensierter Lebererkrankung.
• -Die empfohlene Dosis für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung beträgt 1x täglich 1 mg.
• +Die empfohlene Dosis für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung beträgt 1× täglich 1 mg.
• -Die Clearance von Entecavir sinkt bei verminderter Kreatininclearance (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Eine Dosierungsanpassung laut nachstehender Tabelle wird empfohlen bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min, einschliesslich der Hämodialyse-Patienten und der Patienten, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten. Die 1x tägliche Dosierung sollte bevorzugt werden. Falls die Lösung zum Einnehmen nicht verfügbar ist, kann die Dosierung alternativ durch Verlängerung des Dosierungsintervalls angepasst werden. Sicherheit und Wirksamkeit dieser Angaben zur Dosierungsanpassung wurden klinisch nicht evaluiert; sie basieren lediglich auf einer Extrapolation limitierter Daten. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.
• +Die Clearance von Entecavir sinkt bei verminderter Kreatininclearance (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Eine Dosierungsanpassung laut nachstehender Tabelle wird empfohlen bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min, einschliesslich der Hämodialyse-Patienten und der Patienten, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten. Die 1× tägliche Dosierung sollte bevorzugt werden. Falls die Lösung zum Einnehmen nicht verfügbar ist, kann die Dosierung alternativ durch Verlängerung des Dosierungsintervalls angepasst werden. Sicherheit und Wirksamkeit dieser Angaben zur Dosierungsanpassung wurden klinisch nicht evaluiert; sie basieren lediglich auf einer Extrapolation limitierter Daten. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.
• -≥50 0,5 mg 1x täglich 1 mg 1x täglich
• -30 - 49 0,25 mg 1x täglich* oder0,5 mg alle 48 h 0,5 mg 1x täglich oder1 mg alle 48 h
• -10 - 29 0,15 mg 1x täglich* oder0,5 mg alle 72 h 0,3 mg 1x täglich* oder1 mg alle 72 h
• -<10 0,05 mg 1x täglich* oder0,5 mg alle 5 - 7 Tage 0,1 mg 1x täglich* oder1 mg alle 5 - 7 Tage
• -Hämodialyse oder CAPD** 0,05 mg 1x täglich* oder0,5 mg alle 5 - 7 Tage 0,1 mg 1x täglich* oder1 mg alle 5 - 7 Tage
• +≥50 0,5 mg 1× täglich 1 mg 1× täglich
• +30-49 0,25 mg 1× täglich* oder 0,5 mg alle 48 h 0,5 mg 1× täglich oder 1 mg alle 48 h
• +10-29 0,15 mg 1× täglich* oder 0,5 mg alle 72 h 0,3 mg 1× täglich* oder 1 mg alle 72 h
• +<10 0,05 mg 1× täglich* oder 0,5 mg alle 5-7 Tage 0,1 mg 1× täglich* oder 1 mg alle 5-7 Tage
• +Hämodialyse oder CAPD** 0,05 mg 1× täglich* oder 0,5 mg alle 5-7 Tage 0,1 mg 1× täglich* oder 1 mg alle 5-7 Tage
• -* Für Dosierungen <0,5 mg ist Baraclude als Lösung zur oralen Einnahme empfohlen; Filmtabletten nicht teilen.
• -** An Tagen mit Hämodialyse: Verabreichung von Entecavir nach der Hämodialyse
• +* Für Dosierungen <0,5 mg ist Baraclude als Lösung zur oralen Einnahme empfohlen; Filmtabletten nicht teilen.
• +** An Tagen mit Hämodialyse: Verabreichung von Entecavir nach der Hämodialyse
• -Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch eine vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann das Serum-alt bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel von HBV DNA sinkt (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den mit Entecavir behandelten Patienten ist die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation während der Behandlung 4 - 5 Wochen. Bei Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum-ALT im Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder einer Zirrhose kann das Risiko einer hepatischen Dekompensation nach einer Hepatitisexazerbation erhöht sein. Diese Patienten sollten darum engmaschig überwacht werden.
• -Akute Hepatitisexazerbationen wurden auch bei Patienten berichtet, welche ihre Hepatitis-B-Therapie beendet hatten. Exazerbationen nach der Behandlung werden normalerweise mit steigender HBV DNA assoziiert und erwiesen sich mehrheitlich als selbstlimitierend. Dennoch wurden auch schwere Exazerbationen berichtet, z.T. mit tödlichem Ausgang.
• -Bei mit Baraclude behandelten nukleosidnaiven Patienten betrug die mediane Zeit 23 - 24 Wochen bis zum Auftreten einer Exazerbation nach der Behandlung. Die meisten dieser Exazerbationen wurden bei HBeAg negativen Patienten berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberfunktion sollte nach Beenden der Hepatitis-B Therapie während mindestens einem Jahr durch wiederholte Nachuntersuchungen überwacht werden, sowohl klinisch als auch hinsichtlich der Laborparameter. Falls es sinnvoll erscheint, kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie von Nutzen sein.
• +Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch eine vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann das Serum-ALT bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel von HBV DNA sinkt (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den mit Entecavir behandelten Patienten ist die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation während der Behandlung 4-5 Wochen. Bei Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum-ALT im Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder einer Zirrhose kann das Risiko einer hepatischen Dekompensation nach einer Hepatitisexazerbation erhöht sein. Diese Patienten sollten darum engmaschig überwacht werden.
• +Akute Hepatitisexazerbationen wurden auch bei Patienten berichtet, welche ihre Hepatitis-B-Therapie beendet hatten. Exazerbationen nach der Behandlung werden normalerweise mit steigender HBV DNA assoziiert und erwiesen sich mehrheitlich als selbstlimitierend. Dennoch wurden auch schwere Exazerbationen berichtet, z.T. mit tödlichem Ausgang.
• +Bei mit Baraclude behandelten nukleosidnaiven Patienten betrug die mediane Zeit 23-24 Wochen bis zum Auftreten einer Exazerbation nach der Behandlung. Die meisten dieser Exazerbationen wurden bei HBeAg negativen Patienten berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberfunktion sollte nach Beenden der Hepatitis-B Therapie während mindestens einem Jahr durch wiederholte Nachuntersuchungen überwacht werden, sowohl klinisch als auch hinsichtlich der Laborparameter. Falls es sinnvoll erscheint, kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie von Nutzen sein.
• -ALT >2x Initialwert und >10x ULN 2%
• -ALT >3x Initialwert 5%
• -ALT >2x Initialwert und TBILI >2x Initialwert und >2x ULN <1%
• +ALT >2× Initialwert und >10× ULN 2%
• +ALT >3× Initialwert 5%
• +ALT >2× Initialwert und TBILI >2× Initialwert und >2× ULN <1%
• -Amylase >3x Initialwert 2%
• -Lipase >3x Initialwert 11%
• +Amylase >3× Initialwert 2%
• +Lipase >3× Initialwert 11%
• -TBILI = Gesamtbilirubin ULN = Obergrenze der Normwerte
• +TBILI = Gesamtbilirubin
• +ULN = Obergrenze der Normwerte
• -Störungen des Nervensystems: sehr häufig: Kopfschmerzenhäufig: Schwindel, Schläfrigkeit
• -Gastrointestinale Störungen: häufig: Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie
• -Allgemeine Störungen und lokale Reaktionen: häufig: Müdigkeit
• +Störungen des Nervensystems: sehr häufig: Kopfschmerzen häufig: Schwindel, Schläfrigkeit
• +Gastrointestinale Störungen: häufig: Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie
• +Allgemeine Störungen und lokale Reaktionen: häufig: Müdigkeit
• -ALT >2x Initialwert und >10x ULN 2%
• -ALT >3x Initialwert 4%
• -ALT >2x Initialwert und TBILI >2x Initialwert und >2x ULN <1%
• -Amylase >3x Initialwert 2%
• -Lipase >3x Initialwert 18%
• +ALT >2× Initialwert und >10× ULN 2%
• +ALT >3× Initialwert 4%
• +ALT >2× Initialwert und TBILI >2× Initialwert und >2× ULN <1%
• +Amylase >3× Initialwert 2%
• +Lipase >3× Initialwert 18%
• -TBILI = Gesamtbilirubin ULN = Obergrenze der Normwerte
• +TBILI = Gesamtbilirubin
• +ULN = Obergrenze der Normwerte
• -In Studien mit nukleosidnaiven Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 4% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10x ULN und >2x Ausgangswert) auf. In Studien mit Lamivudinrefraktären Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 11% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10x ULN und >2x Ausgangswert) auf.
• -Bei mit Baraclude behandelten Patienten traten ALT-Erhöhungen nach einer medianen Dauer von 4 - 5 Wochen auf, gingen im Allgemeinen bei Weiterbehandlung wieder zurück und wurden in einem Grossteil der Fälle mit einer ≥2 log10/ml Viruslastreduktion assoziiert, welche einer ALT-Erhöhung vorausging bzw. gleichzeitig mit dieser auftrat. Eine periodische Kontrolle der Leberfunktion während der Behandlung ist empfehlenswert.
• +In Studien mit nukleosidnaiven Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 4% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10× ULN und >2× Ausgangswert) auf. In Studien mit Lamivudinrefraktären Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 11% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10× ULN und >2× Ausgangswert) auf.
• +Bei mit Baraclude behandelten Patienten traten ALT-Erhöhungen nach einer medianen Dauer von 4-5 Wochen auf, gingen im Allgemeinen bei Weiterbehandlung wieder zurück und wurden in einem Grossteil der Fälle mit einer ≥2 log10/ml Viruslastreduktion assoziiert, welche einer ALT-Erhöhung vorausging bzw. gleichzeitig mit dieser auftrat. Eine periodische Kontrolle der Leberfunktion während der Behandlung ist empfehlenswert.
• -Die Häufigkeiten von Verschlimmerung der Hepatitis oder eines Aufflammens der ALT (definiert als ALT >10x ULN und 2x Referenzlevel des Patienten) in den klinischen Studien mit Baraclude während der Nachbeobachtungsphase sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
• +Die Häufigkeiten von Verschlimmerung der Hepatitis oder eines Aufflammens der ALT (definiert als ALT >10× ULN und 2× Referenzlevel des Patienten) in den klinischen Studien mit Baraclude während der Nachbeobachtungsphase sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
• - Patienten mit einer ALT-Erhöhung >10x ULN und >2x Referenz1
• + Patienten mit einer ALT-Erhöhung >10× ULN und >2× Referenz1
• -Veränderte Laborwerte: Bis zu Woche 48 hatten keine der Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung unter Entecavir-Therapie eine ALT-Erhöhung sowohl >10x ULN wie auch >2x gegenüber dem Ausgangswert. 1% der Patienten hatte eine ALT-Erhöhung >2x gegenüber dem Ausgangswert, in Kombination mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins >2x ULN und >2x gegenüber dem Ausgangswert. Albuminwerte <2,5 g/dl wurden bei 30% der Patienten beobachtet, Lipasewerte >3x gegenüber dem Ausgangswert bei 10% und Thrombozyten <50'000/mm3 bei 20%.
• +Veränderte Laborwerte: Bis zu Woche 48 hatten keine der Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung unter Entecavir-Therapie eine ALT-Erhöhung sowohl >10× ULN wie auch >2× gegenüber dem Ausgangswert. 1% der Patienten hatte eine ALT-Erhöhung >2× gegenüber dem Ausgangswert, in Kombination mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins >2× ULN und >2× gegenüber dem Ausgangswert. Albuminwerte <2,5 g/dl wurden bei 30% der Patienten beobachtet, Lipasewerte >3× gegenüber dem Ausgangswert bei 10% und Thrombozyten <50'000/mm3 bei 20%.
• -Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• -Entecavir ist ein Guanosin-Nukleosidanalog mit starker und selektiver Aktivität gegen die HBV-Polymerase. Es wird zur aktiven Triphosphatform (TP-Form) phosphoryliert, welche eine intrazelluläre Halbwertszeit von 15 Stunden hat. Intrazelluläre TP-Spiegel stehen in direkter Beziehung zu den extrazellulären Entecavir-Konzentrationen ohne signifikante Akkumulation über die initialen Plateauspiegel hinaus. Durch Konkurrieren mit dem natürlichen Substrat Deoxyguanosin-TP hemmt das Entecavir-TP alle 3 funktionellen Aktivitäten der viralen Polymerase: (1) Priming der HBV-Polymerase, (2) reverse Transkription des Negativstrangs der prägenomischen mRNA und (3) Synthese des Positivstrangs der HBV-DNA. Der Ki-Wert des Entecavir-TP für die HBV-DNA-Polymerase ist 0,0012 µM. Das Entecavir-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerasen α,β und δ mit Ki-Werten von 18 - 40 µM. Ausserdem hatte eine hohe Exposition mit Entecavir-TP und Entecavir keine relevanten unerwünschten Effekte auf die γ-Polymerase (Ki >160 µM) oder die mitochondriale DNA-Synthese in HepG2-Zellen.
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Entecavir ist ein Guanosin-Nukleosidanalog mit starker und selektiver Aktivität gegen die HBV-Polymerase. Es wird zur aktiven Triphosphatform (TP-Form) phosphoryliert, welche eine intrazelluläre Halbwertszeit von 15 Stunden hat. Intrazelluläre TP-Spiegel stehen in direkter Beziehung zu den extrazellulären Entecavir-Konzentrationen ohne signifikante Akkumulation über die initialen Plateauspiegel hinaus. Durch Konkurrieren mit dem natürlichen Substrat Deoxyguanosin-TP hemmt das Entecavir-TP alle 3 funktionellen Aktivitäten der viralen Polymerase: (1) Priming der HBV-Polymerase, (2) reverse Transkription des Negativstrangs der prägenomischen mRNA und (3) Synthese des Positivstrangs der HBV-DNA. Der Ki-Wert des Entecavir-TP für die HBV-DNA-Polymerase ist 0,0012 µM. Das Entecavir-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerasen α, β und δ mit Ki-Werten von 18-40 µM. Ausserdem hatte eine hohe Exposition mit Entecavir-TP und Entecavir keine relevanten unerwünschten Effekte auf die γ-Polymerase (Ki >160 µM) oder die mitochondriale DNA-Synthese in HepG2-Zellen.
• -• Eine Analyse der Hemmaktivität von Entecavir auf Laborstämme und klinische HIV-1 Isolate bei unterschiedlichen Zellkulturen und Versuchsbedingungen ergab einen EC50s-Bereich von 0,026 bis >10 µM. Bei Konzentrationen unter ~1 µM wurde eine Hemmaktivität nur nachgewiesen, wenn die Schwelle für eine Virusinfektion reduziert wurde. In Zellkulturen selektierte Entecavir eine M184I Substitution bei einer mikromolaren Konzentration, wodurch ein Selektionsdruck bei hohen Entecavir-Konzentrationen bestätigt wird. HIV-Varianten mit einer M184V-Substitution zeigten eine verminderte Empfindlichkeit auf Entecavir.
• -• Bei HBV-Kombinations-Untersuchungen in Zellkulturen zeigten Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin über einen weiten Konzentrationsbereich keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HBV-Aktivität von Entecavir. In HIV antiviralen Untersuchungen zeigte Entecavir in Konzentrationen >4x Cmax von Entecavir keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HIV-Aktivität dieser 6 NRTIs in Zellkulturen.
• -• Resistenz in Zellkulturen: Verglichen mit dem HBV-Wildtyp weisen LVDr-Viren mit den Substitutionen rtM204V und rtL180M innerhalb der Reversen Transkriptase eine 8-fach herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Entecavir auf. Weitere Änderungen der Aminosäuresequenz bei Position rtT184, rtS202 oder rtM250 setzten die Entecavir-Empfindlichkeit 16- bis 741-fach herab, verglichen mit dem Wildtyp. Diese zusätzlichen Veränderungen wurden in Abwesenheit von LVDr - Substitutionen nicht beobachtet, und haben alleine nur einen mässig starken Effekt auf die Entecavir-Empfindlichkeit in phänotypischen Assays. Bei rekombinanten Viren mit Kodierung einer Adefovirresistenz durch Mutationen an rtN236T oder rtA181V blieb die Empfindlichkeit gegenüber Entecavir völlig erhalten.
• +·Eine Analyse der Hemmaktivität von Entecavir auf Laborstämme und klinische HIV-1 Isolate bei unterschiedlichen Zellkulturen und Versuchsbedingungen ergab einen EC50s-Bereich von 0,026 bis >10 µM. Bei Konzentrationen unter ~1 µM wurde eine Hemmaktivität nur nachgewiesen, wenn die Schwelle für eine Virusinfektion reduziert wurde. In Zellkulturen selektierte Entecavir eine M184I Substitution bei einer mikromolaren Konzentration, wodurch ein Selektionsdruck bei hohen Entecavir-Konzentrationen bestätigt wird. HIV-Varianten mit einer M184V-Substitution zeigten eine verminderte Empfindlichkeit auf Entecavir.
• +·Bei HBV-Kombinations-Untersuchungen in Zellkulturen zeigten Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin über einen weiten Konzentrationsbereich keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HBV-Aktivität von Entecavir. In HIV antiviralen Untersuchungen zeigte Entecavir in Konzentrationen >4× Cmax von Entecavir keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HIV-Aktivität dieser 6 NRTIs in Zellkulturen.
• +Resistenz in Zellkulturen
• +Verglichen mit dem HBV-Wildtyp weisen LVDr-Viren mit den Substitutionen rtM204V und rtL180M innerhalb der Reversen Transkriptase eine 8-fach herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Entecavir auf. Weitere Änderungen der Aminosäuresequenz bei Position rtT184, rtS202 oder rtM250 setzten die Entecavir-Empfindlichkeit 16- bis 741-fach herab, verglichen mit dem Wildtyp. Diese zusätzlichen Veränderungen wurden in Abwesenheit von LVDr - Substitutionen nicht beobachtet, und haben alleine nur einen mässig starken Effekt auf die Entecavir-Empfindlichkeit in phänotypischen Assays. Bei rekombinanten Viren mit Kodierung einer Adefovirresistenz durch Mutationen an rtN236T oder rtA181V blieb die Empfindlichkeit gegenüber Entecavir völlig erhalten.
• +Lamivudin-resistente Stämme, die rtL180M plus rtM204V in Kombination mit der Aminosäuren Substitution rtA181C enthalten, weisen eine 16- bis 122-fache Reduktion der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Entecavir auf.
• +
• -Der Nutzen basiert auf dem histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechverhalten von 1633 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-B-Infektion, nachgewiesener viraler Replikation und kompensierter Lebererkrankung in aktiv kontrollierten Studien mit Entecavir vs. Lamivudin.
• +Der Nutzen basiert auf dem histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechverhalten von 1633 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-B-Infektion, nachgewiesener viraler Replikation und kompensierter Lebererkrankung in aktiv kontrollierten Studien mit Entecavir vs. Lamivudin.
• -ETV 0,5 mg 1x täglich LVD 100 mg 1x täglich ETV 0,5 mg 1x täglich LVD 100 mg 1x täglich
• +ETV 0,5 mg 1× täglich LVD 100 mg 1× täglich ETV 0,5 mg 1× täglich LVD 100 mg 1× täglich
• -* p-Wert gegenüber Lamivudin <0,0001
• +* p-Wert gegenüber Lamivudin <0,0001
• -Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥2 zu Studienbeginn [baseline])
• -Primärer Endpunkt
• -Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)
• +1 Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥2 zu Studienbeginn [baseline])
• +2 Primärer Endpunkt
• +3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)
• -In einer randomisierten Doppelblindstudie mit HBeAg-positiven lamivudinrefraktären Patienten (026), in der 85% der Patienten LVDr-Mutationen zu Studienbeginn aufwiesen, wechselten die mit Lamivudin vorbehandelten Patienten mit Beginn der Studie entweder auf Entecavir 1 mg 1x täglich, ohne eine Auswasch- oder Überschneidungsphase (n = 141), oder setzten die Therapie mit Lamivudin 100 mg 1x täglich (n = 145) fort. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der Tabelle dargestellt.
• +In einer randomisierten Doppelblindstudie mit HBeAg-positiven lamivudinrefraktären Patienten (026), in der 85% der Patienten LVDr-Mutationen zu Studienbeginn aufwiesen, wechselten die mit Lamivudin vorbehandelten Patienten mit Beginn der Studie entweder auf Entecavir 1 mg 1× täglich, ohne eine Auswasch- oder Überschneidungsphase (n = 141), oder setzten die Therapie mit Lamivudin 100 mg 1× täglich (n = 145) fort. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der Tabelle dargestellt.
• -ETV 1 mg 1 x täglich LVD 100 mg 1x täglich
• +ETV 1 mg 1× täglich LVD 100 mg 1× täglich
• -HBV-DNA <0,7 mEq/ml mit bDNA und ALT <1,25x ULN2 55%* 4%
• +HBV-DNA <0,7 mEq/ml mit bDNA und ALT <1,25× ULN2 55%* 4%
• -* p-Wert gegenüber Lamivudin <0,0001
• +* p-Wert gegenüber Lamivudin <0,0001
• -Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥2 zu Studienbeginn [baseline])
• -Co-primärer Endpunkt
• -Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)
• +1 Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥2 zu Studienbeginn [baseline])
• +2 Co-primärer Endpunkt
• +3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)
• -Die Behandlung wurde beendet, wenn die vordefinierten Ansprech-Kriterien entweder nach 48 Wochen oder während des zweiten Behandlungsjahres erfüllt waren. Die Ansprech-Kriterien waren HBV virologische Suppression (HBV DNA <0,7 MEq/ml [bDNA]) und Verlust von HBeAg (bei HBeAg positiven Patienten) oder ALT <1,25x ULN (bei HBeAg negativen Patienten). Die Patienten mit einem Ansprechen wurden anschliessend während 24 Wochen ohne Behandlung weiter beobachtet. Patienten, welche die virologischen, aber nicht die serologischen oder biochemischen Ansprech-Kriterien erfüllten setzten die verblindete Behandlung fort. Den Patienten ohne virologisches Ansprechen wurde eine alternative Behandlung angeboten. Diese durch das Protokoll vorgegebenen Richtlinien für das Patientenmanagement sind nicht als Leitlinie für die klinische Praxis gedacht.
• +Die Behandlung wurde beendet, wenn die vordefinierten Ansprech-Kriterien entweder nach 48 Wochen oder während des zweiten Behandlungsjahres erfüllt waren. Die Ansprech-Kriterien waren HBV virologische Suppression (HBV DNA <0,7 MEq/ml [bDNA]) und Verlust von HBeAg (bei HBeAg positiven Patienten) oder ALT <1,25× ULN (bei HBeAg negativen Patienten). Die Patienten mit einem Ansprechen wurden anschliessend während 24 Wochen ohne Behandlung weiter beobachtet. Patienten, welche die virologischen, aber nicht die serologischen oder biochemischen Ansprech-Kriterien erfüllten setzten die verblindete Behandlung fort. Den Patienten ohne virologisches Ansprechen wurde eine alternative Behandlung angeboten. Diese durch das Protokoll vorgegebenen Richtlinien für das Patientenmanagement sind nicht als Leitlinie für die klinische Praxis gedacht.
• -HBeAg positiv (Studie 022): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 354) ergab eine kumulative Ansprechrate von 80% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 87% für ALT-Normalisierung, 31% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (5% für HBsAg Verlust). Bei Lamivudin (n = 355) war die kumulative Ansprechrate 39% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 79% für ALT-Normalisierung, 26% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (3% für HBsAg Verlust). Bei den Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortführten (Median von 96 Wochen) hatten am Ende der Behandlung 81% von 243 mit Entecavir behandelten und 39% von 164 mit Lamivudin behandelten Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] während eine ALT-Normalisierung (≤1x ULN) bei 79% der mit Entecavir behandelten Patienten und 68% der mit Lamivudin behandelten Patienten auftrat.
• -HBeAg negativ (Studie 027): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 325) ergab eine kumulative Ansprechrate von 94% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 89% für ALT-Normalisierung gegenüber 77% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 84% für ALT-Normalisierung bei mit Lamivudin behandelten Patienten (n = 313). Bei den 26 mit Entecavir bzw. 28 mit Lamivudin behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 96% der Entecavir-Patienten und 64% der Lamivudin-Patienten am Ende der Behandlung eine HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR]. Eine ALT-Normalisierung (≤1x ULN) trat am Ende der Behandlung bei 27% der Entecavir-Patienten und bei 21% der Lamivudin-Patienten auf. Bei den Patienten, welche die gemäss Protokoll definierten Ansprech-Kriterien erfüllten, blieb das Ansprechen während der 24 Wochen Beobachtungsphase nach der Behandlung bei 75% (83/111) der Entecavir-Responder gegenüber 73% (68/93) der Lamivudin-Responder in Studie 022 und 46% (131/286) der Entecavir-Responder gegenüber 31% (79/253) der Lamivudin-Responder in Studie 027 erhalten. Nach 48 Wochen in der Nachbeobachtungsphase verloren eine erhebliche Anzahl von HBeAg-negativen Patienten das Ansprechen.
• +HBeAg positiv (Studie 022): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 354) ergab eine kumulative Ansprechrate von 80% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 87% für ALT-Normalisierung, 31% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (5% für HBsAg Verlust). Bei Lamivudin (n = 355) war die kumulative Ansprechrate 39% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 79% für ALT-Normalisierung, 26% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (3% für HBsAg Verlust). Bei den Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortführten (Median von 96 Wochen) hatten am Ende der Behandlung 81% von 243 mit Entecavir behandelten und 39% von 164 mit Lamivudin behandelten Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] während eine ALT-Normalisierung (≤1× ULN) bei 79% der mit Entecavir behandelten Patienten und 68% der mit Lamivudin behandelten Patienten auftrat.
• +HBeAg negativ (Studie 027): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 325) ergab eine kumulative Ansprechrate von 94% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 89% für ALT-Normalisierung gegenüber 77% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 84% für ALT-Normalisierung bei mit Lamivudin behandelten Patienten (n = 313). Bei den 26 mit Entecavir bzw. 28 mit Lamivudin behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 96% der Entecavir-Patienten und 64% der Lamivudin-Patienten am Ende der Behandlung eine HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR]. Eine ALT-Normalisierung (≤1× ULN) trat am Ende der Behandlung bei 27% der Entecavir-Patienten und bei 21% der Lamivudin-Patienten auf. Bei den Patienten, welche die gemäss Protokoll definierten Ansprech-Kriterien erfüllten, blieb das Ansprechen während der 24 Wochen Beobachtungsphase nach der Behandlung bei 75% (83/111) der Entecavir-Responder gegenüber 73% (68/93) der Lamivudin-Responder in Studie 022 und 46% (131/286) der Entecavir-Responder gegenüber 31% (79/253) der Lamivudin-Responder in Studie 027 erhalten. Nach 48 Wochen in der Nachbeobachtungsphase verloren eine erhebliche Anzahl von HBeAg-negativen Patienten das Ansprechen.
• -Bei den 77 mit Entecavir behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 40% der Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 81% eine ALT-Normalisierung (≤1x ULN) am Ende der Behandlung.
• +Bei den 77 mit Entecavir behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 40% der Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 81% eine ALT-Normalisierung (≤1× ULN) am Ende der Behandlung.
• -In der Studie 048 erhielten 191 Patienten mit einer HBeAg-positiven oder -negativen chronischen HBV-Infektion und nachgewiesener hepatischer Dekompensation (definiert als CTP-Score 7 oder höher) 1 mg Entecavir 1x täglich oder 10 mg Adefovir Dipivoxil 1x täglich. Die Patienten waren entweder HBV-therapienaiv oder -vorbehandelt (ausgenommen eine Vorbehandlung mit Entecavir, Adefovir Dipivoxil oder Tenofovir Disoproxil Fumarat). Zu Studienbeginn (baseline) hatten die Patienten einen mittleren CTP-Score von 8,59, wobei 26% der Patienten einen Schweregrad C nach Child-Turcotte Pugh (CTP) aufwiesen. Der mittlere MELD-Ausgangswert (Model for End Stage Liver Disease Score) betrug 16,23, die mittlere Serum-HBV-DNA (bestimmt durch PCR) lag bei 7,83 log10 Kopien/ml und der mittlere Serum-Alt-Wert betrug 100 U/l. 54% der Patienten waren HBeAG-positiv und 35% der Patienten hatten LVDr-Substitutionen zu Studienbeginn.
• -Im Vergleich zu Adefovir Dipivoxil war Entecavir in Bezug auf die mittlere Veränderung der Serum-HBV-DNA vom Ausgangswert bis zu Woche 24 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) überlegen. Die Ergebnisse für ausgewählte Studienendpunkte in Woche 24 und 48 sind in der nachstehenden Tabelle aufgelistet.
• +In der Studie 048 erhielten 191 Patienten mit einer HBeAg-positiven oder -negativen chronischen HBV-Infektion und nachgewiesener hepatischer Dekompensation (definiert als CTP-Score 7 oder höher) 1 mg Entecavir 1× täglich oder 10 mg Adefovir Dipivoxil 1× täglich. Die Patienten waren entweder HBV-therapienaiv oder -vorbehandelt (ausgenommen eine Vorbehandlung mit Entecavir, Adefovir Dipivoxil oder Tenofovir Disoproxil Fumarat). Zu Studienbeginn (baseline) hatten die Patienten einen mittleren CTP-Score von 8,59, wobei 26% der Patienten einen Schweregrad C nach Child-Turcotte Pugh (CTP) aufwiesen. Der mittlere MELD-Ausgangswert (Model for End Stage Liver Disease Score) betrug 16,23, die mittlere Serum-HBV-DNA (bestimmt durch PCR) lag bei 7,83 log10 Kopien/ml und der mittlere Serum-Alt-Wert betrug 100 U/l. 54% der Patienten waren HBeAG-positiv und 35% der Patienten hatten LVDr-Substitutionen zu Studienbeginn.
• +Im Vergleich zu Adefovir Dipivoxil war Entecavir in Bezug auf die mittlere Veränderung der Serum-HBV-DNA vom Ausgangswert bis zu Woche 24 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) überlegen. Die Ergebnisse für ausgewählte Studienendpunkte in Woche 24 und 48 sind in der nachstehenden Tabelle aufgelistet.
• -ETV 1 mg, 1x tägl. AdefovirDipivoxil10 mg, 1x tägl. ETV 1 mg, 1x tägl. AdefovirDipivoxil10 mg, 1x tägl.
• +ETV 1 mg, 1× tägl. Adefovir Dipivoxil 10 mg, 1× tägl. ETV 1 mg, 1× tägl. Adefovir Dipivoxil 10 mg, 1× tägl.
• -HBV-DNAa
• -Anteil der Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast (<300 Kopien/ml)b 49%* 16% 57%* 20%
• +HBV-DNAa
• +Anteil der Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast (<300 Kopien/ml)b 49%* 16% 57%* 20%
• -Stabiler oder verbesserter CTP-Scoreb,d 66% 71% 61% 67%
• -MELD-ScoreMittlere Veränderung gegenüber Ausgangswertc,e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7
• +Stabiler oder verbesserter CTP-Scoreb,d 66% 71% 61% 67%
• +MELD-Score Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswertc,e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7
• -Normalisierung vonf:-ALT (≤1x ULN)b-Albumin (≥1x LLN)b-Bilirubin (≤1x ULN)b-Prothrombinzeit (��1x ULN)b 46/78 (59%)*20/82 (24%)12/75 (16%)9/95 (9%) 28/71 (39%)14/69 (20%)10/65 (15%)6/82 (7%) 49/78 (63%)*32/82 (39%)15/75 (20%)8/95 (8%) 33/71 (46%)20/69 (29%)18/65 (28%)7/82 (9%)
• +Normalisierung vonf:
• +·ALT (≤1× ULN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
• +·Albumin (��1× LLN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
• +·Bilirubin (≤1× ULN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
• +·Prothrombinzeit (≤1× ULN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
• -Roche COBAS Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)
• -NC = F (non-completers = failure) bedeutet: Therapieabbrüche vor der Analysewoche, aufgrund von Ursachen wie Tod, fehlender Wirksamkeit, unerwünschter Ereignisse, Non-Compliance/loss-to-follow-up wurden als Therapieversager (z.B. HBV-DNA ≥300 Kopien/ml) gezählt.
• -NC = M (non-completers = missing)
• -Definiert als Abnahme oder als keine Veränderung des CTP-Scores gegenüber dem Ausgangswert
• -Der mittlere MELD-Score (Ausgangswert) betrug 17,1 für ETV und 15,3 für Adevofir Dipivoxil
• -Nenner entspricht den Patienten mit abnormalen Werten zu Studienbeginn
• +a Roche COBAS Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)
• +b NC = F (non-completers = failure) bedeutet: Therapieabbrüche vor der Analysewoche, aufgrund von Ursachen wie Tod, fehlender Wirksamkeit, unerwünschter Ereignisse, Non-Compliance/loss-to-follow-up wurden als Therapieversager (z.B. HBV-DNA ≥300 Kopien/ml) gezählt.
• +c NC = M (non-completers = missing)
• +d Definiert als Abnahme oder als keine Veränderung des CTP-Scores gegenüber dem Ausgangswert
• +e Der mittlere MELD-Score (Ausgangswert) betrug 17,1 für ETV und 15,3 für Adevofir Dipivoxil
• +f Nenner entspricht den Patienten mit abnormalen Werten zu Studienbeginn
• -Studie 038 beinhaltete 67 HBeAg positive Patienten und einen HBeAg negativen Patienten mit einer HIV/HBV-Co-Infektion. Die Patienten hatten eine stabile, kontrollierte HIV Virämie (HIV RNA <400 Kopien/ml) mit einer rekurrenten HBV-Virämie unter einer HAART mit Lamivudin. Bei Beginn hatten die mit Entecavir behandelten Patienten zuvor eine Lamivudin-Therapie mit einer medianen Dauer von 4,8 Jahren und eine mediane CD4 Zahl von 494 Zellen/mm3 (einzig 5 Patienten hatten eine CD4 Zahl von <200 Zellen/mm3). Die Patienten behielten die Kombinationstherapie mit Lamivudin bei und erhielten zusätzlich entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 51) oder ein Plazebo (n = 17) während 24 Wochen. Danach wurde eine offene Behandlungsphase von weiteren 24 Wochen angeschlossen in der alle Patienten Entecavir erhielten. Nach 24 Wochen ergab sich unter Entecavir eine Reduktion der HBV-Viruslast, während unter Placebo ein leichter Anstieg gemessen wurde (-3,65 gegenüber einer Erhöhung von 0,11 log10 Kopien/ml, p <0,0001). Die ALT-Normalisierung war vergleichbar, 34% und 8%. Bei Patienten, welche ursprünglich einer Entecavir-Behandlung zugeordnet waren, betrug die Reduktion von HBV DNA nach 48 Wochen -4,20 log10 Kopien/ml, eine ALT-Normalisierung trat bei 37% der Patienten mit abnormen Ausgangs ALT-Werten auf und niemand erreichte eine HBeAg Serokonversion. Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti-HIV-Therapie nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Co-Infektion mit HIV»).
• +Studie 038 beinhaltete 67 HBeAg positive Patienten und einen HBeAg negativen Patienten mit einer HIV/HBV-Co-Infektion. Die Patienten hatten eine stabile, kontrollierte HIV Virämie (HIV RNA <400 Kopien/ml) mit einer rekurrenten HBV-Virämie unter einer HAART mit Lamivudin. Bei Beginn hatten die mit Entecavir behandelten Patienten zuvor eine Lamivudin-Therapie mit einer medianen Dauer von 4,8 Jahren und eine mediane CD4 Zahl von 494 Zellen/mm3 (einzig 5 Patienten hatten eine CD4 Zahl von <200 Zellen/mm3). Die Patienten behielten die Kombinationstherapie mit Lamivudin bei und erhielten zusätzlich entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 51) oder ein Placebo (n = 17) während 24 Wochen. Danach wurde eine offene Behandlungsphase von weiteren 24 Wochen angeschlossen in der alle Patienten Entecavir erhielten. Nach 24 Wochen ergab sich unter Entecavir eine Reduktion der HBV-Viruslast, während unter Placebo ein leichter Anstieg gemessen wurde (-3,65 gegenüber einer Erhöhung von 0,11 log10 Kopien/ml, p <0,0001). Die ALT-Normalisierung war vergleichbar, 34% und 8%.
• +Bei Patienten, welche ursprünglich einer Entecavir-Behandlung zugeordnet waren, betrug die Reduktion von HBV DNA nach 48 Wochen -4,20 log10 Kopien/ml, eine ALT-Normalisierung trat bei 37% der Patienten mit abnormen Ausgangs ALT-Werten auf und niemand erreichte eine HBeAg Serokonversion. Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti-HIV-Therapie nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Co-Infektion mit HIV»).
• -Die genotypische Analyse der HBV-DNA-Serumspiegel bei nukleosidnaiven Patienten (n = 549) mit bis zu 48 Wochen Therapie konnte an den Genen der HBV-DNA-Polymerase keine genotypischen Veränderungen in Verbindung mit einer phänotypischen Entecavir-Resistenz feststellen. Nach 96 Wochen wurde bei nukleosidnaiven, mit Entecavir behandelten Patienten, welche bei Beginn keine Lamivudin-Resistenz-Mutation hatten, keine beginnende Resistenz beobachtet. Die genotypische und phänotypische Analyse der klinischen Proben von lamivudinrefraktären Patienten, die 48 Wochen behandelt worden waren, konnte bei 6% (12/189) der Patienten ein Auftreten von primären ETVr-Substitutionen bei den Aminosäuren T184, S202 und/oder M250 und einer sekundären Substitution bei der Aminosäure I169 nachweisen, wenn vorbestehende LVDr Substitutionen (M204V/I ± L180M) vorhanden waren. Von den 12 Patienten mit genotypischer Resistenz zeigten 2 einen virologischen Rebound (Erhöhung der HBV-DNA vom Nadir um ≥1 log) bis zur Woche 48. Bei der Mehrzahl der Patienten trat der virologische Rebound erst nach Woche 48 auf. Die gesamte Häufigkeit von virologischen Rebounds aufgrund von ETVr Substitutionen zwischen der Woche 48 und 96 war 9% (14/154). ETVr Substitutionen wurden zu Beginn bei 6,2% (23/372) der lamivudinrefraktären Patienten beobachtet, was darauf hinweist, dass eine vorgängige Lamivudin-Behandlung diese Resistenz-Substitutionen selektieren kann und dass diese mit einer geringen Häufigkeit vor der Entecavir-Behandlung vorkommen können.
• +Patienten in klinischen Studien, die anfänglich mit Entecavir 0,5 mg (Nukleosid-naiv) oder 1,0 mg (Lamivudin-refraktär) behandelt wurden, und bei denen eine therapiebegleitende Messung der HBV-DNA mittels PCR in oder nach Woche 24 durchgeführt wurde, wurden auf Resistenzentwicklung überwacht.
• +Nukleosid-naive Studien:
• +In den Studien mit Nukleosid-naiven Patienten wurden bis Woche 240 bei 3 mit Entecavir behandelten Patienten ETVr-Substitutionen an Position rtT184, rtS202 oder rtM250 genotypisch nachgewiesen, von denen 2 einen virologischen Durchbruch hatten (siehe Tabelle).
• +Diese Substitutionen wurden nur in Gegenwart von LVDr-Substitutionen (rtM204V und rtL180M) beobachtet.
• +Entstehung genotypischer Entecavir Resistenzen bis Jahr 5, Studien mit Nukleosid-naiven Patienten
• + Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a
• +Behandelte und auf Resistenzentwicklung überwachte Patientenb 663 278 149 121 108
• +Patienten im jeweiligen Jahr mit:
• +·Entstehung genotypischer ETVrc 1 1 1 0 0
• +·genotypischer ETVrc mit virologischem Durchbruchd 1 0 1 0 0
• +Kumulative Wahrscheinlichkeit für eine:
• +·Entstehung genotypischer ETVrc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%
• +·genotypische ETVrc mit virologischem Durchbruchd 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%
• +
• +a Resultate einer Rollover-Studie mit einer Entecavir Dosis von 1 mg bei 147 von 149 Patienten im Jahr 3 und in allen Patienten im Jahr 4 und 5, und einer Entecavir-Lamivudin Kombinationstherapie (gefolgt von einer Langzeittherapie mit Entecavir) während einer medianen Dauer von 20 Wochen bei 130 von 149 Patienten im Jahr 3 und während 1 Woche bei 1 von 121 Patienten in Jahr 4.
• +b Einschliesslich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA Messung mittels PCR während der Behandlung in oder nach Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2), nach Woche 102 bis Woche 156 (Jahr 3), nach Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4), oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5).
• +c Patienten weisen auch LVDr Substitutionen auf (rtM204V und rtL180M).
• +d ≥1 log10 Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt mit aufeinanderfolgenden Messungen oder am Ende des Beobachtungszeitraumes.
• +Lamivudin-refraktäre Studien:
• +ETVr-Substitutionen zu Studienbeginn (zusätzlich zu den LVDr-Substitutionen rtM204V/I ± rtL180M) wurden bei 10 von 187 (5%) Lamivudin-refraktären Patienten beobachtet, was darauf hinweist, dass eine vorherige Lamivudin-Behandlung diese Resistenzsubstitutionen selektieren kann und, dass diese bereits vor der Behandlung mit Entecavir in geringer Häufigkeit vorhanden sein können. Bis Woche 240 hatten 3 von diesen 10 Patienten einen virologischen Durchbruch (≥1 log10 Anstieg der HBV-DNA über Nadir). Entecavir-Resistenzen, die in Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten bis Woche 240 aufgetreten sind, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
• +Entstehung genotypischer Entecavir Resistenzen bis Jahr 5, Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten
• + Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a
• +Behandelte und auf Resistenzentwicklung überwachte Patientenb 187 146 80 52 33
• +Patienten im jeweiligen Jahr mit:
• +·Entstehung genotypischer ETVrc 11 12 16 6 2
• +·genotypischer ETVrc mit virologischem Durchbruchd 2e 14e 13e 9e 1e
• +Kumulative Wahrscheinlichkeit für eine:
• +·Entstehung genotypischer ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
• +·genotypische ETVrc mit virologischem Durchbruchd 1,1%e 10,7%e 27%e 41,3%e 43,6%e
• +
• +a Resultate einer Rollover-Studie mit einer Entecavir-Lamivudin Kombinationstherapie (gefolgt von einer Langzeittherapie mit Entecavir) während einer medianen Dauer von 13 Wochen bei 48 von 80 Patienten im Jahr 3, einer medianen Dauer von 38 Wochen bei 10 von 52 Patienten im Jahr 4 und während 16 Wochen bei 1 von 33 Patienten im Jahr 5.
• +b Einschliesslich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA Messung mittels PCR während der Behandlung in oder nach Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2), nach Woche 102 bis Woche 156 (Jahr 3), nach Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4), oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5).
• +c Patienten weisen auch LVDr Substitutionen auf (rtM204V/I ± rtL180M).
• +d ≥1 log10 Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt mit aufeinanderfolgenden Messungen oder am Ende des Beobachtungszeitraumes.
• +e ETVr Vorkommen in irgendeinem Jahr, virologischer Durchbruch im angegebenen Jahr.
• +Unter den Lamivudin-refraktären Patienten mit einer Baseline HBV-DNA <107 log10 Kopien/ml, erreichten 64% (9/14) in Woche 48 eine HBV-DNA <300 Kopien/ml. Bei diesen 14 Patienten traten weniger genotypische Entecavir-Resistenzen auf (kumulative Wahrscheinlichkeit 18,8% über 5 Jahre Follow-up), als in der gesamten Studienpopulation (siehe Tabelle). Lamivudin-refraktäre Patienten, die in Woche 24 mittels PCR-Messung eine HBV-DNA <104 log10 Kopien/ml erreichten, zeigten ebenfalls weniger Resistenzen, als Patienten mit höheren HBV-DNA-Werten (kumulative Wahrscheinlichkeit über 5-Jahre: 17,6% [n = 50] versus 60,5% [n = 135]).
• +Integrierte Analyse von klinischen Studien der Phasen II und III
• +In einer nach der Zulassung durchgeführten integrierten Analyse der Entecavir-Resistenzdaten von 17 klinischen Phase II und III Studien, wurde während der Behandlung mit Entecavir eine emergente Entecavir-Resistenz-assoziierte Substitution rtA181C bei 5 von 1461 Patienten nachgewiesen. Diese Substitution wurde nur in Gegenwart von Lamivudin-Resistenz assoziierten Substitutionen rtL180M plus rtM204V nachgewiesen.
• -Bei gesunden Probanden wurde Entecavir rasch resorbiert, mit einer maximalen Plasmakonzentration nach 0,5 bis 1,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht ermittelt. Aufgrund der Urin-Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wurde die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70% berechnet. Es besteht eine dosisabhängige Erhöhung der Cmax und der AUC-Werte nach wiederholten Dosen zwischen 0,1 und 1 mg. Der steady-state wird nach 6 - 10 Tagesdosen erreicht, mit einer Akkumulation von ~2x. Die Werte für Cmax und Cmin im steady-state sind bei einer Dosis von 0,5 mg 4,2 bzw. 0,3 ng/ml und bei einer Dosis von 1,0 mg 8,2 bzw. 0,5 ng/ml. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablette und der Lösung zum Einnehmen wurde bei gesunden Probanden untersucht, wobei sich beide Formen als austauschbar erwiesen.
• -Die Verabreichung von Entecavir 0,5 mg mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt (945 kcal, 54,6 g Fett) oder einer leichten Mahlzeit (379 kcal, 8,2 g Fett) bewirkte eine minimale Verzögerung der Resorption (1 - 1,5 Stunden nach einer Mahlzeit vs. 0,75 Stunden nüchtern), eine Senkung von 44 - 46% der Cmax und eine Senkung von 18 - 20% bei der AUC (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei gesunden Probanden wurde Entecavir rasch resorbiert, mit einer maximalen Plasmakonzentration nach 0,5 bis 1,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht ermittelt. Aufgrund der Urin-Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wurde die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70% berechnet. Es besteht eine dosisabhängige Erhöhung der Cmax und der AUC-Werte nach wiederholten Dosen zwischen 0,1 und 1 mg. Der steady-state wird nach 6-10 Tagesdosen erreicht, mit einer Akkumulation von ~2×. Die Werte für Cmax und Cmin im steady-state sind bei einer Dosis von 0,5 mg 4,2 bzw. 0,3 ng/ml und bei einer Dosis von 1,0 mg 8,2 bzw. 0,5 ng/ml. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablette und der Lösung zum Einnehmen wurde bei gesunden Probanden untersucht, wobei sich beide Formen als austauschbar erwiesen.
• +Die Verabreichung von Entecavir 0,5 mg mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt (945 kcal, 54,6 g Fett) oder einer leichten Mahlzeit (379 kcal, 8,2 g Fett) bewirkte eine minimale Verzögerung der Resorption (1-1,5 Stunden nach einer Mahlzeit vs. 0,75 Stunden nüchtern), eine Senkung von 44-46% der Cmax und eine Senkung von 18-20% bei der AUC (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Entecavir wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden mit einer Wiederfindung von unverändertem Wirkstoff im Urin im Steady-state von ungefähr 75% der Dosis. Die renale Clearance ist unabhängig von der Dosis und liegt im Bereich zwischen 360 - 471 ml/min, was darauf hinweist, dass Entecavir sowohl eine glomeruläre Filtration als auch eine tubuläre Sekretion durchläuft. Nach Erreichen der maximalen Konzentrationen sanken die Entecavir-Plasmaspiegel biexponentiell mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ~128 -149 Stunden; der beobachtete Substanzakkumulationsindex ist ~2x bei täglicher Dosierung, was auf eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden hinweist.
• +Entecavir wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden mit einer Wiederfindung von unverändertem Wirkstoff im Urin im Steady-state von ungefähr 75% der Dosis. Die renale Clearance ist unabhängig von der Dosis und liegt im Bereich zwischen 360-471 ml/min, was darauf hinweist, dass Entecavir sowohl eine glomeruläre Filtration als auch eine tubuläre Sekretion durchläuft. Nach Erreichen der maximalen Konzentrationen sanken die Entecavir-Plasmaspiegel biexponentiell mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ~128-149 Stunden; der beobachtete Substanzakkumulationsindex ist ~2× bei täglicher Dosierung, was auf eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden hinweist.
• -Die Entecavir-Clearance sinkt mit abnehmender Kreatininclearance. Somit wird empfohlen, die Baraclude-Dosis bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min anzupassen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Eine vierstündige Hämodialyse hat ~13% der Dosis eliminiert und eine CAPD hat 0,3% der Dosis eliminiert. Die Pharmakokinetik von Entecavir nach einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis-B-Infektion) ist in der nachstehenden Tabelle dargestellt.
• +Die Entecavir-Clearance sinkt mit abnehmender Kreatininclearance. Somit wird empfohlen, die Baraclude-Dosis bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min anzupassen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Eine vierstündige Hämodialyse hat ~13% der Dosis eliminiert und eine CAPD hat 0,3% der Dosis eliminiert.
• +Die Pharmakokinetik von Entecavir nach einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis-B-Infektion) ist in der nachstehenden Tabelle dargestellt
• -Unverändert>80(n = 6) Schwach>50 - ≤80(n = 6) Mässig30 - 50(n = 6) Schwer<30(n = 6) Schwer, mit Hämodialyse behandelt(n = 6) Schwer, mit CAPD behandelt(n = 4)
• -Cmax (ng/ml) (CV %) 8,1(30,7) 10,4(37,2) 10,5(22,7) 15,3(33,8) 15,4(56,4) 16,6(29,7)
• -AUC(0-T) (ng·h/ml) (CV %) 27,9(25,6) 51,5(22,8) 69,5(22,7) 145,7(31,5) 233,9(28,4) 221,8(11,6)
• -CLR (ml/min) (SD) 383,2(101,8) 197,9(78,1) 135,6(31,6) 40,3(10,1) --- ---
• -CLT/F (ml/min) (SD) 588,1(153,7) 309,2(62,6) 226,3(60,1) 100,6(29,1) 50,6(16,5) 35,7(19,6)
• +Unverändert >80 (n = 6) Schwach >50-≤80 (n = 6) Mässig 30-50 (n = 6) Schwer <30 (n = 6) Schwer, mit Hämodialyse behandelt (n = 6) Schwer, mit CAPD behandelt (n = 4)
• +Cmax (ng/ml) (CV %) 8,1 (30,7) 10,4 (37,2) 10,5 (22,7) 15,3 (33,8) 15,4 (56,4) 16,6 (29,7)
• +AUC(0-T) (ng·h/ml) (CV %) 27,9 (25,6) 51,5 (22,8) 69,5 (22,7) 145,7 (31,5) 233,9 (28,4) 221,8 (11,6)
• +CLR (ml/min) (SD) 383,2 (101,8) 197,9 (78,1) 135,6 (31,6) 40,3 (10,1) --- ---
• +CLT/F (ml/min) (SD) 588,1 (153,7) 309,2 (62,6) 226,3 (60,1) 100,6 (29,1) 50,6 (16,5) 35,7 (19,6)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Entecavir-Behandlung bei Patienten nach Lebertransplantation sind nicht untersucht worden. In einer klein angelegten Pilotstudie zur Entecavir-Anwendung bei HBV-infizierten Patienten nach Lebertransplantation unter einer stabilen Dosis Ciclosporin A (n = 5) oder Tacrolimus (n = 4) war die Entecavri-Exposition ~2x so hoch wie bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion trug zur Erhöhung der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei. Mögliche pharmakokinetische Interaktionen zwischen Entecavir und Ciclosporin A oder Tacrolimus wurden nicht formell untersucht. Die Nierenfunktion muss sorgfältig vor und während einer Entecavir-Therapie überwacht werden, wenn lebertransplantierte Patienten mit Immunsuppressiva (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) behandelt werden oder wurden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Entecavir-Behandlung bei Patienten nach Lebertransplantation sind nicht untersucht worden.
• +In einer klein angelegten Pilotstudie zur Entecavir-Anwendung bei HBV-infizierten Patienten nach Lebertransplantation unter einer stabilen Dosis Ciclosporin A (n = 5) oder Tacrolimus (n = 4) war die Entecavir-Exposition ~2× so hoch wie bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion trug zur Erhöhung der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei. Mögliche pharmakokinetische Interaktionen zwischen Entecavir und Ciclosporin A oder Tacrolimus wurden nicht formell untersucht. Die Nierenfunktion muss sorgfältig vor und während einer Entecavir-Therapie überwacht werden, wenn lebertransplantierte Patienten mit Immunsuppressiva (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) behandelt werden oder wurden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In toxikologischen Studien beim Hund (Mehrfachdosierung) wurde eine reversible und speziesspezifische perivaskuläre Entzündung im Zentralnervensystem beobachtet. Diesbezüglich wurden unwirksame Dosen bei Expositionen, die 23 und 13x denen beim Menschen entsprachen, und Schwellendosen bei Expositionen, die 90 und 51x denen beim Menschen (0,5 bzw 1,0 mg) entsprachen, ermittelt. Diese Ergebnisse wurden nicht beobachtet bei anderen Spezies in Studien mit wiederholten Dosisgaben, inklusive bei Affen, welche während eines Jahres eine tägliche Entecavir-Dosis erhielten, die einer über 100-fachen Exposition beim Menschen entsprach.
• +In toxikologischen Studien beim Hund (Mehrfachdosierung) wurde eine reversible und speziesspezifische perivaskuläre Entzündung im Zentralnervensystem beobachtet. Diesbezüglich wurden unwirksame Dosen bei Expositionen, die 23 und 13× denen beim Menschen entsprachen, und Schwellendosen bei Expositionen, die 90 und 51× denen beim Menschen (0,5 bzw 1,0 mg) entsprachen, ermittelt. Diese Ergebnisse wurden nicht beobachtet bei anderen Spezies in Studien mit wiederholten Dosisgaben, inklusive bei Affen, welche während eines Jahres eine tägliche Entecavir-Dosis erhielten, die einer über 100-fachen Exposition beim Menschen entsprach.
• -Der Ames microbial mutagenicity assay (ein Genmutationstest an Säugerzellen) und ein Transformationstest mit Embryonalzellen des syrischen Hamsters konnten keine Gentoxizität aufzeigen. Eine Untersuchung der Mikronuklei und eine Untersuchung der DNA-Reparatur bei Ratten waren auch negativ. Entecavir war für humane Lymphozytenkulturen klastogen bei 2350x der Cmax von Menschen unter 0,5 mg (und bei ~1200x der Cmax von Menschen unter 1,0 mg).
• +Der Ames microbial mutagenicity assay (ein Genmutationstest an Säugerzellen) und ein Transformationstest mit Embryonalzellen des syrischen Hamsters konnten keine Gentoxizität aufzeigen. Eine Untersuchung der Mikronuklei und eine Untersuchung der DNA-Reparatur bei Ratten waren auch negativ. Entecavir war für humane Lymphozytenkulturen klastogen bei 2350× der Cmax von Menschen unter 0,5 mg (und bei ~1200× der Cmax von Menschen unter 1,0 mg).
• -Zweijährige Studien über die Kanzerogenität: Bei männlichen Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenz von Lungentumoren bei Expositionen entsprechend 5x der bei Menschen unter 0,5 mg (= 3x der bei Menschen unter 1,0 mg) beobachtet. Der Tumorentwicklung ging eine Proliferation der Pneumozyten in der Lunge voraus. Dieses Phänomen wurde bei Ratten, Hunden und Affen nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung der Lungentumore, welche bei Mäusen beobachtet wurden, wahrscheinlich artspezifisch ist.
• +Zweijährige Studien über die Kanzerogenität: Bei männlichen Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenz von Lungentumoren bei Expositionen entsprechend 5× der bei Menschen unter 0,5 mg (= 3× der bei Menschen unter 1,0 mg) beobachtet. Der Tumorentwicklung ging eine Proliferation der Pneumozyten in der Lunge voraus. Dieses Phänomen wurde bei Ratten, Hunden und Affen nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung der Lungentumore, welche bei Mäusen beobachtet wurden, wahrscheinlich artspezifisch ist.
• -Entecavir zeigte selektive Entwicklungstoxizität bei Kaninchen. Diesbezüglich wurden jedoch Dosen ohne Wirkung bei Expositionen, die 377 bzw. 210x denen beim Menschen entsprachen (0,5 bzw 1,0 mg pro Tag), ermittelt.
• -Hodenveränderungen wurden bei Nagern und Hunden nachgewiesen. Degenerationserscheinungen der Samenkanälchen wurden beobachtet bei einer Exposition von ≥62 bzw. ≥35x derjenigen von Menschen, die eine Dosierung von 0,5 bzw. 1,0 mg erhalten. Keine Hodenveränderungen wurden bei Affen festgestellt in einer einjährigen Studie mit Expositionen von 296x derjenigen von Menschen bei Einnahme von 0,5 mg täglich (bzw. 167x derjenigen von Menschen bei 1,0 mg).
• +Entecavir zeigte selektive Entwicklungstoxizität bei Kaninchen. Diesbezüglich wurden jedoch Dosen ohne Wirkung bei Expositionen, die 377 bzw. 210× denen beim Menschen entsprachen (0,5 bzw 1,0 mg pro Tag), ermittelt.
• +Hodenveränderungen wurden bei Nagern und Hunden nachgewiesen.
• +Degenerationserscheinungen der Samenkanälchen wurden beobachtet bei einer Exposition von ≥62 bzw. ≥35× derjenigen von Menschen, die eine Dosierung von 0,5 bzw. 1,0 mg erhalten. Keine Hodenveränderungen wurden bei Affen festgestellt in einer einjährigen Studie mit Expositionen von 296× derjenigen von Menschen bei Einnahme von 0,5 mg täglich (bzw. 167× derjenigen von Menschen bei 1,0 mg).
• -In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) aufbewahren. Die Flasche der Baraclude Lösung sollte in der äusseren Verpackung gelagert werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Die Flasche der Baraclude Lösung sollte in der äusseren Verpackung gelagert werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -57'435, 57'436 (Swissmedic)
• +57435, 57436 (Swissmedic).
• -Baraclude, Filmtabletten zu 0,5 mg: Packung zu 30 Filmtabletten, A
• -Baraclude, Filmtabletten zu 1 mg: Packung zu 30 Filmtabletten, A
• -Baraclude, Lösung zu 0,05 mg/ml, mit Messlöffel: Flasche zu 210 ml Lösung, A
• +Baraclude, Filmtabletten zu 0,5 mg: Packung zu 30 Filmtabletten [A]
• +Baraclude, Filmtabletten zu 1 mg: Packung zu 30 Filmtabletten [A]
• +Baraclude, Lösung zu 0,05 mg/ml, mit Messlöffel: Flasche zu 210 ml Lösung [A]
• -Februar 2013
• +Januar 2019.