• -‒Die Komedikation von Itracim ist mit einer Reihe von Substraten des Enzyms CYP3A4 sowie der Transporter Pgp und BCRP kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol besteht durch Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende (einschliesslich letaler) unerwünschte Wirkungen, wie z.B. Torsades de Pointes (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») oder Rhabdomyolyse. Dies gilt z.B. für:
• -‒bestimmte Antiarrhythmika wie Chinidin, Dronedaron, Ivabradin und Ranolazin,
• -‒bestimmte Psychopharmaka wie Quetiapin, Sertindol, Triazolam oder orales Midazolam,
• -‒bestimmte Calciumkanalblocker wie Lercanidipin oder Felodipin,
• -‒Sildenafil und Vardenafil bei pulmonal-arterieller Hypertonie,
• -‒bestimmte HMG-CoA-Reduktasehemmer wie Simvastatin,
• -‒Ergotalkaloide,
• -‒bestimmte Thrombozytenaggregationshemmer wie Ticagrelor,
• -‒Methadon.
• -Diese Nennungen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
• -‒Schwangerschaft (ausser in lebensbedrohenden Situationen) (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +‒Die Komedikation von Itracim ist mit einer Reihe von Substraten des Enzyms CYP3A4 sowie der Transporter Pgp und BCRP kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol besteht durch Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende (einschliesslich letaler) unerwünschte Wirkungen, wie z.B. Torsades de Pointes (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») oder Rhabdomyolyse. Schwangerschaft (ausser in lebensbedrohenden Situationen) (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der nachfolgenden Tabelle sind Beispiele für Arzneimittel gelistet, deren Metabolismus durch Itraconazol beeinflusst werden kann. Die genannten Empfehlungen sind dabei (so nicht explizit anders angegeben) wie folgt definiert:
• +Nachfolgend sind Beispiele für Arzneimittel gelistet, deren Metabolismus durch Itraconazol beeinflusst werden kann. Diese werden drei Kategorien von Empfehlungen zugeordnet («kontraindiziert», «nicht empfohlen» und «mit Vorsicht anwenden»), welche nachfolgend definiert sind.
• +Da die Auflistung keinen Anspruch auf Vollständigkeit erhebt, muss bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel grundsätzlich auch deren Fachinformation konsultiert werden.
• +Beispiele:DabigatranDomperidoneDronedaronErgotalkaloide (wie Dihydroergotamin und Methylergometrin)FelodipinIvabradinLercanidipinMethadonorales MidazolamMobocertinib
• +QuetiapinRanolazinSertindolSildenafil in der Indikation der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH)SimvastatinTicagrelorTriazolamVenetoclax bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie zu Beginn der Therapie und während der AufdosierungVoclosporin
• +Beispiele:zahlreiche antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Docetaxel, Entrectinib, Ibrutinib, Nilotinib, Talazoparib, Trabectedin, Venetoclax)bestimmte Immunsuppressiva (Everolimus, Sirolimus)CumarineEdoxabanFentanylRiociguatRivaroxabanSalmeterolTadalafil in der Indikation PAHVardenafil in der Indikation der erektilen Dysfunktion
• -Da die Auflistung keinen Anspruch auf Vollständigkeit erhebt, muss bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel grundsätzlich auch deren Fachinformation konsultiert werden. Für andere, nicht genannte Wirkstoffe, welche ebenfalls unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert werden bzw. an deren Pharmakokinetik die Transporter P-gp und/oder BCRP beteiligt sind, muss mit vergleichbaren Veränderungen der Exposition gerechnet werden.
• -kontraindiziert Chinidin, Dronedaron, Ergotalkaloide (wie Dihydroergotamin und Methylergometrin), Felodipin, Ivabradin, Lercanidipin, Methadon, orales Midazolam, Quetiapin, Ranolazin, Sertindol, Simvastatin, Ticagrelor, Triazolam sowie Sildenafil und Vardenafil in der Indikation der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH)
• -nicht empfohlen zahlreiche antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Dasatinib, Docetaxel, Ibrutinib, Nilotinib, Trabectedin, Trastuzumab, Vinca-Alkaloide), bestimmte Immunsuppressiva (Everolimus, Sirolimus), Apixaban, Cumarine, Fentanyl, Riociguat, Rivaroxaban, Salmeterol, Simeprevir, sowie Tadalafil in der Indikation der PAH und Vardenafil in der Indikation der erektilen Dysfunktion
• -mit Vorsicht anwenden verschiedene Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus), einige Glucocorticoide wie Methylprednisolon, inhalative Steroide wie Budesonid oder Fluticason, zahlreiche antivirale Wirkstoffe, einige antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Tyrosinkinase-Inhibitoren, wie Gefitinib, Imatinib oder Ponatinib), Alfentanil, Aprepitant, Aripiprazol, Atorvastatin, Dabigatran, Digoxin, Galantamin, Haloperidol, Loperamid, Repaglinid, Venlafaxin, Zopiclon
• -
• +Beispiele:verschiedene Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, einige Glucocorticoide wie Methylprednisolon)zahlreiche antivirale Wirkstoffeeinige antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Gefitinib, Imatinib, Ponatinib)AlfentanilApixabanAprepitantAripiprazolAtorvastatinDigoxinGalantaminHaloperidolinhalative Steroide (Budesonid, Fluticason)LoperamidRepaglinidVenlafaxinZopiclon
• +Für andere, nicht genannte Wirkstoffe, welche ebenfalls unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert werden bzw. an deren Pharmakokinetik die Transporter P-gp und/oder BCRP beteiligt sind, muss mit vergleichbaren Veränderungen der Exposition gerechnet werden.
• -Alprazolam Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-6) + Alprazolam p.o. 0.8 mg Einmaldosis (Tag 4) Alprazolam Cmax: ↔ 1,29 AUC: ↑↑ 2,80 (1,60–4,50) Mit Vorsicht anwenden
• -Chinidin Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Chinidin p.o. 100 mg Einmaldosis (Tag 4) Chinidin Cmax: ↑ 1,59 AUC: ↑↑ 2,42 Kontraindiziert
• -Chinin Chinin p.o. 300 mg Einmaldosis; Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 1-4) + Chinin p.o. 300 mg Einmaldosis (Tag 4) Chinin Cmax: ↔ 1,17 AUC: ↑ 1,96 Mit Vorsicht anwenden
• -Digoxin Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tag 1-5) + Digoxin p.o. 0.5 mg Einmaldosis (Tag 3) Digoxin Cmax: ↑ 1,34 AUC: ↑ 1,68 Mit Vorsicht anwenden
• -Felodipin Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Felodipin p.o. 5 mg Einmaldosis (Tag 4) Felodipin Cmax: ↑↑↑ 7,75 AUC: ↑↑↑ 6,34 Kontraindiziert
• -Fluticason Fluticason p.i. 1 mg bid für 14 Tage alleine (Gruppe A) oder mit Itraconazol (Gruppe B); Zu Beginn der Studie erhielten die Patienten in der Gruppe B bereits Itraconazol-Kapseln zu 100 mg zweimal täglich in Dosierungen, die für die angestrebten Hydroxyitraconazol Talspiegel von 1'000 ng/ml angepasst wurden. Fluticason Ctrough: ↑↑ 2,57 Mit Vorsicht anwenden
• -Gefitinib Gefitinib p.o. 250 mg Einmaldosis; Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 1- 12) + Gefitinib p.o. 250 mg Einmaldosis (Tag 4) Gefitinib Cmax: ↑ 1,51 AUC: ↑ 1,78 (1,97)c )c Mit Vorsicht anwenden
• - Gefitinib p.o. 500 mg Einmaldosis; Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 1- 12) + Gefitinib p.o. 500 mg Einmaldosis (Tag 4) Gefitinib Cmax: ↑ 1,32 AUC: ↑ 1,61 (1,83
• -Lumacaftor/ Ivacaftor Lumacaftor/Ivacaftor p.o. 200/250 mg bid für 15 Tage; Lumacaftor/Ivacaftor p.o. 200/250 mg bid + Itraconazol p.o. 200 mg qd für 7 Tage Lumacaftor Cmax: ↔ 0,9856 (0,9222–1,053) AUC: ↔ 0,9645 (0,9090–1,023) Ivacaftor Cmax: ↑↑ 3,643 (3,185–4,166) AUC: ↑↑ 4,295 (3,784–4,875) Nicht empfohlen
• -Midazolam Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 1-6) + Midazolam p.o. 7.5 mg Einmaldosis (Tag 1 und Tag 6) Midazolam Cmax: ↑↑ 2,50 AUC: ↑↑↑ 6,60 Midazolam oral: Kontraindiziert Midazolam i.v.: Mit Vorsicht anwenden
• - Itraconazole p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Midazolam p.o. 7.5 mg Einmaldosis (Tag 4) Midazolam Cmax: ↑↑ 3,40 AUC: ↑↑↑ 10,80
• -Methylprednisolon Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Methylprednisolon 16 mg Einmaldosis (Tag 4) Methylprednisolon Cmax: ↑ 1,92 (1,61– 2,24) AUC: ↑↑ 3,90 (3,19 –4,61) Mit Vorsicht anwenden
• -Nevirapin Nevirapin p.o. 200 mg qd für 7 Tage; Itraconazol p.o. 200 mg qd for 7 Tage; Nevirapin p.o. 200 mg qd + Itraconazol p.o. 200 mg qd für 7 Tage Itraconazol Cmax: ↓ 0,62 AUC: ↓↓ 0,38 Nevirapine Cmax: ↔ 1,05 (1,04 –1,06) AUC: ↔ 1,05 (1,03 –1,07) Nicht empfohlen
• -Olaparib Olaparib p.o. 100 mg Einmaldosis (Tag 1); Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 5- 11) + Olaparib p.o. 100 mg Einmaldosis (Tag 9) Olaparib Cmax: ↑ 1,40 (1,30– 2,10) AUC: ↑↑ 2,70 (2,40 –2,90) Nicht empfohlen
• -Oxybutynin Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Oxybutynin p.o. 5 mg Einmaldosis (Tag 4) Oxybutynin Cmax: ↑ 1,89 AUC: ↑ 1,85 N-Desethyloxybutynin Cmax: ↔ 1,04 AUC: ↔ 1,09 Mit Vorsicht anwenden
• -Oxycodon Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-5) + Oxycodon p.o. 10 mg/kg Einmaldosis (Tag 4) Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-5) + Oxycodon i.v. 0.1 mg/kg Einmaldosis (Tag 4) Oxycodon Cmax: ↑ 1,45 (1,17– 1,85)b AUC: ↑↑ 2,44 (1,51 –3,38)b Oxycodon AUC: ↑ 1,51 (1,16– 1,82)b Mit Vorsicht anwenden
• -Phenytoin Itraconazol p.o. 200 mg Einmaldosis (Tag 1); Phenytoin p.o. 300 mg qd (Tage 8 25) + Itraconazol p.o. 200 mg Einmaldosis (Tag 22) Itraconazol Cmax: ↓↓↓ 0,172 AUC: ↓↓↓ 0,0699 Hydroxyitraconazol Cmax: ↓↓↓ 0,155 AUC: ↓↓↓ 0,0506 Nicht empfohlen
• - Phenytoin p.o. 300 mg Einmaldosis (Tag 1); Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 8- 25) + Phenytoin p.o. 300 mg Einmaldosis (Tag 22) Phenytoin Cmax: ↔ 1,00 AUC: ↔1,10
• -Repaglinid Itraconazol p.o. 100 mg bid oder Placebo (Tage 1-3) + Repaglinid p.o. 0.25 mg Einmaldosis Repaglinid Cmax: ↑ 1,47 (0,96– 3,53)b AUC: ↑ 1,41 (1,05– 1,93)b Mit Vorsicht anwenden
• -Rifabutin Itraconazol p.o. 200 mg qd für 14 Tage; Rifabutin p.o. 300 mg qd für 10 Tage gefolgt von Itraconazol and Rifabutin für 14 Tage Itraconazol Cmax: ↓↓ 0,29 AUC: ↓↓ 0,26 Nicht empfohlen
• -Rifampicin Itraconazol p.o. 200 mg Einmaldosis (Tag 1); Rifampicin 600 mg qd (Tage 2-15) + Itraconazol p.o. 200 mg Einmaldosis (Tag 15) Itraconazol Concentration: ↓↓↓ Typischerweise unter der Nachweisgrenze während der kombinierten Behandlung AUC: ↓↓↓ 0,12 Nicht empfohlen
• -Risperidon Risperidon p.o. 2-8 mg/Tag alleine (vorbehandelt während >2 Monate) und mit Itraconazol p.o. 200 mg qd für 7 Tage Risperidon Dose-normalized Cmin: ↑ 1,82 9-Hydroxyrisperidon Dose-normalized Cmin: ↑ 1,79 Mit Vorsicht anwenden
• -Simvastatin Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Simvastatin 40 mg Einmaldosis (Tag 4) Simvastatin Cmax: ↑↑↑ 17 AUC: ↑↑↑ 19 Kontraindiziert
• -Triazolam Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Triazolam p.o. 0.25 mg Einmaldosis (Tag 4) Triazolam Cmax: ↑↑ 3 AUC: ↑↑↑ 27 Kontraindiziert
• -Vandetanib Vandetanib p.o. 300 mg Einmaldosis (Tag 1); Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 1 28) + Vandetanib p.o. 300 mg Einmaldosis (Tag 4) Vandetanib Cmax: ↔ 0,96 (0,83 –1,11) AUC: ↑ 1,09 (1,01– 1,18) Mit Vorsicht anwenden
• -Zopiclon Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Zopiclon p.o. 7.5 mg Einmaldosis (Tag 4) Zopiclon Cmax: ↑ 1,3 AUC: ↑ 1,7 Mit Vorsicht anwenden
• +Entrectinib 100 mg Entrectinib am Tag 1. Nach einem 9-tägigen Washout erhielten die Teilnehmer 200 mg Itraconazol pro Tag an den Tagen 10 bis 19 und eine Einzeldosis von 100 mg Entrectinib 1 Stunde nach der Itraconazol-Gabe am Tag 14.
• +
• +Entrectinib C max: ↑ 1.73 (1.37 - 2.18) AUC ∞: ↑↑↑ 6.04 (4.54 - 8.04)
• -‒starke CYP3A4-Inhibitoren: Clarithromycin, Cobicistat, Ritonavir, Darunavir (geboostert), Elvitegravir, Idelasilib
• +‒starke CYP3A4-Inhibitoren: Clarithromycin, Cobicistat, Ritonavir, Darunavir (geboostert), Elvitegravir, Idelalisib
• -Itracim darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden ausser in lebensbedrohenden Fällen, wenn dies eindeutig erforderlich ist. In Tierstudien passierte Itraconazol die Plazenta und war teratogen und embryotoxisch. (siehe «Präklinische Daten»). Humandaten zum Gebrauch von Itracim während der Schwangerschaft sind limitiert. Aus Post-Marketing Erfahrungen wurden Fälle von angeborenen Abnormalitäten berichtet. Diese Fälle schlossen das Skelett, den Urogenitaltrakt, kardiovaskuläre und ophthalmologische Missbildungen, sowie chromosomale und multiple Malformationen ein.
• +Itracim darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden ausser in lebensbedrohenden Fällen, wenn dies eindeutig erforderlich ist. In Tierstudien passierte Itraconazol die Plazenta und war teratogen und embryotoxisch (siehe «Präklinische Daten»). Humandaten zum Gebrauch von Itracim während der Schwangerschaft sind limitiert. Aus Post-Marketing Erfahrungen wurden Fälle von angeborenen Abnormalitäten berichtet. Diese Fälle schlossen das Skelett, den Urogenitaltrakt, kardiovaskuläre und ophthalmologische Missbildungen, sowie chromosomale und multiple Malformationen ein.
• -Es ist kein spezifisches Antidot verfügbar, und Itraconazol ist nicht dialysierbar Im Falle einer Überdosierung sollen supportive Massnahmen ergriffen werden.
• +Es ist kein spezifisches Antidot verfügbar, und Itraconazol ist nicht dialysierbar. Im Falle einer Überdosierung sollen supportive Massnahmen ergriffen werden.
• -Die MHK-Bestimmung erfolgte mittels Dilutionsmethode. Als Medium wurde für Pityrosporum ovale Dixon-Nährsubstrat und für alle anderen Pilze Hirn-Herz-Infusions-Bouillon verwendet. Die Kulturen wurden bei 25°C (Pilze) resp. 37°C (Hefen) während 2 Wochen inkubiert. Die minimale Hemmkonzentration (MHK90) entspricht jener Konzentration, bei welcher von ≥90% der getesteten Stämme das Wachstum signifikant gehemmt wurde.
• -(Die Aussagekraft der in vitro Aktivität bezüglich zu erwartetem Therapieerfolg ist sehr begrenzt.)
• +Die MHK-Bestimmung erfolgte mittels Dilutionsmethode. Als Medium wurde für Pityrosporum ovale Dixon-Nährsubstrat und für alle anderen Pilze Hirn-Herz-Infusions-Bouillon verwendet. Die Kulturen wurden bei 25°C (Pilze) resp. 37°C (Hefen) während 2 Wochen inkubiert.
• +(Die Aussagekraft der in vitro-Aktivität bezüglich zu erwartetem Therapieerfolg ist sehr begrenzt.)
• +EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-Grenzwerte
• +Erreger MHK-Breakpoint (mg/l)
• + S (empfindlich) R (resistent)
• +Candida albicans ≤0.06 >0.06
• +Candida dubliniensis ≤0.06 >0.06
• +Candida parapsilosis ≤0.125 >0.125
• +Candida tropicalis ≤0.125 >0.125
• +Candida glabrata Daten nicht ausreichend
• +Candida guilliermondii Daten nicht ausreichend
• +Candida krusei Daten nicht ausreichend
• +andere Candida spp. Daten nicht ausreichend
• +Aspergillus fumigatus ≤1 >1
• +Aspergillus flavus ≤1 >1
• +Aspergillus nidulans ≤1 >1
• +Aspergillus terreus ≤1 >1
• +Aspergillus niger Daten nicht ausreichend
• +S = empfindlich (susceptible), R = resistent
• +
• +Für andere Erreger liegen keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte vor. In der nachfolgenden Tabelle sind jedoch die entsprechenden MHK-Werte angegeben.
• -Candida albicans 1076 1 ++
• -Candida tropicalis 68 0,1 ++
• -Candida parapsilosis 65 1 ++
• -andere Candida spp.(17 Spezies) 1592 1 ++
• +andere Candida spp. (17 Spezies) 1592 1 ++
• -Aspergillus fumigatus 66 1 ++
• -Dematiaceae (2) 14 0,1 ++
• -Hendersonula toruloidea 3 100 o
• -Absidia corymbifera 3 1 ++
• -(2) Exophiala jeanselmei, Cladosporium spp., Phaeoannellomyces werneckii, Piedraia hortae, Bipolaris hawaiiensis.
• -Es wurde über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus berichtet. Die Erkenntnisse über Mechanismen und Entstehung der Resistenz gegenüber Azolen sowie die Verbreitung der resistenten Organismen sind noch sehr unvollständig.
• -Eine Azolresistenz scheint sich langsam zu entwickeln und ist oft ein Resultat von mehreren genetischen Mutationen. Es wurden Mechanismen, wie eine Überexpression von ERG11-Gen, welches für das Zielenzym 14α-Demetylase kodiert, beschrieben. Punktmutationen im ERG11-Gen, welches zu einer verminderten Affinität des Zielenzyms und/oder eine Überexpression der Transporter-Gene führen, resultieren in einem erhöhten Efflux. Eine Kreuzresistenz zwischen den Azolen wurde in Candida spp. beobachtet. Eine Resistenz gegenüber einem Fungizid aus der Azolklasse bedeutet jedoch nicht zwingend Resistenz gegenüber den anderen Fungiziden der Azolen. Es wurde über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus berichtet.
• +Über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus wurde berichtet. Die Erkenntnisse über Mechanismen und Entstehung der Resistenz gegenüber Azolen sowie die Verbreitung der resistenten Organismen sind noch sehr unvollständig.
• +Eine Azolresistenz scheint sich langsam zu entwickeln und ist oft ein Resultat von mehreren genetischen Mutationen. Beschrieben wurden Mechanismen wie eine Überexpression von ERG11-Gen, welches für das Zielenzym 14α-Demetylase kodiert. Punktmutationen im ERG11-Gen, welches zu einer verminderten Affinität des Zielenzyms und/oder einer Überexpression der Transporter-Gene führen, resultieren in einem erhöhten Efflux. Eine Kreuzresistenz zwischen den Azolen wurde in Candida spp. beobachtet. Eine Resistenz gegenüber einem Azol-Antimykotikum bedeutet jedoch nicht zwingend Resistenz auch gegenüber den anderen Antimykotika dieser Wirkstoffgruppe.
• -Die totale Clearance beträgt nach i.v Verabreichung 278 ml/min. Die Clearance nimmt bei höherer Dosierung ab, da die Metabolisierung von Itraconazol in der Leber durch Sättigung begrenzt ist.
• +Die totale Clearance beträgt nach i.v. Verabreichung 278 ml/min. Die Clearance nimmt bei höherer Dosierung ab, da die Metabolisierung von Itraconazol in der Leber durch Sättigung begrenzt ist.
• -Januar 2021
• +März 2023