• -Bei der intravenösen Anwendung ist langsam (etwa 2,5 mg in zehn Sekunden zur Narkoseeinleitung und 1 mg in 30 Sekunden zur Basissedation) zu injizieren. Die Wirkung tritt etwa zwei Minuten nach Injektionsbeginn ein. Die maximale Wirkung wird nach ca. 5 bis 10 Minuten erreicht.
• +Bei der intravenösen Anwendung ist langsam (etwa 2.5 mg in zehn Sekunden zur Narkoseeinleitung und 1 mg in 30 Sekunden zur Basissedation) zu injizieren. Die Wirkung tritt etwa zwei Minuten nach Injektionsbeginn ein. Die maximale Wirkung wird nach ca. 5 bis 10 Minuten erreicht.
• -Indikation Erwachsene <60 Jahre Erwachsene ≥60 Jahre/in kritischem Zustand oder Risikopatienten Kinder und Jugendliche
• -Sedation bei erhaltenem Bewusstsein i.v. Initialdosis: 2-2,5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3,5-7,5 mg i.v. Initialdosis: 0,5-1 mg Titrationsdosis: 0,5-1 mg Gesamtdosis: ≤3,5 mg i.v. 6 Monate–5 Jahre: Initialdosis: 0,05-0,1 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤6 mg
• -i.v. 6-12 Jahre: Initialdosis: 0,025-0,05 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤10 mg
• -i.v. 13-16 Jahre: wie Erwachsene
• -rektal >6 Monate: 0,3-0,5 mg/kg KG
• -i.m. 1-15 Jahre: 0,05-0,15 mg/kg KG
• -Prämedikation vor der Narkoseeinleitung i.v. 1-2 mg, wiederholt i.v. Initialdosis: 0,5 mg langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf rektal >6 Monate: 0,3-0,5 mg/kg KG
• -i.m. 0,07-0,1 mg/kg KG i.m. 0,025-0,05 mg/kg KG i.m. 1-15 Jahre: 0,08-0,2 mg/kg KG
• -Narkoseeinleitung i.v. 0,2 mg/kg KG (0,2-0,35 mg/kg KG ohne Prämedikation) i.v. 0,05-0,15 mg/kg KG (0,2 mg/kg KG ohne Prämedikation) in der Pädiatrie nicht indiziert
• -Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen i.v. Intermittierende Dosen von 0,03-0,1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0,03-0,1 mg/kg KG/h i.v. Geringere Dosen als für Erwachsene <60 Jahren empfohlen in der Pädiatrie nicht indiziert
• -Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0,03-0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1-2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03-0,2 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter <32 Wochen: 0,03 mg/kg KG/h
• -i.v. Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: 0,06 mg/kg KG/h
• -i.v. Alter >6 Monate: Initialdosis: 0,05-0,2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0,06-0,12 mg/kg KG/h
• +Indikation Erwachsene <60 Jahre Erwachsene ≥60 Jahre/in kritischem Zustand oder Risikopatienten Kinder und Jugendliche
• +Sedation bei erhaltenem Bewusstsein i.v. Initialdosis: 2-2.5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3,5-7.5 mg i.v. Initialdosis: 0.5-1 mg Titrationsdosis: 0.5-1 mg Gesamtdosis: ≤3.5 mg i.v. 6 Monate – 5 Jahre: Initialdosis: 0.05-0.1 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤6 mg
• + i.v. 6-12 Jahre: Initialdosis: 0.025-0.05 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤10 mg
• + i.v. 13-16 Jahre: wie Erwachsene
• + rektal >6 Monate: 0.3-0.5 mg/kg KG
• + i.m. 1-15 Jahre: 0.05-0.15 mg/kg KG
• +Prämedikation vor der Narkoseeinleitung i.v. 1-2 mg, wiederholt i.v. Initialdosis: 0.5 mg langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf rektal >6 Monate: 0.3-0.5 mg/kg KG
• + i.m. 0.07-0.1 mg/kg KG i.m. 0.025-0.05 mg/kg KG i.m. 1-15 Jahre: 0.08-0.2 mg/kg KG
• +Narkoseeinleitung i.v. 0.2 mg/kg KG (0.2-0.35 mg/kg KG ohne Prämedikation) i.v. 0.05-0.15 mg/kg KG (0.2 mg/kg KG ohne Prämedikation) in der Pädiatrie nicht indiziert
• +Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen i.v. Intermittierende Dosen von 0.03-0.1 mg/kg oder Dauertropfinfusion von 0.03-0.1 mg/kg KG/h i.v. Geringere Dosen als für Erwachsene <60 Jahren empfohlen in der Pädiatrie nicht indiziert
• +Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0.03-0.3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1-2.5 mg Erhaltungsdosis: 0.03-0.2 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter <32 Wochen: 0.03 mg/kg KG/h
• + i.v. Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: 0.06 mg/kg KG/h
• + i.v. Alter >6 Monate: Initialdosis: 0.05-0.2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0.06-0.12 mg/kg KG/h
• -Für Erwachsene unter 60 Jahren beträgt die Initialdosis 2 bis 2,5 mg; diese wird 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht. Weitere Dosen zu 1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Im Allgemeinen werden durchschnittliche Gesamtdosen von 3,5 bis 7,5 mg verabreicht. Eine Gesamtdosis von mehr als 5,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich.
• -Bei Erwachsenen über 60 Jahren, Patienten in kritischem Zustand sowie Risikopatienten muss die Initialdosis auf 0,5–1,0 mg reduziert und 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht werden. Weitere Dosen zu 0,5–1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Da die maximale Wirkung bei diesen Patienten unter Umständen weniger rasch erreicht wird, sollten zusätzliche Gaben von Midazolam Actavis sehr langsam und sorgfältig titriert werden.
• +Für Erwachsene unter 60 Jahren beträgt die Initialdosis 2 bis 2.5 mg; diese wird 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht. Weitere Dosen zu 1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Im Allgemeinen werden durchschnittliche Gesamtdosen von 3.5 bis 7.5 mg verabreicht. Eine Gesamtdosis von mehr als 5.0 mg ist in der Regel nicht erforderlich.
• +Bei Erwachsenen über 60 Jahren, Patienten in kritischem Zustand sowie Risikopatienten muss die Initialdosis auf 0.5–1.0 mg reduziert und 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht werden. Weitere Dosen zu 0.5–1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Da die maximale Wirkung bei diesen Patienten unter Umständen weniger rasch erreicht wird, sollten zusätzliche Gaben von Midazolam Actavis sehr langsam und sorgfältig titriert werden.
• -·Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren: Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Kinder im Alter von 6–12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren: Initialdosis: 0.05 bis 0.1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0.6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Kinder im Alter von 6–12 Jahren: Initialdosis: 0.025 bis 0.05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0.4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Gesamtdosis von Midazolam Actavis bewegt sich zwischen 0,3 und 0,5 mg/kg.
• +Die Gesamtdosis von Midazolam Actavis bewegt sich zwischen 0.3 und 05 mg/kg.
• -Der empfohlene Dosierungsbereich liegt zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg, und die Verabreichung sollte 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs erfolgen. Eine Gesamtdosis von mehr als 10,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich. Dieser Applikationsweg sollte nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Verabreichung ist zu bevorzugen, da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können.
• +Der empfohlene Dosierungsbereich liegt zwischen 0.05 und 0.15 mg/kg, und die Verabreichung sollte 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs erfolgen. Eine Gesamtdosis von mehr als 10.0 mg ist in der Regel nicht erforderlich. Dieser Applikationsweg sollte nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Verabreichung ist zu bevorzugen, da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können.
• -Für die präoperative Sedierung und zur Verminderung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene unter 60 Jahren mit ASA-Status I und II 1–2 mg i.v. (bei Bedarf wiederholte Verabreichung) oder 0,07–0,1 mg/kg i.m.
• -Die Dosis ist zu reduzieren und individuell anzupassen, wenn Midazolam Actavis an Erwachsene über 60 Jahren sowie an Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko verabreicht wird. Die empfohlene i.v. Initialdosis beträgt 0,5 mg und sollte nach Bedarf durch langsame Dosistitration erhöht werden. Anschliessend 2–3 Minuten warten, um die Wirkung der jeweiligen Dosiserhöhung genau abschätzen zu können. Eine i.m. Dosis von 0,025–0,05 mg/kg wird empfohlen, falls nicht gleichzeitig Narkotika verabreicht werden. Die übliche Dosis beträgt 2–3 mg.
• +Für die präoperative Sedierung und zur Verminderung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene unter 60 Jahren mit ASA-Status I und II 1–2 mg i.v. (bei Bedarf wiederholte Verabreichung) oder 0.07–0.1 mg/kg i.m.
• +Die Dosis ist zu reduzieren und individuell anzupassen, wenn Midazolam Actavis an Erwachsene über 60 Jahren sowie an Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko verabreicht wird. Die empfohlene i.v. Initialdosis beträgt 0.5 mg und sollte nach Bedarf durch langsame Dosistitration erhöht werden. Anschliessend 2–3 Minuten warten, um die Wirkung der jeweiligen Dosiserhöhung genau abschätzen zu können. Eine i.m. Dosis von 0.025–0.05 mg/kg wird empfohlen, falls nicht gleichzeitig Narkotika verabreicht werden. Die übliche Dosis beträgt 2–3 mg.
• -Die Gesamtdosis von Midazolam Actavis beträgt im Allgemeinen 0,4 mg/kg (Bereich: 0,3–0,5 mg/kg) und sollte 20–30 Minuten vor der Narkoseeinleitung verabreicht werden.
• +Die Gesamtdosis von Midazolam Actavis beträgt im Allgemeinen 0.4 mg/kg (Bereich: 0.3–0.5 mg/kg) und sollte 20–30 Minuten vor der Narkoseeinleitung verabreicht werden.
• -Da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können, sollte dieser Applikationsweg nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Anwendung ist zu bevorzugen. Allerdings haben sich i.m. Dosen von Midazolam Actavis im Bereich von 0,08–0,2 mg/kg als wirksam und sicher erwiesen.
• +Da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können, sollte dieser Applikationsweg nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Anwendung ist zu bevorzugen. Allerdings haben sich i.m. Dosen von Midazolam Actavis im Bereich von 0.08–0.2 mg/kg als wirksam und sicher erwiesen.
• -·Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.
• -·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3–0,35 mg/kg); diese werden über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25% der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.
• +·Eine Dosis von 0.2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.
• +·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0.3–0.35 mg/kg); diese werden über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25% der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0.6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.
• -·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15–0,2 mg/kg empfohlen.
• -·Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05–0,15 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.
• +·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0.15–0.2 mg/kg empfohlen.
• +·Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0.05–0.15 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.
• -Als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen kann Midazolam Actavis in Form weiterer kleiner, intermittierender Dosen (im Bereich zwischen 0,03 und 0,1 mg/kg) oder als i.v. Dauertropfinfusion (Bereich: 0,03–0,1 mg/kg/h) – in der Regel in Kombination mit Analgetika – verabreicht werden. Die Dosis und das Dosierungsintervall hängen vom individuellen Ansprechen des Patienten ab.
• +Als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen kann Midazolam Actavis in Form weiterer kleiner, intermittierender Dosen (im Bereich zwischen 0.03 und 0.1 mg/kg) oder als i.v. Dauertropfinfusion (Bereich: 0.03–0.1 mg/kg/h) – in der Regel in Kombination mit Analgetika – verabreicht werden. Die Dosis und das Dosierungsintervall hängen vom individuellen Ansprechen des Patienten ab.
• -Die i.v. Initialdosis (0,03–0,3 mg/kg) sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von 1–2,5 mg sollte über einen Zeitraum von 20–30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.
• +Die i.v. Initialdosis (0.03–0.3 mg/kg) sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von 1–2.5 mg sollte über einen Zeitraum von 20–30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.
• -I.v. Erhaltungsdosis: Die i.v. Erhaltungsdosis kann im Bereich zwischen 0,03 und 0,2 mg/kg/h liegen. Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis verabreicht werden. Falls der Zustand des Patienten es zulässt, sollte der Sedierungsgrad regelmässig überprüft werden. Bei der Langzeitsedation kann ein Wirkungsverlust eintreten, der eine Erhöhung der Dosis erforderlich machen kann.
• +I.v. Erhaltungsdosis: Die i.v. Erhaltungsdosis kann im Bereich zwischen 0.03 und 0.2 mg/kg/h liegen. Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis verabreicht werden. Falls der Zustand des Patienten es zulässt, sollte der Sedierungsgrad regelmässig überprüft werden. Bei der Langzeitsedation kann ein Wirkungsverlust eintreten, der eine Erhöhung der Dosis erforderlich machen kann.
• -·Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter <32 Wochen: Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min)
• -·Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min)
• +·Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter <32 Wochen: Anfangsdosis: 0.03 mg/kg/h (0.5 µg/kg/min)
• +·Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: Anfangsdosis: 0.06 mg/kg/h (1 µg/kg/min)
• -Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05–0,2 mg/kg über mindestens 2–3 Minuten langsam i.v. verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Midazolam Actavis darf nicht rasch i.v. verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt eine i.v. Dauertropfinfusion von 0,06–0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) Midazolam Actavis. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25% der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Midazolam Actavis i.v. verabreicht werden.
• +Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0.05–0.2 mg/kg über mindestens 2–3 Minuten langsam i.v. verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Midazolam Actavis darf nicht rasch i.v. verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt eine i.v. Dauertropfinfusion von 0.06–0.12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) Midazolam Actavis. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25% der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Midazolam Actavis i.v. verabreicht werden.
• - Anzahl Patienten Mittelwert ± Standardabweichung Bereich
• -Alle Patienten 37 27,8 ± 37,2 0–140
• -Patienten ohne Nieren- oder Leberfunktionsstörungen 24 13,6 ± 16,4 0–58
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, aber ohne Leberfunktionsstörungen 9 44,6 ± 42,5 2–120
• -Patienten mit Niereninsuffizienz und Lebererkrankung 2 – 124–140
• + Anzahl Patienten Mittelwert ± Standardabweichung Bereich
• +Alle Patienten 37 27.8 ± 37.2 0–140
• +Patienten ohne Nieren- oder Leberfunktionsstörungen 24 13.6 ± 16.4 0-58
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, aber ohne Leberfunktionsstörungen 9 44.6 ± 42.5 2–120
• +Patienten mit Niereninsuffizienz und Lebererkrankung 2 - 124-140
• -Die Anwendungsart von Midazolam hat ebenfalls einen Einfluss darauf, wie stark sich seine Pharmakokinetik aufgrund der CYP3A-Modulation verändert: a. Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst. b. Es liegen keine Studien über die Auswirkungen der CYP3A-Modulation auf die Pharmakokinetik von rektal bzw. intramuskulär verabreichtem Midazolam vor. Da das Arzneimittel bei rektaler Anwendung die Leber teilweise umgeht und die CYP3A-Expression im Kolon geringer ist als im oberen Gastrointestinaltrakt, ist zu erwarten, dass die Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam infolge CYP3A-Modulation bei rektaler Applikation geringer ausfällt als bei oraler Verabreichung. Da das Arzneimittel nach intramuskulärer Injektion direkt in den Körperkreislauf gelangt, wird erwartet, dass sich die CYP3A-Modulation ähnlich auswirkt wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam. In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.
• +Die Anwendungsart von Midazolam hat ebenfalls einen Einfluss darauf, wie stark sich seine Pharmakokinetik aufgrund der CYP3A-Modulation verändert:
• +a.Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• +b.Es liegen keine Studien über die Auswirkungen der CYP3A-Modulation auf die Pharmakokinetik von rektal bzw. intramuskulär verabreichtem Midazolam vor. Da das Arzneimittel bei rektaler Anwendung die Leber teilweise umgeht und die CYP3A-Expression im Kolon geringer ist als im oberen Gastrointestinaltrakt, ist zu erwarten, dass die Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam infolge CYP3A-Modulation bei rektaler Applikation geringer ausfällt als bei oraler Verabreichung. Da das Arzneimittel nach intramuskulärer Injektion direkt in den Körperkreislauf gelangt, wird erwartet, dass sich die CYP3A-Modulation ähnlich auswirkt wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.
• +c.In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.
• -·Fluconazol und Itraconazol bewirkten beide eine Zunahme der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um das Zwei- bis Dreifache und verlängerten die terminale Halbwertszeit um das 2,4-fache (Itraconazol) bzw. um das 1,5-fache (Fluconazol).
• +·Fluconazol und Itraconazol bewirkten beide eine Zunahme der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um das Zwei- bis Dreifache und verlängerten die terminale Halbwertszeit um das 2.4-fache (Itraconazol) bzw. um das 1.5-fache (Fluconazol).
• -·Erythromycin bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um etwa das 1,6–2-fache bei gleichzeitiger Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um das 1,5–1,8-fache.
• -·Clarithromycin bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von Midazolam um bis zum 2,5-fachen, während sich die terminale Halbwertszeit um das 1,5–2-fache verlängerte.
• +·Erythromycin bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um etwa das 1.6–2-fache bei gleichzeitiger Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um das 1.5–1.8-fache.
• +·Clarithromycin bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von Midazolam um bis zum 2.5-fachen, während sich die terminale Halbwertszeit um das 1.5–2-fache verlängerte.
• -·Roxithromycin: Roxithromycin beeinflusst die Pharmakokinetik von Midazolam weniger stark als Erythromycin und Clarithromycin. Nach oraler Verabreichung stieg die Plasmakonzentration von Midazolam um zirka 50% an, während Erythromycin und Clarithromycin eine Zunahme um das 4,4- bzw. 2,6-fache bewirkten. Die relativ geringfügige Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um zirka 30% deutet darauf hin, dass Roxithromycin möglicherweise nur wenig Einfluss auf i.v. verabreichtes Midazolam hat.
• +·Roxithromycin: Roxithromycin beeinflusst die Pharmakokinetik von Midazolam weniger stark als Erythromycin und Clarithromycin. Nach oraler Verabreichung stieg die Plasmakonzentration von Midazolam um zirka 50% an, während Erythromycin und Clarithromycin eine Zunahme um das 4.4- bzw. 2.6-fache bewirkten. Die relativ geringfügige Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um zirka 30% deutet darauf hin, dass Roxithromycin möglicherweise nur wenig Einfluss auf i.v. verabreichtes Midazolam hat.
• -Saquinavir und andere HIV-Proteasehemmer: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir verstärktem Lopinavir nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um das 5,4-fache zu, die terminale Halbwertszeit verlängerte sich in ähnlicher Weise.
• +Saquinavir und andere HIV-Proteasehemmer: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir verstärktem Lopinavir nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um das 5.4-fache zu, die terminale Halbwertszeit verlängerte sich in ähnlicher Weise.
• -·Verapamil und Diltiazem bewirkten eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 3- bzw. 4-fache. Die terminale Halbwertszeit von Midazolam erhöhte sich um 41% bzw. 49%.
• +·Verapamil und Diltiazem bewirkten eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 3- bzw. 4fache. Die terminale Halbwertszeit von Midazolam erhöhte sich um 41% bzw. 49%.
• -·Atorvastatin bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das 1,4-fache gegenüber der Kontrollgruppe.
• +·Atorvastatin bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das 1.4-fache gegenüber der Kontrollgruppe.
• -·Nefazodone bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 4,6-fache und eine Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um das 1,6-fache.
• -·Aprepitant bewirkte eine dosisabhängige Zunahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam, die nach einer Dosis von 80 mg pro Tag etwa das 3,3-fache betrug; damit verbunden war eine Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um zirka das Doppelte.
• +·Nefazodone bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 4.6-fache und eine Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um das 1.6-fache.
• +·Aprepitant bewirkte eine dosisabhängige Zunahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam, die nach einer Dosis von 80 mg pro Tag etwa das 3.3-fache betrug; damit verbunden war eine Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um zirka das Doppelte.
• -Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), anaphylaktischer Schock.
• +Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.
• -Wird Midazolam intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Für die Plasmaproteinbindung ist hauptsächlich Albumin verantwortlich. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
• -Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6-1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen.
• +Wird Midazolam intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0.7-1.2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Für die Plasmaproteinbindung ist hauptsächlich Albumin verantwortlich. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
• +Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0.6-1.0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6.3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen.
• -Bei gesunden Probanden liegt die Eliminationshalbwertszeit zwischen 1,5 und 3,5 Stunden. Die Plasmaclearance liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80% der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem α-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion.
• +Bei gesunden Probanden liegt die Eliminationshalbwertszeit zwischen 1.5 und 2.5 Stunden. Die Plasmaclearance liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80% der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem α-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion.
• -Die rektale Absorptionsrate ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen aber die Bioverfügbarkeit ist kleiner (5-18%). Die Eliminationshalbwertszeit (t½) nach i.v. und rektaler Verabreichung dagegen ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1–1,5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.
• +Die rektale Absorptionsrate ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen aber die Bioverfügbarkeit ist kleiner (5-18%). Die Eliminationshalbwertszeit (t½) nach i.v. und rektaler Verabreichung dagegen ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1–1.5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.
• -Die durchschnittliche Halbwertszeit ist bei übergewichtigen Patienten höher als bei nicht übergewichtigen (8,4 gegenüber 2,7 Stunden). Dies rührt – auf das gesamte Körpergewicht bezogen – von einem um zirka 50% höheren Verteilungsvolumen her. Die Elimination ist bei übergewichtigen gegenüber nicht übergewichtigen Patienten nicht signifikant verändert.
• +Die durchschnittliche Halbwertszeit ist bei übergewichtigen Patienten höher als bei nicht übergewichtigen (8.4 gegenüber 2.7 Stunden). Dies rührt – auf das gesamte Körpergewicht bezogen – von einem um zirka 50% höheren Verteilungsvolumen her. Die Elimination ist bei übergewichtigen gegenüber nicht übergewichtigen Patienten nicht signifikant verändert.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Februar 2013.
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• +Februar 2015.
• +Interne Versionsnummer: 2.1
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