• -Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit über 7‘000 Patienten (RCC, GIST, pancreatic NET).
• -Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (in einigen Fällen mit letalem Verlauf) unter einer Behandlung mit Sunitinib sind Infektionen, Herzversagen, Hämorrhagien (z.B. Atemwegs-, GIT-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen), Lungenembolie, gastrointestinale Perforation, Leberversagen, Nierenversagen und Fistelbildung. Torsade de Pointes trat bei einem Patienten auf.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind: Fatigue, gastrointestinale Störungen (z.B. Diarrhoe, Übelkeit, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen), Infektionen, verminderter Appetit, Dysgeusie, Hypertonie, palmar-plantare Erythrodysästhesie, Mukositis, Hautverfärbung, Ödem, Hautausschlag.
• -Fatigue, palmar-plantare Erythrodysästhesie, Infektionen, Hypertonie und Neutropenie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Schweregrad 3. Häufigstes unerwünschtes Ereignis mit maximal Grad 4 war Thrombozytopenie.
• -Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm zu RCC, GIST und pancreatic NET (Monotherapie) aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1‘000), selten (<1/1‘000, ≥1/10‘000), sehr selten (<1/10‘000)).
• +Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit über 7'000 Patienten (RCC, GIST, pancreatic NET).
• +Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (in einigen Fällen mit letalem Verlauf) unter einer Behandlung mit Sunitinib sind Infektionen, Herzinsuffizienz, Blutungen (z.B. Atemwegs-, GIT-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen), Lungenembolie, gastrointestinale Perforation, Leberversagen, Nierenversagen und Fisteln. Torsade de Pointes trat bei einem Patienten auf.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind: Ermüdung, gastrointestinale Störungen (z.B. Diarrhoe, Übelkeit, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen), Infektionen, Appetit vermindert, Geschmackstörung, Hypertonie, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Schleimhautentzündung, Hautverfärbung, Ödem, Ausschlag.
• +Ermüdung, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Infektionen, Hypertonie und Neutropenie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Schweregrad 3. Häufigstes unerwünschtes Ereignis mit maximal Grad 4 war Thrombozytopenie.
• +Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm zu RCC, GIST und pancreatic NET (Monotherapie) aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000)).
• -Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (inklusive thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (inklusive thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisches urämisches Syndrom, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• -Sehr häufig: Hypothyreoidismus (12.5%).
• -Gelegentlich: Hyperthyreoidismus (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) im Blut.
• +Sehr häufig: Hypothyreose (12.5%).
• +Gelegentlich: Hyperthyroidismus (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Thyreotropin im Blut erhöht.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (37.2%).
• -Häufig: Dehydrierung, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Gewichtsverlust.
• -Gelegentlich: Hyponatriämie.
• -Selten: Tumorlyse-Syndrom (in einigen Fällen mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr häufig: Appetit vermindert (37.2%).
• +Häufig: Dehydratation, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Gewicht erniedrigt.
• +Gelegentlich: Natrium im Blut erniedrigt.
• +Selten: Tumorlysesyndrom (in einigen Fällen mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr häufig: Dysgeusie (28.8%), Kopfschmerzen (19.8%).
• -Häufig: Schwindel, Parästhesien.
• -Gelegentlich: Cerebrovaskulärer Insult (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), transitorische ischämische Attacke, Hirnblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Hirninfarkt, reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom.
• -Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Geschmacksverlust.
• +Sehr häufig: Geschmackstörung (28.8%), Kopfschmerz (19.8%).
• +Häufig: Schwindelgefühl, Parästhesie.
• +Gelegentlich: apoplektischer Insult (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), transitorische ischämische Attacke, Hirnblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Hirninfarkt, reversible posteriore Leukoenzephalopathie.
• +Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Ageusie.
• -Häufig: Verstärkte Tränenbildung, periorbitales Ödem, Augenlidödem.
• +Häufig: Tränensekretion verstärkt, Periorbitalödem, Augenlidödem.
• -Häufig: Tachykardie, Verminderung von LVEF, Myokardischämie (inkl. Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Myokardinfarkt (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Herzversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Stauungsherzinsuffizienz, Verlängerung des QT-Intervalls, Kardiomyopathie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Linksherzinsuffizienz, Erhöhung von CK-MB und Troponin I.
• +Häufig: Tachykardie, linksventrikuläre Ejektionsfraktion erniedrigt, Myokardiale Ischämie (inkl. Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Myokardinfarkt (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Herzinsuffizienz (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Stauungsinsuffizienz, Elektrokardiogramm QT verlängert, Kardiomyopathie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Linksherzinsuffizienz, Kreatinphosphokinase vom Muscle-Brain-Typ im Blut erhöht, Troponin I erhöht.
• -Häufig: Thromboembolische Ereignisse.
• -Gelegentlich: Tumorblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Thromboembolisches Ereignis.
• +Gelegentlich: Tumorblutung (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Oropharyngeale Schmerzen (einschliesslich pharyngolaryngeale Schmerzen), Hämoptyse (einschliesslich Lungenblutung; Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Lungenembolie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• +Häufig: Schmerzen im Oropharynx (einschliesslich pharyngolaryngeale Schmerzen), Hämoptoe (einschliesslich Lungenblutung; Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Pleuraerguss (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Lungenembolie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• -Sehr häufig: Diarrhoe (52.4%, Grad 3 6.0%, Grad 4 0.2%), Übelkeit (42.7%, Grad 3 3.5%, Grad 4 <0.1%), Erbrechen (34.0%, Grad 3 4.0%, Grad 4 0.2%), Abdominalschmerzen (30.4%, Grad 3 5.7%, Grad 4 0.5%; einschliesslich Unter- und Oberbauchschmerzen), Stomatitis (28.3%), Obstipation (23.2%), Dyspepsie (22.0%).
• -Häufig: Schmerzen in der Mundregion, Flatulenz, Mundtrockenheit, gastroösophagealer Reflux, abdominale Distension, Glossodynie, Zahnfleischblutung, Ösophagitis, gastrointestinale Blutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhte Lipase, erhöhte Amylase.
• +Sehr häufig: Diarrhoe (52.4%, Grad 3 6.0%, Grad 4 0.2%), Übelkeit (42.7%, Grad 3 3.5%, Grad 4 <0.1%), Erbrechen (34.0%, Grad 3 4.0%, Grad 4 0.2%), Abdominalschmerz (30.4%, Grad 3 5.7%, Grad 4 0.5%; einschliesslich Schmerzen Unter- und Oberbauch), Stomatitis (28.3%), Obstipation (23.2%), Dyspepsie (22.0%).
• +Häufig: Mundschmerzen, Flatulenz, Mundtrockenheit, gastroösophageale Refluxerkrankung, Bauch aufgetrieben, Glossodynie, Zahnfleischbluten, Ösophagitis, Gastrointestinalblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Lipase erhöht, Amylase erhöht.
• -Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Fistelbildung (enterokutan, anal, gastrointestinal), teilweise assoziiert mit Tumornekrose und/oder Regression, in einigen Fällen mit letalem Verlauf.
• +Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Fisteln (enterokutan, anal, gastrointestinal), teilweise assoziiert mit Tumornekrose und/oder Regression, in einigen Fällen mit letalem Verlauf.
• -Sehr häufig: Palmar-plantare Erythrodysästhesie (27.9%, Grad 3 7.7%, Grad 4 <0.1%), Hautverfärbung (24.8%; einschliesslich Gelbverfärbung der Haut und Pigmentationsstörungen), Hautausschlag (22.4%), Veränderung der Haarfarbe (12.1%), trockene Haut (11.3%).
• -Häufig: Alopezie, Erythem, Juckreiz, Hautexfoliation, Hautblasen, Hautläsion, Hautreaktionen, Nagelstörungen.
• -Gelegentlich: Exfoliative Dermatitis.
• +Sehr häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (27.9%, Grad 3 7.7%, Grad 4 <0.1%), Hautverfärbung (24.8%; einschliesslich gelbe Hautfarbe und Pigmentierungsstörungen), Ausschlag (22.4%), Änderungen der Haarfarbe (12.1%), trockene Haut (11.3%).
• +Häufig: Alopezie, Erythem, Pruritus, Exfoliation der Haut, Blase, Hautläsion, Hautreaktion, Nagelerkrankung.
• +Gelegentlich: Dermatitis exfoliativa.
• -Post-Marketing-Erfahrung: Seltene Fälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse, Pyoderma gangraenosum (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Post-Marketing-Erfahrung: Seltene Fälle von Epidermolysis acuta toxica, Pyoderma gangraenosum (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr häufig: Schmerzen in den Extremitäten (17.4%), Arthralgie (14.4%).
• +Sehr häufig: Schmerz in einer Extremität (17.4%), Arthralgie (14.4%).
• -Gelegentlich: erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, Osteonekrose des Kiefers (ONJ). (Die meisten dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für ONJ auf, insbesondere die Exposition mit i.v. Bisphosphonaten und/oder eine Vorgeschichte mit Dentalerkrankungen, welche einen invasiven dentalen Eingriff erforderten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Fistelbildung (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• -Selten: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse, in einigen Fällen verbunden mit akuter Niereninsuffizienz, in einigen Fällen mit letalem Verlauf. (Die meisten dieser Patienten wiesen entsprechende vorbestehende Risikofaktoren auf und/oder erhielten eine Begleitmedikation, welche mit diesen UAW in Verbindung gebracht wird.
• +Gelegentlich: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Osteonekrose des Kiefers (ONJ). (Die meisten dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für ONJ auf, insbesondere die Exposition mit i.v. Bisphosphonaten und/oder eine Vorgeschichte mit Dentalerkrankungen, welche einen invasiven dentalen Eingriff erforderten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Fistel (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• +Selten: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse, in einigen Fällen verbunden mit akutem Nierenversagen, in einigen Fällen mit letalem Verlauf. (Die meisten dieser Patienten wiesen entsprechende vorbestehende Risikofaktoren auf und/oder erhielten eine Begleitmedikation, welche mit diesen UAW in Verbindung gebracht wird.
• -Häufig: Nierenversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Chromaturie, Proteinurie.
• -Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Blutungen der Harnorgane (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Nierenversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Chromurie, Proteinurie.
• +Gelegentlich: Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Harnwegsblutung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr häufig: Fatigue (66.7%, Grad 3 17.0%, Grad 4 1.2%; einschliesslich Asthenie), Mukositis (27.1%), Ödem (24.2%; einschliesslich Gesichtsödem und peripheres Ödem), Fieber (17.6%).
• -Häufig: Thoraxschmerzen, Schüttelfrost, Grippeähnliche Erkrankung.
• +Sehr häufig: Ermüdung (66.7%, Grad 3 17.0%, Grad 4 1.2%; einschliesslich Asthenie), Schleimhautentzündung (27.1%), Ödem (24.2%; einschliesslich Gesichtsödem und peripheres Ödem), Fieber (17.6%).
• +Häufig: Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, Grippeähnliche Erkrankung.
• -Die Langzeit-Sicherheit von Sunitinib bei Patienten mit metastasierendem RCC wurde in mehreren klinischen Studien analysiert. Die abschliessende Analyse berücksichtigte 5‘739 Patienten, von denen 807 (14%) ≥2 bis 6 Jahre lang behandelt wurden. Die prolongierte Behandlung mit Sunitinib war nicht mit neuartigen oder schwereren behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen assoziiert und ausser bei Hypothyreoidismus, war die Toxizität nicht kumulativ.
• +Die Langzeit-Sicherheit von Sunitinib bei Patienten mit metastasierendem RCC wurde in mehreren klinischen Studien analysiert. Die abschliessende Analyse berücksichtigte 5'739 Patienten, von denen 807 (14%) ≥2 bis 6 Jahre lang behandelt wurden. Die prolongierte Behandlung mit Sunitinib war nicht mit neuartigen oder schwereren behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen assoziiert und ausser bei Hypothyreose, war die Toxizität nicht kumulativ.
• -Die Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz wurde in einer offenen Parallelgruppen-Studie (n=24) nach einer Einzeldosis von 50 mg Sunitinib untersucht. Bei schwerer Niereninsuffizienz war die systemische Exposition von Sunitinib um 14% und die des aktiven Metaboliten (N-Desethylsunitinib) um 24% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse war die systemische Exposition von Sunitinib um 47% und die des aktiven Metaboliten um 31% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Sunitinib und der aktive Metabolit werden nicht durch Dialyse entfernt. Die orale Clearance von ungebundenem Sunitinib war bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse verdoppelt.
• +Die Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz wurde in einer offenen Parallelgruppen-Studie (n = 24) nach einer Einzeldosis von 50 mg Sunitinib untersucht. Bei schwerer Niereninsuffizienz war die systemische Exposition von Sunitinib um 14% und die des aktiven Metaboliten (N-Desethylsunitinib) um 24% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse war die systemische Exposition von Sunitinib um 47% und die des aktiven Metaboliten um 31% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Sunitinib und der aktive Metabolit werden nicht durch Dialyse entfernt. Die orale Clearance von ungebundenem Sunitinib war bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse verdoppelt.
• -In bis zu 9 Monate dauernden Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Affen sowie in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: Gastrointestinaltrakt (Emesis und Diarrhoe bei Affen), Nebenniere (Stauung und/oder Blutung in der Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten; zystische Degeneration bei Ratten), hämatolymphopoetisches System (Knochenmark-Hypozellularität, Anstieg von Adipozyten in Bereichen reduzierter Zelldichte im Knochenmark sowie lymphoide Depletion von Thymus, Milz und den Lymphknoten), exokrine Bauchspeicheldrüse (Degranulierung der Azinuszellen mit Einzelzellnekrose), Speicheldrüse (Hypertrophie der Azinuszellen), knöcherner Verbindungen (Verdickung der Epiphysenfuge), Uterus (Atrophie), Ovar (verminderte Follikelentwicklung) und Hoden (tubuläre Atrophie). Weitere in anderen Studien beobachtete Effekte betrafen die Zunahme der mesangialen Matrix sowie eine chronisch-progrediente Nephropathie (CPN), Hyperparathyreoidismus und Mineralisierung des Drüsenepithels im Magen als Folge der CPN, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und in der Mundschleimhaut, Hypertrophie der anterioren Hypophysenzellen und eine erhöhte Inzidenz von Zahnverletzungen von wachsenden Schneidezähnen. Die Veränderungen an Uterus (Atrophie des Endometriums) und Epiphysenfuge (physeale Verdickung oder Knorpeldysplasie) sowie den wachsenden Schneidezähnen werden mit der pharmakologischen Wirkung von Sunitinib in Zusammenhang gebracht. Die meisten Befunde bildeten sich nach 2 bis 6 behandlungsfreien Wochen zurück. Die Toxizität nahm mit steigender Anzahl Behandlungszyklen zu. Die Exposition im No-observed-adverse-effect level (NOAEL)-Bereich lag bei Ratten und Affen unter der systemischen Exposition bei Patienten.
• +In bis zu 9 Monate dauernden Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Affen sowie in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: Gastrointestinaltrakt (Emesis und Diarrhoe bei Affen), Nebenniere (Stauung und/oder Blutung in der Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten; zystische Degeneration bei Ratten), hämatolymphopoetisches System (Knochenmark-Hypozellularität, Anstieg von Adipozyten in Bereichen reduzierter Zelldichte im Knochenmark sowie lymphoide Depletion von Thymus, Milz und den Lymphknoten), exokrine Bauchspeicheldrüse (Degranulierung der Azinuszellen mit Einzelzellnekrose), Speicheldrüse (Hypertrophie der Azinuszellen), knöcherner Verbindungen (Verdickung der Epiphysenfuge), Uterus (Atrophie), Ovar (verminderte Follikelentwicklung) und Hoden (tubuläre Atrophie). Weitere in anderen Studien beobachtete Effekte betrafen die Zunahme der mesangialen Matrix sowie eine chronischprogrediente Nephropathie (CPN), Hyperparathyreoidismus und Mineralisierung des Drüsenepithels im Magen als Folge der CPN, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und in der Mundschleimhaut, Hypertrophie der anterioren Hypophysenzellen und eine erhöhte Inzidenz von Zahnverletzungen von wachsenden Schneidezähnen. Die Veränderungen an Uterus (Atrophie des Endometriums) und Epiphysenfuge (physeale Verdickung oder Knorpeldysplasie) sowie den wachsenden Schneidezähnen werden mit der pharmakologischen Wirkung von Sunitinib in Zusammenhang gebracht. Die meisten Befunde bildeten sich nach 2 bis 6 behandlungsfreien Wochen zurück. Die Toxizität nahm mit steigender Anzahl Behandlungszyklen zu. Die Exposition im No-observed-adverse-effect level (NOAEL)-Bereich lag bei Ratten und Affen unter der systemischen Exposition bei Patienten.
• -Das kanzerogene Potential von Sunitinib wurde in rasH2-transgenen Mäusen untersucht. Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hämangiosarkomen der Milz und Uterus, und/oder Magenschleimhaut-Hyperplasien wurden bei oralen Dosen ≥25 mg/kg/Tag nach ein- oder sechsmonatiger Dauer (7.3-faches der AUC (area under the curve) bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis von 50 mg verabreicht wurde) beobachtet. Es wurden keine proliferativen Veränderungen in rasH2-trangenen Mäusen bei Dosen von 8 mg/kg/Tag (0.7-faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde) beobachtet.
• -In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten stieg die Inzidenz von benignen und malignen Phäochromozytomen bei männlichen Ratten, die oral über ein Jahr 3 mg/kg/Tag erhielten an (7.8-faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Karzinome im proximalen Duodenum (beschränkt auf die gastroduodenale Verbindung und hauptsächlich die Brunner'schen Drüsen aber auch das übergelagerte intestinale Mucosa-Epithel betreffend) traten bei weiblichen Ratten bei 1 mg/kg/Tag, bei männlichen Ratten bei 3 mg/kg/Tag auf (0.9- und 7.8-faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Die Mehrzahl dieser Karzinome wurde zwischen dem 394. bis 729. Behandlungstag gefunden. Hyperplasien wurden bei mit 3 mg/kg/Tag behandelten männlichen Ratten in folgenden Geweben beobachtet: schleimbildende Zellen im Drüsenmagen oder Nebennierenmark sowie parathormonproduzierende Hauptzellen der Nebenschilddrüse. Die entsprechenden Sicherheitsabstände betragen das 5.4-7.8-Fache bezogen auf Patienten denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde. Die erhöhte Inzidenz und/oder Ausprägung der beobachteten Hyperplasien/Karzinome sowie der nicht-neoplastische Veränderungen bei männlichen Tieren ging mit einer im Vergleich zu weiblichen Tieren bis zu 2-fach höheren systemischen Exposition des aktiven Hauptmetaboliten von Sunitinib einher. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.
• +Das kanzerogene Potential von Sunitinib wurde in rasH2-transgenen Mäusen untersucht. Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hämangiosarkomen der Milz und Uterus, und/oder Magenschleimhaut-Hyperplasien wurden bei oralen Dosen ≥25 mg/kg/Tag nach ein- oder sechsmonatiger Dauer (7.3-Faches der AUC (area under the curve) bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis von 50 mg verabreicht wurde) beobachtet. Es wurden keine proliferativen Veränderungen in rasH2-trangenen Mäusen bei Dosen von 8 mg/kg/Tag (0.7-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde) beobachtet.
• +In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten stieg die Inzidenz von benignen und malignen Phäochromozytomen bei männlichen Ratten, die oral über ein Jahr 3 mg/kg/Tag erhielten an (7.8-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Karzinome im proximalen Duodenum (beschränkt auf die gastroduodenale Verbindung und hauptsächlich die Brunner'schen Drüsen aber auch das übergelagerte intestinale Mucosa-Epithel betreffend) traten bei weiblichen Ratten bei 1 mg/kg/Tag, bei männlichen Ratten bei 3 mg/kg/Tag auf (0.9- und 7.8-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Die Mehrzahl dieser Karzinome wurde zwischen dem 394. bis 729. Behandlungstag gefunden. Hyperplasien wurden bei mit 3 mg/kg/Tag behandelten männlichen Ratten in folgenden Geweben beobachtet: schleimbildende Zellen im Drüsenmagen oder Nebennierenmark sowie parathormonproduzierende Hauptzellen der Nebenschilddrüse. Die entsprechenden Sicherheitsabstände betragen das 5.4-7.8-Fache bezogen auf Patienten denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde. Die erhöhte Inzidenz und/oder Ausprägung der beobachteten Hyperplasien/Karzinome sowie der nicht-neoplastische Veränderungen bei männlichen Tieren ging mit einer im Vergleich zu weiblichen Tieren bis zu 2-fach höheren systemischen Exposition des aktiven Hauptmetaboliten von Sunitinib einher. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.
• -Bei männlichen Ratten, die vor der Paarung mit unbehandelten Weibchen über 58 Tage Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag erhielten, waren keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit festzustellen. Fertilität, Kopulation, Konzeptionsindices und Spermaparameter (Morphologie, Konzentration und Motilität) wurden von Sunitinib bei Dosen ≤10 mg/kg/Tag nicht beeinflusst. Die 10 mg/kg-Dosis führte zu einer mittleren AUC, die etwa dem 25.8-fachen der systemischen Exposition bei Patienten mit einer Dosierung von 50 mg/Tag entspricht. Weibliche Ratten erhielten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen über 14 Tage Dosen von bis zu 5 mg/kg/Tag. Bei Tieren, die eine Dosis von ≤5 mg/kg/Tag erhielten, zeigten sich keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit. Die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5-fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.
• -Bei Ratten, die eine Dosis von 5 mg/kg/Tag erhielten, zeigten sich Embryoletalität und Entwicklungsanomalien; die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.5-fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Verzögerungen der Verknöcherung wurden bei der Dosierung von 3 mg/kg/Tag beobachtet. Die Exposition bei dieser Dosierung lag noch um den Faktor 2.2 über der systemischen Exposition bei Patienten. Bei Kaninchen lag die Exposition im NOAEL-Bereich deutlich unter der Exposition bei Patienten.
• +Bei männlichen Ratten, die vor der Paarung mit unbehandelten Weibchen über 58 Tage Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag erhielten, waren keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit festzustellen. Fertilität, Kopulation, Konzeptionsindices und Spermaparameter (Morphologie, Konzentration und Motilität) wurden von Sunitinib bei Dosen ≤10 mg/kg/Tag nicht beeinflusst. Die 10 mg/kg-Dosis führte zu einer mittleren AUC, die etwa dem 25.8-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten mit einer Dosierung von 50 mg/Tag entspricht. Weibliche Ratten erhielten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen über 14 Tage Dosen von bis zu 5 mg/kg/Tag. Bei Tieren, die eine Dosis von ≤5 mg/kg/Tag erhielten, zeigten sich keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit. Die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.
• +Bei Ratten, die eine Dosis von 5 mg/kg/Tag erhielten, zeigten sich Embryoletalität und Entwicklungsanomalien; die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.5-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Verzögerungen der Verknöcherung wurden bei der Dosierung von 3 mg/kg/Tag beobachtet. Die Exposition bei dieser Dosierung lag noch um den Faktor 2.2 über der systemischen Exposition bei Patienten. Bei Kaninchen lag die Exposition im NOAEL-Bereich deutlich unter der Exposition bei Patienten.
• -Effekte auf das weibliche Reproduktionssystem wurden in einer über 3 Monate laufenden toxikologischen Studie am Affen untersucht. Dabei wurden bei einer Dosis von 12 mg/kg/Tag ovarielle Veränderungen beobachtet (verminderte Follikelentwicklung). Die 12-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.1-fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Veränderungen des Uterus (Atrophie des Endometriums) wurden bei Dosen ≥2 mg/kg/Tag festgestellt. Die 2-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.4-fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Die uterinen und ovariellen Effekte wurden in einer neunmonatigen Untersuchung am Affen mit einer Dosis von 6 mg/kg/Tag reproduziert, wobei sich zusätzlich vaginale Atrophie einstellte. Die 6 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.8-fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.
• +Effekte auf das weibliche Reproduktionssystem wurden in einer über 3 Monate laufenden toxikologischen Studie am Affen untersucht. Dabei wurden bei einer Dosis von 12 mg/kg/Tag ovarielle Veränderungen beobachtet (verminderte Follikelentwicklung). Die 12-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.1-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Veränderungen des Uterus (Atrophie des Endometriums) wurden bei Dosen ≥2 mg/kg/Tag festgestellt. Die 2-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.4-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Die uterinen und ovariellen Effekte wurden in einer neunmonatigen Untersuchung am Affen mit einer Dosis von 6 mg/kg/Tag reproduziert, wobei sich zusätzlich vaginale Atrophie einstellte. Die 6 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.8-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.
• -Juli 2017.
• -LLD V028
• +Juli 2018.
• +LLD V030