• -Wirkstoff: Sunitinibum ut sunitinibi malas.
• +Wirkstoffe
• +Sunitinibum ut sunitinibi malas.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartkapseln zu 12.5, 25 und 50 mg.
• -12.5 mg Kapsel: dunkelorange Hartgelatinekapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer/STN12.5mg».
• -25 mg Kapsel: karamellfarbene und dunkelorange Hartgelatinekapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer/STN25mg».
• -50 mg Kapsel: karamellfarbene Hartgelatinekapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer/STN50mg».
• -Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich während 4 Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich während 4 Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause (4/2-Schema).
• -Die Dosismodifikation aufgrund von Arzneimittelinteraktionen kann leicht abweichen (siehe auch «Interaktionen»).
• +Die Dosismodifikation aufgrund von Arzneimittelinteraktionen kann leicht abweichen (siehe «Interaktionen»).
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -·Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Sicherheit und Wirksamkeit von Sutent bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
• -·Anwendung bei älteren Patienten: Bei älteren Patienten (über 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -·Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Bei Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit milder (Child-Pugh A) oder moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Sunitinib wurde bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht und soll bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -·Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse ist keine Anpassung der Startdosierung erforderlich. Die Exposition ist bei Dialysepatienten auf etwa die Hälfte erniedrigt. Die klinische Wirksamkeit ist in dieser Patientengruppe nicht untersucht.
• -·Anwendung bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren: Dosisanpassung siehe «Interaktionen».
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit milder (Child-Pugh A) oder moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Sunitinib wurde bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht und soll bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse ist keine Anpassung der Startdosierung erforderlich. Die Exposition ist bei Dialysepatienten auf etwa die Hälfte erniedrigt. Die klinische Wirksamkeit ist in dieser Patientengruppe nicht untersucht.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Sutent bei Patienten im Alter von <18 Jahren wurden nicht ausreichend untersucht. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben; eine Dosierungsanweisung kann jedoch nicht gemacht werden.
• +Anwendung bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren
• +Dosisanpassung siehe «Interaktionen».
• -Überempfindlichkeit gegenüber Sunitinib oder einem der Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegenüber Sunitinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden kardiovaskuläre Ereignisse mit zum Teil tödlichem Verlauf beobachtet, darunter Herzinsuffizienz, Myokardischämie, Myokardinfarkt und Kardiomyopathie. Sunitinib sollte bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse resp. mit entsprechender Vorgeschichte mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei ca. 2% der Patienten mit GIST wurde eine klinisch relevante Verminderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF von ≥20% mit Unterschreiten des Normbereichs) beobachtet. In der Nierenzellkarzinom-Studie zeigten 27% der Patienten unter Sutent und 15% der Patienten unter Interferon alfa einen LVEF-Wert unterhalb des Normbereiches. Dies erforderte im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung und besserte sich häufig mit fortschreitender Behandlung. Die Ursache der Reduktion der LVEF ist derzeit nicht geklärt.
• +Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden kardiovaskuläre Ereignisse mit zum Teil tödlichem Verlauf beobachtet, darunter Herzinsuffizienz, Myokardischämie, Myokardinfarkt und Kardiomyopathie. Sunitinib sollte bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse resp. mit entsprechender Vorgeschichte mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei ca. 2% der Patienten mit GIST wurde eine klinisch relevante Verminderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF von ≥20% mit Unterschreiten des Normbereichs) beobachtet. In der Nierenzellkarzinom-Studie zeigten 27% der Patienten unter Sutent und 15% der Patienten unter Interferon alfa [IFN-α] einen LVEF-Wert unterhalb des Normbereiches. Dies erforderte im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung und besserte sich häufig mit fortschreitender Behandlung. Die Ursache der Reduktion der LVEF ist derzeit nicht geklärt.
• -Daten aus klinischen und nicht-klinischen Studien (in vitro und in vivo) mit Dosen über der empfohlenen Humandosis deuten darauf hin, dass Sunitinib das Potenzial besitzt, die kardiale Repolarisation zu hemmen (Verlängerung des QTc-Intervalls). Bei 450 Patienten mit soliden Tumoren kam es bei 0.5% zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auf über 500 msec und bei 1.1% zu Veränderungen von mehr als 60 msec. Diese beiden Parameter werden als möglicherweise signifikante Veränderungen angesehen. Sunitinib verlängerte bei ungefähr zweifacher therapeutischer Konzentration das QTcF Intervall (Fridericia's Korrektur). Bei keinem Patienten gab es eine Intervall-Verlängerung grösser als Grad 2 QT/QTc. Die Verlängerung des QT-Intervalls kann das Risiko von ventrikulären Arrhythmien einschliesslich Torsade de Pointes erhöhen. Torsade de Pointes wurde bis jetzt bei einem Patienten unter Sunitinib beobachtet. Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese, relevanter vorbestehender Herzerkrankung, Bradykardie oder Elektrolytstörungen und bei Komedikation mit Antiarrhythmika und anderen potentiell das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln sollte eine Behandlung mit Sunitinib nur mit Vorsicht erfolgen.
• +Daten aus klinischen und nicht-klinischen Studien (in vitro und in vivo) mit Dosen über der empfohlenen Humandosis deuten darauf hin, dass Sunitinib das Potenzial besitzt, die kardiale Repolarisation zu hemmen (Verlängerung des QTc-Intervalls).
• +Bei 450 Patienten mit soliden Tumoren kam es bei 0.5% zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auf über 500 msec und bei 1.1% zu Veränderungen von mehr als 60 msec. Diese beiden Parameter werden als möglicherweise signifikante Veränderungen angesehen. Sunitinib verlängerte bei ungefähr zweifacher therapeutischer Konzentration das QTcF Intervall (Fridericia's Korrektur). Bei keinem Patienten gab es eine Intervall-Verlängerung grösser als Grad 2 QT/QTc. Die Verlängerung des QT-Intervalls kann das Risiko von ventrikulären Arrhythmien einschliesslich Torsade de Pointes erhöhen. Torsade de Pointes wurde bis jetzt bei einem Patienten unter Sunitinib beobachtet. Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese, relevanter vorbestehender Herzerkrankung, Bradykardie oder Elektrolytstörungen und bei Komedikation mit Antiarrhythmika und anderen potentiell das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln sollte eine Behandlung mit Sunitinib nur mit Vorsicht erfolgen.
• -Es kam bei 18% der Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von GIST erhielten, und bei 17% der Patienten unter Placebo zu Blutungen. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms erhielten, wiesen 39% Blutungen auf im Vergleich zu 11% der Patienten unter Interferon alfa. Siebzehn (4.5%) der Patienten unter Sunitinib und fünf (1.7%) Patient unter Interferon alfa zeigten Blutungen Grad 3/4. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von pancreatic NET erhielten, wiesen 21.7% Blutungen (ohne Berücksichtigung von Epistaxis) auf im Vergleich zu 9.85% der Patienten unter Placebo.
• +Es kam bei 18% der Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von GIST erhielten, und bei 17% der Patienten unter Placebo zu Blutungen. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms erhielten, wiesen 39% Blutungen auf im Vergleich zu 11% der Patienten unter IFN-α. Siebzehn (4.5%) der Patienten unter Sunitinib und fünf (1.7%) Patient unter IFN-α zeigten Blutungen Grad 3/4. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von pancreatic NET erhielten, wiesen 21.7% Blutungen (ohne Berücksichtigung von Epistaxis) auf im Vergleich zu 9.85% der Patienten unter Placebo.
• +Aneurysmen und Arteriendissektionen
• +Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Sutent sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
• +
• -Währen der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von beeinträchtigter Wundheilung auf. Als Vorsichtsmassnahme sollte daher die Therapie mit Sunitinib vor grösseren chirurgischen Eingriffen vorübergehend unterbrochen werden. Die klinische Erfahrung bezüglich des Zeitpunkts der Wiederaufnahme der Therapie ist begrenzt, daher sollte dieser Entscheid basierend auf der klinischen Beurteilung der postoperativen Genesung getroffen werden.
• +Während der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von beeinträchtigter Wundheilung auf. Als Vorsichtsmassnahme sollte daher die Therapie mit Sunitinib vor grösseren chirurgischen Eingriffen vorübergehend unterbrochen werden. Die klinische Erfahrung bezüglich des Zeitpunkts der Wiederaufnahme der Therapie ist begrenzt, daher sollte dieser Entscheid basierend auf der klinischen Beurteilung der postoperativen Genesung getroffen werden.
• -Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit über 7'000 Patienten (RCC, GIST, pancreatic NET).
• +Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit über 7'000 Patienten (RCC, GIST, pancreatic NET) sowie aus Post-Marketing Erfahrung.
• -Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm zu RCC, GIST und pancreatic NET (Monotherapie) aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000)).
• +Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm zu RCC, GIST und pancreatic NET (Monotherapie) aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Post-Marketing Erfahrung: Seltene Fälle von nekrotisierender Fasziitis (einschliesslich Fälle mit Beteiligung des Perineums), in einigen Fällen mit letalem Verlauf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Post-Marketing Erfahrung: Seltene Fälle von nekrotisierender Fasziitis (einschliesslich Fälle mit Beteiligung des Perineums), in einigen Fällen mit letalem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (inklusive thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisches urämisches Syndrom, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisches urämisches Syndrom, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Hyperthyroidismus (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Thyreotropin im Blut erhöht.
• +Gelegentlich: Hyperthyroidismus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Thyreotropin im Blut erhöht.
• -Selten: Tumorlysesyndrom (in einigen Fällen mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Tumorlysesyndrom (in einigen Fällen mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: apoplektischer Insult (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), transitorische ischämische Attacke, Hirnblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: apoplektischer Insult (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), transitorische ischämische Attacke, Hirnblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Tachykardie, linksventrikuläre Ejektionsfraktion erniedrigt, Myokardiale Ischämie (inkl. Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Myokardinfarkt (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Herzinsuffizienz (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Stauungsinsuffizienz, Elektrokardiogramm QT verlängert, Kardiomyopathie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Linksherzinsuffizienz, Kreatinphosphokinase vom Muscle-Brain-Typ im Blut erhöht, Troponin I erhöht.
• +Häufig: Tachykardie, linksventrikuläre Ejektionsfraktion erniedrigt, Myokardiale Ischämie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Myokardinfarkt (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Herzinsuffizienz (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Stauungsinsuffizienz, Elektrokardiogramm QT verlängert, Kardiomyopathie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Linksherzinsuffizienz, Kreatinphosphokinase vom Muscle-Brain-Typ im Blut erhöht, Troponin I erhöht.
• -Gelegentlich: Tumorblutung (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Post-Marketing Erfahrung: Arterielle Thromboembolie.
• +Gelegentlich: Tumorblutung (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Aneurysmen und Arteriendissektionen.
• +Post-Marketing Erfahrung: Arterielle Thromboembolie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Schmerzen im Oropharynx (einschliesslich pharyngolaryngeale Schmerzen), Hämoptoe (einschliesslich Lungenblutung; Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Pleuraerguss (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Lungenembolie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• +Häufig: Schmerzen im Oropharynx (einschliesslich pharyngolaryngeale Schmerzen), Hämoptoe (einschliesslich Lungenblutung; Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Pleuraerguss (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Lungenembolie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• -Häufig: Mundschmerzen, Flatulenz, Mundtrockenheit, gastroösophageale Refluxerkrankung, Bauch aufgetrieben, Glossodynie, Zahnfleischbluten, Ösophagitis, Gastrointestinalblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Lipase erhöht, Amylase erhöht.
• +Häufig: Mundschmerzen, Flatulenz, Mundtrockenheit, gastroösophageale Refluxerkrankung, Bauch aufgetrieben, Glossodynie, Zahnfleischbluten, Ösophagitis, Gastrointestinalblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Lipase erhöht, Amylase erhöht.
• -Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Post-Marketing-Erfahrung: Seltene Fälle von Epidermolysis acuta toxica, Pyoderma gangraenosum (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Post-Marketing-Erfahrung: Seltene Fälle von Epidermolysis acuta toxica, Pyoderma gangraenosum (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Osteonekrose des Kiefers (ONJ). (Die meisten dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für ONJ auf, insbesondere die Exposition mit i.v. Bisphosphonaten und/oder eine Vorgeschichte mit Dentalerkrankungen, welche einen invasiven dentalen Eingriff erforderten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Fistel (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• -Selten: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse, in einigen Fällen verbunden mit akutem Nierenversagen, in einigen Fällen mit letalem Verlauf. (Die meisten dieser Patienten wiesen entsprechende vorbestehende Risikofaktoren auf und/oder erhielten eine Begleitmedikation, welche mit diesen UAW in Verbindung gebracht wird.
• +Gelegentlich: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Osteonekrose des Kiefers (ONJ). (Die meisten dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für ONJ auf, insbesondere die Exposition mit i.v. Bisphosphonaten und/oder eine Vorgeschichte mit Dentalerkrankungen, welche einen invasiven dentalen Eingriff erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Fistel (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• +Selten: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse, in einigen Fällen verbunden mit akutem Nierenversagen, in einigen Fällen mit letalem Verlauf. (Die meisten dieser Patienten wiesen entsprechende vorbestehende Risikofaktoren auf und/oder erhielten eine Begleitmedikation, welche mit diesen UAW in Verbindung gebracht wird).
• -Gelegentlich: Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Harnwegsblutung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Nephrotisches Syndrom (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Harnwegsblutung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Nephrotisches Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, Grippeähnliche Erkrankung.
• +Häufig: Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung.
• +Kinder und Jugendliche
• +Daten zur Sicherheit von Sunitinib wurden wie nachfolgend beschrieben aus drei Phase-I/II-Studien, in denen insgesamt 63 Kinder und Jugendliche mit Sutent behandelt wurden, und aus Publikationen abgeleitet.
• +Bei allen Studienteilnehmern traten unerwünschte Wirkungen auf, von denen die meisten einen schweren Intensitätsgrad (Grad ≥3) aufwiesen und kardiale toxische Reaktionen miteinschlossen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinale Toxizität, verringerte Leukozytenzahl, Neutropenie, Ermüdung, Kopfschmerzen und ALT-Anstieg. Das Risiko für kardiale unerwünschte Wirkungen schien bei pädiatrischen Patienten mit vorheriger Behandlung mit kardialer Strahlentherapie oder Anthrazyklinen höher zu sein, als bei Patienten ohne vorherige Behandlung.
• +In einer Studie mit Patienten mit ZNS-Tumoren traten intrakranielle Blutungen bei 3 Patienten [10.3%] auf.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L01XE04
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01XE04
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -·Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden 312 GIST-Patienten, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder deren Erkrankung während oder nach der Imatinib-Behandlung progressiv war, mit 50 mg Sutent oder Placebo behandelt (207 Patienten erhielten Sutent, 105 Patienten Placebo). Primärer Endpunkt der Studie war time to progression (TTP). Die mediane TTP für Sutent betrug 28.9 Wochen (95% CI 21.3-34.1 Wochen) und 27.3 Wochen (95% CI 16.0-32.1) im unabhängigen Review und war damit statistisch signifikant länger als die TTP für Placebo mit 5.1 Wochen (95% CI 4.4-10.1 Wochen) nach Auswertung der Prüfärzte und 6.4 Wochen (95% CI 4.4-10.0 Wochen) im unabhängigen Review. Die Gesamt-Überlebensrate fiel statistisch zu Gunsten von Sutent aus (Hazard Ratio: 0.49, 95% CI 0.29-0.83).Nach der Zwischenauswertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde die Studie auf Empfehlung des Data Monitoring Boards entblindet und den Patienten im Placebo-Arm eine nicht verblindete Behandlung mit Sunitinib angeboten. In der offenen Therapiephase der Studie erhielten insgesamt 255 Patienten Sutent, von denen 99 zuvor mit Placebo behandelt worden waren. Die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in der offenen Phase bestätigten die Ergebnisse der Zwischenauswertung.
• -·Metastasierendes Nierenzellkarzinom (RCC)In einer randomisierten vergleichenden Phase-III-Studie wurden 750 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Nierenzellkarzinom entweder mit Sunitinib 50 mg täglich über 4 Wochen gefolgt von 2 Wochen Pause (6 Zyklen) oder Interferon alfa [IFN-α] s.c. an drei nicht aufeinander folgenden Tagen pro Woche (Tagesdosis 3 Mio. IE in der ersten Woche, 6 Mio. IE in der zweiten Woche und 9 Mio. IE ab der dritten Woche) behandelt. 90% der Patienten hatten eine partielle oder totale Nephrektomie. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 11.1 Monate (Range: 0.4-46.1) für Sutent und 4.1 Monate (Range: 0.1-45.6) für IFN-α.Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben fand sich mit 47.3 Wochen vs. 22 Wochen ein statistisch signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber IFN-α, Hazard Ratio 0.42 (95% CI 0.32-0.54; p<0.001). Die Ansprechrate betrug 27.5% vs. 5.3%. Auch im Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil zu Gunsten von Sunitinib mit einer Hazard Ratio von 0.65 (95% CI 0.45-0.94; p<0.02). Bei Patienten ohne vorausgehende Nephrektomie sind die Erfahrungen limitiert.
• -·Neuroendokrine Karzinome des Pankreas (pancreatic NET)In einer doppelblinden, Placebokontrollierten Studie wurden 171 Patienten mit nicht resezierbarem, gut differenzierten, fortgeschrittenen und/oder metastasierenden neuroendokrinen Pankreaskarzinom mit Progression innerhalb der letzten 12 Monate aufgenommen. Die Patienten hatten zur Hälfte nicht funktionelle Tumoren, bei funktionellen Tumoren vornehmlich Gastrinome, weiterhin Insulinome, Glucagonome, Vipome und andere. Der ECOG Status lag zwischen 0-1. Metastasen lagen bei 95% der Patienten vor. Die Zeit seit Diagnose betrug im Median 2.4 Jahre. Behandelt wurde mit 37.5 mg Sunitinib täglich bis zur Progression oder mit Placebo. Bei Progression wurde entblindet und mit Sunitinib weiter behandelt. Die Studie wurde bei Erreichen des Studienziels auf Empfehlung des Data Monitoring Boards geschlossen.Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigt sich ein signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber Placebo mit einem medianen PFS von 11.4 Monaten vs. 5.5 Monaten (HR 0.418 (95% CI 0.263-0.662), p=0.0001, einer ORR mit 9.3% vs. 0% und im Gesamtüberleben HR 0.409 (95% CI 0.187-0.894), p=0.02.
• +·Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
• +In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden 312 GIST-Patienten, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder deren Erkrankung während oder nach der Imatinib-Behandlung progressiv war, mit 50 mg Sutent oder Placebo behandelt (207 Patienten erhielten Sutent, 105 Patienten Placebo). Primärer Endpunkt der Studie war time to progression (TTP). Die mediane TTP für Sutent betrug 28.9 Wochen (95% Konfidenzintervall [CI] 21.3, 34.1) und 27.3 Wochen (95% CI 16.0, 32.1) im unabhängigen Review und war damit statistisch signifikant länger als die TTP für Placebo mit 5.1 Wochen (95% CI 4.4, 10.1) nach Auswertung der Prüfärzte und 6.4 Wochen (95% CI 4.4, 10.0) im unabhängigen Review. Die Gesamt-Überlebensrate fiel statistisch zu Gunsten von Sutent aus (Hazard Ratio: 0.49, 95% CI 0.29, 0.83).
• +Nach der Zwischenauswertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde die Studie auf Empfehlung des Data Monitoring Boards entblindet und den Patienten im Placebo-Arm eine nicht verblindete Behandlung mit Sunitinib angeboten. In der offenen Therapiephase der Studie erhielten insgesamt 255 Patienten Sutent, von denen 99 zuvor mit Placebo behandelt worden waren. Die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in der offenen Phase bestätigten die Ergebnisse der Zwischenauswertung.
• +·Metastasierendes Nierenzellkarzinom (RCC)
• +In einer randomisierten vergleichenden Phase-III-Studie wurden 750 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Nierenzellkarzinom entweder mit Sunitinib 50 mg täglich über 4 Wochen gefolgt von 2 Wochen Pause (6 Zyklen) oder IFN-α s.c. an drei nicht aufeinander folgenden Tagen pro Woche (Tagesdosis 3 Mio. IE in der ersten Woche, 6 Mio. IE in der zweiten Woche und 9 Mio. IE ab der dritten Woche) behandelt. 90% der Patienten hatten eine partielle oder totale Nephrektomie. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 11.1 Monate (Range: 0.4-46.1) für Sutent und 4.1 Monate (Range: 0.1-45.6) für IFN-α.
• +Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) fand sich mit 47.3 Wochen vs. 22 Wochen ein statistisch signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber IFN-α, Hazard Ratio 0.42 (95% CI 0.32, 0.54; p<0.001). Die Ansprechrate betrug 27.5% vs. 5.3%. Auch im Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) zeigte sich ein Vorteil zu Gunsten von Sunitinib mit einer Hazard Ratio von 0.65 (95% CI 0.45, 0.94; p<0.02). Bei Patienten ohne vorausgehende Nephrektomie sind die Erfahrungen limitiert.
• +·Neuroendokrine Karzinome des Pankreas (pancreatic NET)
• +In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 171 Patienten mit nicht resezierbarem, gut differenzierten, fortgeschrittenen und/oder metastasierenden neuroendokrinen Pankreaskarzinom mit Progression innerhalb der letzten 12 Monate aufgenommen. Die Patienten hatten zur Hälfte nicht funktionelle Tumoren, bei funktionellen Tumoren vornehmlich Gastrinome, weiterhin Insulinome, Glucagonome, Vipome und andere. Der ECOG Status lag zwischen 0-1. Metastasen lagen bei 95% der Patienten vor. Die Zeit seit Diagnose betrug im Median 2.4 Jahre. Behandelt wurde mit 37.5 mg Sunitinib täglich bis zur Progression oder mit Placebo. Bei Progression wurde entblindet und mit Sunitinib weiter behandelt. Die Studie wurde bei Erreichen des Studienziels auf Empfehlung des Data Monitoring Boards geschlossen.
• +Im primären Endpunkt PFS zeigt sich ein signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber Placebo mit einem medianen PFS von 11.4 Monaten vs. 5.5 Monaten (HR 0.418 (95% CI 0.263, 0.662), p=0.0001, einer objektiven Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) mit 9.3% vs. 0% und im OS HR 0.409 (95% CI 0.187, 0.894), p=0.02.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Erfahrungen der Anwendung von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine Phase-I/II-Studie zu oralem Sunitinib an 6 Kindern und Jugendlichen mit GIST im Alter von 13–16 Jahren, die Sunitinib nach dem 4/2-Schema in Dosen zwischen 15 mg/m2/d und 30 mg/m2/d erhielten, zeigte bei je 3 von 6 Patienten eine Krankheitsstabilisierung bzw. eine Krankheitsprogression. Ein in einer weiteren Studie aufgenommener Patient mit GIST wurde mit einer Dosis-Konzentration von 15 mg/m2 behandelt, ohne Nachweis eines Nutzens.
• +
• -Sunitinib wird nach oraler Gabe zu etwa 70% resorbiert. Die Tmax beträgt 6-12 Stunden. Bei Mehrfachgabe kommt es zu einer 3- bis 4-fachen Akkumulation von Sunitinib und einer 7- bis 10-fachen Akkumulation seines primären aktiven Metaboliten. Steady-State-Konzentrationen werden innert 10-14 Tagen erreicht. Die Nahrungsaufnahme hat auf die Bioverfügbarkeit von Sunitinib keinen Einfluss.
• +Sunitinib wird nach oraler Gabe zu etwa 70% resorbiert. Die Tmax beträgt 6-12 Stunden. Bei Mehrfachgabe kommt es zu einer 3-4-fachen Akkumulation von Sunitinib und einer 7-10-fachen Akkumulation seines primären aktiven Metaboliten. Steady-State-Konzentrationen werden innert 10-14 Tagen erreicht. Die Nahrungsaufnahme hat auf die Bioverfügbarkeit von Sunitinib keinen Einfluss.
• -Die Plasmaproteinbindung von Sunitinib und seines primären aktiven Metaboliten beträgt 95% bzw. 90%. Sunitinib hat ein grosses apparentes Verteilungsvolumen (V/F) von 2230 l. Daten zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.
• +Die Plasmaproteinbindung von Sunitinib und seines primären aktiven Metaboliten beträgt 95% bzw. 90%. Sunitinib hat ein grosses apparentes Verteilungsvolumen (V/F) von 2'230 l. Daten zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.
• -Sunitinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Fäzes (61%) und in geringem Ausmass über die Nieren ausgeschieden (16%). Die totale orale Clearance (CL/F) beträgt 34-62 l/Std. Die Eliminationshalbwertszeiten von Sunitinib und N-Desethylsunitinib betragen etwa 40-60 Stunden bzw. 80-110 Stunden.
• +Sunitinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Fäzes (61%) und in geringem Ausmass über die Nieren ausgeschieden (16%). Die totale orale Clearance (CL/F) beträgt 34-62 l/h. Die Eliminationshalbwertszeiten von Sunitinib und N-Desethylsunitinib betragen etwa 40-60 h bzw. 80-110 h.
• -Zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen und geriatrischen Patienten liegen keine Daten vor.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
• +Zur Pharmakokinetik bei Kindern <6 Jahren und geriatrischen Patienten liegen keine Daten vor.
• +Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
• -Die Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz wurde in einer offenen Parallelgruppen-Studie (n = 24) nach einer Einzeldosis von 50 mg Sunitinib untersucht. Bei schwerer Niereninsuffizienz war die systemische Exposition von Sunitinib um 14% und die des aktiven Metaboliten (N-Desethylsunitinib) um 24% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse war die systemische Exposition von Sunitinib um 47% und die des aktiven Metaboliten um 31% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Sunitinib und der aktive Metabolit werden nicht durch Dialyse entfernt. Die orale Clearance von ungebundenem Sunitinib war bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse verdoppelt.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz wurde in einer offenen Parallelgruppen-Studie (n=24) nach einer Einzeldosis von 50 mg Sunitinib untersucht. Bei schwerer Niereninsuffizienz war die systemische Exposition von Sunitinib um 14% und die des aktiven Metaboliten (N-Desethylsunitinib) um 24% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse war die systemische Exposition von Sunitinib um 47% und die des aktiven Metaboliten um 31% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Sunitinib und der aktive Metabolit werden nicht durch Dialyse entfernt. Die orale Clearance von ungebundenem Sunitinib war bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse verdoppelt.
• -Chronische Toxizität
• -In bis zu 9 Monate dauernden Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Affen sowie in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: Gastrointestinaltrakt (Emesis und Diarrhoe bei Affen), Nebenniere (Stauung und/oder Blutung in der Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten; zystische Degeneration bei Ratten), hämatolymphopoetisches System (Knochenmark-Hypozellularität, Anstieg von Adipozyten in Bereichen reduzierter Zelldichte im Knochenmark sowie lymphoide Depletion von Thymus, Milz und den Lymphknoten), exokrine Bauchspeicheldrüse (Degranulierung der Azinuszellen mit Einzelzellnekrose), Speicheldrüse (Hypertrophie der Azinuszellen), knöcherner Verbindungen (Verdickung der Epiphysenfuge), Uterus (Atrophie), Ovar (verminderte Follikelentwicklung) und Hoden (tubuläre Atrophie). Weitere in anderen Studien beobachtete Effekte betrafen die Zunahme der mesangialen Matrix sowie eine chronischprogrediente Nephropathie (CPN), Hyperparathyreoidismus und Mineralisierung des Drüsenepithels im Magen als Folge der CPN, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und in der Mundschleimhaut, Hypertrophie der anterioren Hypophysenzellen und eine erhöhte Inzidenz von Zahnverletzungen von wachsenden Schneidezähnen. Die Veränderungen an Uterus (Atrophie des Endometriums) und Epiphysenfuge (physeale Verdickung oder Knorpeldysplasie) sowie den wachsenden Schneidezähnen werden mit der pharmakologischen Wirkung von Sunitinib in Zusammenhang gebracht. Die meisten Befunde bildeten sich nach 2 bis 6 behandlungsfreien Wochen zurück. Die Toxizität nahm mit steigender Anzahl Behandlungszyklen zu. Die Exposition im No-observed-adverse-effect level (NOAEL)-Bereich lag bei Ratten und Affen unter der systemischen Exposition bei Patienten.
• +Langzeittoxizität
• +In bis zu 9 Monate dauernden Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Affen sowie in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: Gastrointestinaltrakt (Emesis und Diarrhoe bei Affen), Nebenniere (Stauung und/oder Blutung in der Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten; zystische Degeneration bei Ratten), hämatolymphopoetisches System (Knochenmark-Hypozellularität, Anstieg von Adipozyten in Bereichen reduzierter Zelldichte im Knochenmark sowie lymphoide Depletion von Thymus, Milz und den Lymphknoten), exokrine Bauchspeicheldrüse (Degranulierung der Azinuszellen mit Einzelzellnekrose), Speicheldrüse (Hypertrophie der Azinuszellen), knöcherner Verbindungen (Verdickung der Epiphysenfuge), Uterus (Atrophie), Ovar (verminderte Follikelentwicklung) und Hoden (tubuläre Atrophie). Weitere in anderen Studien beobachtete Effekte betrafen die Zunahme der mesangialen Matrix sowie eine chronisch-progrediente Nephropathie (CPN), Hyperparathyreoidismus und Mineralisierung des Drüsenepithels im Magen als Folge der CPN, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und in der Mundschleimhaut, Hypertrophie der anterioren Hypophysenzellen und eine erhöhte Inzidenz von Zahnverletzungen von wachsenden Schneidezähnen. Die Veränderungen an Uterus (Atrophie des Endometriums) und Epiphysenfuge (physeale Verdickung oder Knorpeldysplasie) sowie den wachsenden Schneidezähnen werden mit der pharmakologischen Wirkung von Sunitinib in Zusammenhang gebracht. Die meisten Befunde bildeten sich nach 2 bis 6 behandlungsfreien Wochen zurück. Die Toxizität nahm mit steigender Anzahl Behandlungszyklen zu. Die Exposition im No-observed-adverse-effect level (NOAEL)-Bereich lag bei Ratten und Affen unter der systemischen Exposition bei Patienten.
• -Das kanzerogene Potential von Sunitinib wurde in rasH2-transgenen Mäusen untersucht. Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hämangiosarkomen der Milz und Uterus, und/oder Magenschleimhaut-Hyperplasien wurden bei oralen Dosen ≥25 mg/kg/Tag nach ein- oder sechsmonatiger Dauer (7.3-Faches der AUC (area under the curve) bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis von 50 mg verabreicht wurde) beobachtet. Es wurden keine proliferativen Veränderungen in rasH2-trangenen Mäusen bei Dosen von 8 mg/kg/Tag (0.7-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde) beobachtet.
• -In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten stieg die Inzidenz von benignen und malignen Phäochromozytomen bei männlichen Ratten, die oral über ein Jahr 3 mg/kg/Tag erhielten an (7.8-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Karzinome im proximalen Duodenum (beschränkt auf die gastroduodenale Verbindung und hauptsächlich die Brunner'schen Drüsen aber auch das übergelagerte intestinale Mucosa-Epithel betreffend) traten bei weiblichen Ratten bei 1 mg/kg/Tag, bei männlichen Ratten bei 3 mg/kg/Tag auf (0.9- und 7.8-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Die Mehrzahl dieser Karzinome wurde zwischen dem 394. bis 729. Behandlungstag gefunden. Hyperplasien wurden bei mit 3 mg/kg/Tag behandelten männlichen Ratten in folgenden Geweben beobachtet: schleimbildende Zellen im Drüsenmagen oder Nebennierenmark sowie parathormonproduzierende Hauptzellen der Nebenschilddrüse. Die entsprechenden Sicherheitsabstände betragen das 5.4-7.8-Fache bezogen auf Patienten denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde. Die erhöhte Inzidenz und/oder Ausprägung der beobachteten Hyperplasien/Karzinome sowie der nicht-neoplastische Veränderungen bei männlichen Tieren ging mit einer im Vergleich zu weiblichen Tieren bis zu 2-fach höheren systemischen Exposition des aktiven Hauptmetaboliten von Sunitinib einher. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.
• +Das kanzerogene Potential von Sunitinib wurde in rasH2-transgenen Mäusen untersucht. Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hämangiosarkomen der Milz und Uterus, und/oder Magenschleimhaut-Hyperplasien wurden bei oralen Dosen ≥25 mg/kg/d nach ein- oder sechsmonatiger Dauer (7.3-Faches der AUC (area under the curve) bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis von 50 mg verabreicht wurde) beobachtet. Es wurden keine proliferativen Veränderungen in rasH2-trangenen Mäusen bei Dosen von 8 mg/kg/d (0.7-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde) beobachtet.
• +In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten stieg die Inzidenz von benignen und malignen Phäochromozytomen bei männlichen Ratten, die oral über ein Jahr 3 mg/kg/d erhielten an (7.8-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Karzinome im proximalen Duodenum (beschränkt auf die gastroduodenale Verbindung und hauptsächlich die Brunner'schen Drüsen aber auch das übergelagerte intestinale Mucosa-Epithel betreffend) traten bei weiblichen Ratten bei 1 mg/kg/d, bei männlichen Ratten bei 3 mg/kg/d auf (0.9- und 7.8-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Die Mehrzahl dieser Karzinome wurde zwischen dem 394. bis 729. Behandlungstag gefunden. Hyperplasien wurden bei mit 3 mg/kg/d behandelten männlichen Ratten in folgenden Geweben beobachtet: schleimbildende Zellen im Drüsenmagen oder Nebennierenmark sowie parathormonproduzierende Hauptzellen der Nebenschilddrüse. Die entsprechenden Sicherheitsabstände betragen das 5.4-7.8-Fache bezogen auf Patienten denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde. Die erhöhte Inzidenz und/oder Ausprägung der beobachteten Hyperplasien/Karzinome sowie der nicht-neoplastische Veränderungen bei männlichen Tieren ging mit einer im Vergleich zu weiblichen Tieren bis zu 2-fach höheren systemischen Exposition des aktiven Hauptmetaboliten von Sunitinib einher. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.
• -Bei männlichen Ratten, die vor der Paarung mit unbehandelten Weibchen über 58 Tage Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag erhielten, waren keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit festzustellen. Fertilität, Kopulation, Konzeptionsindices und Spermaparameter (Morphologie, Konzentration und Motilität) wurden von Sunitinib bei Dosen ≤10 mg/kg/Tag nicht beeinflusst. Die 10 mg/kg-Dosis führte zu einer mittleren AUC, die etwa dem 25.8-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten mit einer Dosierung von 50 mg/Tag entspricht. Weibliche Ratten erhielten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen über 14 Tage Dosen von bis zu 5 mg/kg/Tag. Bei Tieren, die eine Dosis von ≤5 mg/kg/Tag erhielten, zeigten sich keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit. Die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.
• -Bei Ratten, die eine Dosis von 5 mg/kg/Tag erhielten, zeigten sich Embryoletalität und Entwicklungsanomalien; die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.5-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Verzögerungen der Verknöcherung wurden bei der Dosierung von 3 mg/kg/Tag beobachtet. Die Exposition bei dieser Dosierung lag noch um den Faktor 2.2 über der systemischen Exposition bei Patienten. Bei Kaninchen lag die Exposition im NOAEL-Bereich deutlich unter der Exposition bei Patienten.
• +Bei männlichen Ratten, die vor der Paarung mit unbehandelten Weibchen über 58 Tage Dosen von bis zu 10 mg/kg/d erhielten, waren keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit festzustellen. Fertilität, Kopulation, Konzeptionsindices und Spermaparameter (Morphologie, Konzentration und Motilität) wurden von Sunitinib bei Dosen ≤10 mg/kg/Tag nicht beeinflusst. Die 10 mg/kg-Dosis führte zu einer mittleren AUC, die etwa dem 25.8-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten mit einer Dosierung von 50 mg/d entspricht. Weibliche Ratten erhielten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen über 14 Tage Dosen von bis zu 5 mg/kg/d. Bei Tieren, die eine Dosis von ≤5 mg/kg/d erhielten, zeigten sich keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit. Die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.
• +Bei Ratten, die eine Dosis von 5 mg/kg/d erhielten, zeigten sich Embryoletalität und Entwicklungsanomalien; die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.5-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Verzögerungen der Verknöcherung wurden bei der Dosierung von 3 mg/kg/d beobachtet. Die Exposition bei dieser Dosierung lag noch um den Faktor 2.2 über der systemischen Exposition bei Patienten. Bei Kaninchen lag die Exposition im NOAEL-Bereich deutlich unter der Exposition bei Patienten.
• -Effekte auf das weibliche Reproduktionssystem wurden in einer über 3 Monate laufenden toxikologischen Studie am Affen untersucht. Dabei wurden bei einer Dosis von 12 mg/kg/Tag ovarielle Veränderungen beobachtet (verminderte Follikelentwicklung). Die 12-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.1-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Veränderungen des Uterus (Atrophie des Endometriums) wurden bei Dosen ≥2 mg/kg/Tag festgestellt. Die 2-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.4-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Die uterinen und ovariellen Effekte wurden in einer neunmonatigen Untersuchung am Affen mit einer Dosis von 6 mg/kg/Tag reproduziert, wobei sich zusätzlich vaginale Atrophie einstellte. Die 6 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.8-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.
• +Effekte auf das weibliche Reproduktionssystem wurden in einer über 3 Monate laufenden toxikologischen Studie am Affen untersucht. Dabei wurden bei einer Dosis von 12 mg/kg/d ovarielle Veränderungen beobachtet (verminderte Follikelentwicklung). Die 12-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.1-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Veränderungen des Uterus (Atrophie des Endometriums) wurden bei Dosen ≥2 mg/kg/d festgestellt. Die 2-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.4-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Die uterinen und ovariellen Effekte wurden in einer neunmonatigen Untersuchung am Affen mit einer Dosis von 6 mg/kg/d reproduziert, wobei sich zusätzlich vaginale Atrophie einstellte. Die 6 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.8-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.
• -Juli 2018.
• -LLD V030
• +September 2019.
• +LLD V034