• -Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit über 7000 Patienten (RCC, GIST, pancreatic NET).
• -Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (in einigen Fällen mit letalem Verlauf) unter einer Behandlung mit Sunitinib sind Infektionen, Herzversagen, Hämorrhagien (z.B. Atemwegs-, GIT-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen), Lungenembolie, gastrointestinale Perforation, Leberversagen, Nierenversagen und Fistelbildung.Torsade de Pointes trat bei einem Patienten auf.
• +Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit über 7‘000 Patienten (RCC, GIST, pancreatic NET).
• +Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (in einigen Fällen mit letalem Verlauf) unter einer Behandlung mit Sunitinib sind Infektionen, Herzversagen, Hämorrhagien (z.B. Atemwegs-, GIT-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen), Lungenembolie, gastrointestinale Perforation, Leberversagen, Nierenversagen und Fistelbildung. Torsade de Pointes trat bei einem Patienten auf.
• -Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm zu RCC, GIST und pancreatic NET (Monotherapie) aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%-<10%), gelegentlich (≥0.1%-<1%), selten (≥0.01%-<0.1%), sehr selten (<0.01%).
• +Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm zu RCC, GIST und pancreatic NET (Monotherapie) aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1‘000), selten (<1/1‘000, ≥1/10‘000), sehr selten (<1/10‘000)).
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (inklusive thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Immunsystem
• +Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (inklusive thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Endokrine Störungen
• +Endokrine Erkrankungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Herz
• -Häufig: Tachykardie, Verminderung von LVEF, Myokardischämie (inkl.Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Tachykardie, Verminderung von LVEF, Myokardischämie (inkl. Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Tumorblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• +Gelegentlich: Tumorblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Selten: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse, in einigen Fällen verbunden mit akuter Niereninsuffizienz, in einigen Fällen mit letalem Verlauf. (Die meisten dieser Patienten wiesen entsprechende vorbestehende Risikofaktoren auf und/oder erhielten eine Begleitmedikation, welche mit diesen UAW in Verbindung gebracht wird.)
• -Nieren und Harnwege
• +Selten: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse, in einigen Fällen verbunden mit akuter Niereninsuffizienz, in einigen Fällen mit letalem Verlauf. (Die meisten dieser Patienten wiesen entsprechende vorbestehende Risikofaktoren auf und/oder erhielten eine Begleitmedikation, welche mit diesen UAW in Verbindung gebracht wird.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Langzeit-Sicherheit bei Patienten mit RCC
• +Die Langzeit-Sicherheit von Sunitinib bei Patienten mit metastasierendem RCC wurde in mehreren klinischen Studien analysiert. Die abschliessende Analyse berücksichtigte 5‘739 Patienten, von denen 807 (14%) ≥2 bis 6 Jahre lang behandelt wurden. Die prolongierte Behandlung mit Sunitinib war nicht mit neuartigen oder schwereren behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen assoziiert und ausser bei Hypothyreoidismus, war die Toxizität nicht kumulativ.
• -Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
• -In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden 312 GIST-Patienten, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder deren Erkrankung während oder nach der Imatinib-Behandlung progressiv war, mit 50 mg Sutent oder Placebo behandelt (207 Patienten erhielten Sutent, 105 Patienten Placebo). Primärer Endpunkt der Studie war time to progression (TTP). Die mediane TTP für Sutent betrug 28.9 Wochen (95% CI 21.3-34.1 Wochen) und 27.3 Wochen (95% CI 16.0-32.1) im unabhängigen Review und war damit statistisch signifikant länger als die TTP für Placebo mit 5.1 Wochen (95% CI 4.4-10.1 Wochen) nach Auswertung der Prüfärzte und 6.4 Wochen (95% CI 4.4-10.0 Wochen) im unabhängigen Review. Die Gesamt-Überlebensrate fiel statistisch zu Gunsten von Sutent aus (Hazard Ratio: 0.49, 95% CI 0.29-0.83).
• -Nach der Zwischenauswertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde die Studie auf Empfehlung des Data Monitoring Boards entblindet und den Patienten im Placebo-Arm eine nicht verblindete Behandlung mit Sunitinib angeboten. In der offenen Therapiephase der Studie erhielten insgesamt 255 Patienten Sutent, von denen 99 zuvor mit Placebo behandelt worden waren. Die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in der offenen Phase bestätigten die Ergebnisse der Zwischenauswertung.
• -Metastasierendes Nierenzellkarzinom (RCC)
• -In einer randomisierten vergleichenden Phase-III-Studie wurden 750 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Nierenzellkarzinom entweder mit Sunitinib 50 mg täglich über 4 Wochen gefolgt von 2 Wochen Pause (6 Zyklen) oder Interferon alfa s.c. an drei nicht aufeinander folgenden Tagen pro Woche (Tagesdosis 3 Mio. IE in der ersten Woche, 6 Mio. IE in der zweiten Woche und 9 Mio. IE ab der dritten Woche) behandelt. 90% der Patienten hatten eine partielle oder totale Nephrektomie. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 11.1 Monate (Range: 0.4-46.1) für Sutent und 4.1 Monate (Range: 0.1-45.6) für IFN-α.
• -Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben fand sich mit 47.3 Wochen vs. 22 Wochen ein statistisch signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber Interferon alfa, Hazard Ratio 0.42 (95% CI 0.32-0.54; p<0.001). Die Ansprechrate betrug 27.5% vs. 5.3%. Auch im Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil zu Gunsten von Sunitinib mit einer Hazard Ratio von 0.65 (95% CI 0.45-0.94; p<0.02). Bei Patienten ohne vorausgehende Nephrektomie sind die Erfahrungen limitiert.
• -Neuroendokrine Karzinome des Pankreas (pancreatic NET)
• -In einer doppelblinden, Placebokontrollierten Studie wurden 171 Patienten mit nicht resezierbarem, gut differenzierten, fortgeschrittenen und/oder metastasierenden neuroendokrinen Pankreaskarzinom mit Progression innerhalb der letzten 12 Monate aufgenommen. Die Patienten hatten zur Hälfte nicht funktionelle Tumoren, bei funktionellen Tumoren vornehmlich Gastrinome, weiterhin Insulinome, Glucagonome, Vipome und andere. Der ECOG Status lag zwischen 0-1. Metastasen lagen bei 95% der Patienten vor. Die Zeit seit Diagnose betrug im Median 2.4 Jahre. Behandelt wurde mit 37.5 mg Sunitinib täglich bis zur Progression oder mit Placebo. Bei Progression wurde entblindet und mit Sunitinib weiter behandelt. Die Studie wurde bei Erreichen des Studienziels auf Empfehlung des Data Monitoring Boards geschlossen.
• -Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigt sich ein signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber Placebo mit einem medianen PFS von 11.4 Monaten vs. 5.5 Monaten (HR 0.418 (95% CI 0.263-0.662), p=0.0001, einer ORR mit 9.3% vs. 0% und im Gesamtüberleben HR 0.409 (95% CI 0.187-0.894), p=0.02.
• +·Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden 312 GIST-Patienten, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder deren Erkrankung während oder nach der Imatinib-Behandlung progressiv war, mit 50 mg Sutent oder Placebo behandelt (207 Patienten erhielten Sutent, 105 Patienten Placebo). Primärer Endpunkt der Studie war time to progression (TTP). Die mediane TTP für Sutent betrug 28.9 Wochen (95% CI 21.3-34.1 Wochen) und 27.3 Wochen (95% CI 16.0-32.1) im unabhängigen Review und war damit statistisch signifikant länger als die TTP für Placebo mit 5.1 Wochen (95% CI 4.4-10.1 Wochen) nach Auswertung der Prüfärzte und 6.4 Wochen (95% CI 4.4-10.0 Wochen) im unabhängigen Review. Die Gesamt-Überlebensrate fiel statistisch zu Gunsten von Sutent aus (Hazard Ratio: 0.49, 95% CI 0.29-0.83).Nach der Zwischenauswertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde die Studie auf Empfehlung des Data Monitoring Boards entblindet und den Patienten im Placebo-Arm eine nicht verblindete Behandlung mit Sunitinib angeboten. In der offenen Therapiephase der Studie erhielten insgesamt 255 Patienten Sutent, von denen 99 zuvor mit Placebo behandelt worden waren. Die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in der offenen Phase bestätigten die Ergebnisse der Zwischenauswertung.
• +·Metastasierendes Nierenzellkarzinom (RCC)In einer randomisierten vergleichenden Phase-III-Studie wurden 750 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Nierenzellkarzinom entweder mit Sunitinib 50 mg täglich über 4 Wochen gefolgt von 2 Wochen Pause (6 Zyklen) oder Interferon alfa [IFN-α] s.c. an drei nicht aufeinander folgenden Tagen pro Woche (Tagesdosis 3 Mio. IE in der ersten Woche, 6 Mio. IE in der zweiten Woche und 9 Mio. IE ab der dritten Woche) behandelt. 90% der Patienten hatten eine partielle oder totale Nephrektomie. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 11.1 Monate (Range: 0.4-46.1) für Sutent und 4.1 Monate (Range: 0.1-45.6) für IFN-α.Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben fand sich mit 47.3 Wochen vs. 22 Wochen ein statistisch signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber IFN-α, Hazard Ratio 0.42 (95% CI 0.32-0.54; p<0.001). Die Ansprechrate betrug 27.5% vs. 5.3%. Auch im Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil zu Gunsten von Sunitinib mit einer Hazard Ratio von 0.65 (95% CI 0.45-0.94; p<0.02). Bei Patienten ohne vorausgehende Nephrektomie sind die Erfahrungen limitiert.
• +·Neuroendokrine Karzinome des Pankreas (pancreatic NET)In einer doppelblinden, Placebokontrollierten Studie wurden 171 Patienten mit nicht resezierbarem, gut differenzierten, fortgeschrittenen und/oder metastasierenden neuroendokrinen Pankreaskarzinom mit Progression innerhalb der letzten 12 Monate aufgenommen. Die Patienten hatten zur Hälfte nicht funktionelle Tumoren, bei funktionellen Tumoren vornehmlich Gastrinome, weiterhin Insulinome, Glucagonome, Vipome und andere. Der ECOG Status lag zwischen 0-1. Metastasen lagen bei 95% der Patienten vor. Die Zeit seit Diagnose betrug im Median 2.4 Jahre. Behandelt wurde mit 37.5 mg Sunitinib täglich bis zur Progression oder mit Placebo. Bei Progression wurde entblindet und mit Sunitinib weiter behandelt. Die Studie wurde bei Erreichen des Studienziels auf Empfehlung des Data Monitoring Boards geschlossen.Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigt sich ein signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber Placebo mit einem medianen PFS von 11.4 Monaten vs. 5.5 Monaten (HR 0.418 (95% CI 0.263-0.662), p=0.0001, einer ORR mit 9.3% vs. 0% und im Gesamtüberleben HR 0.409 (95% CI 0.187-0.894), p=0.02.
• -Bei männlichen Ratten, die vor der Paarung mit unbehandelten Weibchen über 58 Tage Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag erhielten, waren keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit festzustellen. Fertilität, Kopulation, Konzeptionsindices und Spermaparameter (Morphologie, Konzentration und Motilität) wurden von Sunitinib bei Dosen ≤10 mg/kg/Tag nicht beeinflusst. Die 10-mg/kg-Dosis führte zu einer mittleren AUC, die etwa dem 25.8-fachen der systemischen Exposition bei Patienten mit einer Dosierung von 50 mg/Tag entspricht. Weibliche Ratten erhielten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen über 14 Tage Dosen von bis zu 5 mg/kg/Tag. Bei Tieren, die eine Dosis von ≤5 mg/kg/Tag erhielten, zeigten sich keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit. Die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5-fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.
• +Bei männlichen Ratten, die vor der Paarung mit unbehandelten Weibchen über 58 Tage Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag erhielten, waren keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit festzustellen. Fertilität, Kopulation, Konzeptionsindices und Spermaparameter (Morphologie, Konzentration und Motilität) wurden von Sunitinib bei Dosen ≤10 mg/kg/Tag nicht beeinflusst. Die 10 mg/kg-Dosis führte zu einer mittleren AUC, die etwa dem 25.8-fachen der systemischen Exposition bei Patienten mit einer Dosierung von 50 mg/Tag entspricht. Weibliche Ratten erhielten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen über 14 Tage Dosen von bis zu 5 mg/kg/Tag. Bei Tieren, die eine Dosis von ≤5 mg/kg/Tag erhielten, zeigten sich keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit. Die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5-fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.
• -Juli 2015.
• -LLD V027
• +Juli 2017.
• +LLD V028