• -Wirkstoff: Romiplostim.
• -Hilfsstoffe: Mannitol (E421), Saccharose, L-Histidin, verdünnte Salzsäure (für den Ausgleich des pH-Werts), Polysorbat 20 (Polysorbat 20 wird mit gentechnisch verändertem Mais hergestellt).
• +Wirkstoffe
• +Romiplostim (aus gentechnisch veränderten E. coli Bakterien hergestellt).
• +Hilfsstoffe
• +Pulver: Mannitol (E421), Saccharose, L-Histidin, verdünnte Salzsäure (für den Ausgleich des pH-Werts), Polysorbat 20 (Polysorbat 20 wird mit gentechnisch verändertem Mais hergestellt).
• -Romiplostim ist ein Fc-Peptid-Fusionsprotein (Peptibody), das intrazelluläre Transkriptionsprozesse über den Signalweg des Thrombopoetin-Rezeptors (TPO-Rezeptor, auch als cMpl bezeichnet) zur Steigerung der Thrombozytenproduktion aktiviert. Das Peptibody-Molekül besteht aus einer humanen Immunoglobulin-IgG1 Fc-Domäne, bei der jede Einzelketten-Untereinheit beim C-Terminus kovalent an eine Peptidkette mit zwei Thrombopoetin-rezeptorbindenden Domänen gebunden ist. Romiplostim wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli (E. coli) hergestellt.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
• -Lyophilisiertes, weisses Pulver.
• -Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Flüssigkeit.
• -Nplate 250 Mikrogramm (mcg): Jede Durchstechflasche enthält eine entnehmbare Menge von 250 mcg Romiplostim. Nach der Rekonstitution mit 0,72 ml Wasser für Injektionszwecke enthalten 0,5 ml der Injektionslösung 250 mcg Romiplostim (500 mcg/ml). Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 250 mcg Romiplostim entnommen werden können.
• -Nplate 500 Mikrogramm (mcg): Jede Durchstechflasche enthält eine entnehmbare Menge von 500 mcg Romiplostim. Nach der Rekonstitution mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke enthält 1 ml der Injektionslösung 500 mcg Romiplostim (500 mcg/ml). Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 500 mcg Romiplostim entnommen werden können.
• -Anweisungen zur Rekonstitution von Nplate vor der Anwendung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» vorzufinden.
• -Anweisungen zur Rekonstitution von Nplate vor der Anwendung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» vorzufinden.
• -Medikationsfehler, einschliesslich Über- und Unterdosierung, wurden bei Patienten berichtet, die Nplate erhielten. Dies kann zu thromboembolischen Ereignissen bzw. Blutungen führen. Während der Berechnung der Dosierung, der Rekonstitution mit dem richtigen Volumen des sterilen Wassers und der Entnahme des zu verabreichenden Volumens sind die Anwendungsanweisungen strikt zu befolgen. Bei einigen pädiatrischen Patienten erfordert die genaue Dosierung einen zusätzlichen Verdünnungsschritt nach der Rekonstitution. Die Thrombozyten-Zahl ist engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»).
• +Anweisungen zur Rekonstitution von Nplate vor der Anwendung sind unter «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» vorzufinden.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Medikationsfehler, einschliesslich Über- und Unterdosierung, wurden bei Patienten berichtet, die Nplate erhielten. Dies kann zu thromboembolischen Ereignissen bzw. Blutungen führen. Während der Berechnung der Dosierung, der Rekonstitution mit dem richtigen Volumen des sterilen Wassers und der Entnahme des zu verabreichenden Volumens sind die Anwendungsanweisungen strikt zu befolgen. Bei einigen pädiatrischen Patienten erfordert die genaue Dosierung einen zusätzlichen Verdünnungsschritt nach der Rekonstitution. Die Thrombozyten-Zahl ist engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»).
• -Thrombozytenzahl (× 109/l) Massnahme Anpassungshäufigkeit
• +Thrombozyten-zahl (× 109/l) Massnahme Anpassungshäufigkeit
• -<50 Dosiserhöhung in Schritten von 1 mcg/kg. wöchentlich
• ->200 bis 400 Dosisreduktion im Ermessen des behandelnden Arztes in Schritten von 1 mcg/kg, um eine empfohlene Thrombozytenzahl zwischen 50 und 200 × 109/l aufrechtzuerhalten. Alle 2 Wochen
• ->400 Nicht verabreichen, aussetzen der geplanten Dosis. Die Thrombozytenzahl sollte mindestens einmal pro Woche kontrolliert werden, um eine Veränderung der Thrombozytenzahl zu ermitteln. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 1 mcg/kg verminderten, einmal pro Woche anzuwendenden Dosis, mit dem Ziel eine Thrombozytenzahl von über 50 × 109/l beizubehalten. In klinischen Studien wurde die Dosierung wieder aufgenommen, wenn die Thrombozytenzahl unter 200 × 109/l fiel. Dabei soll beachtet werden, dass der Therapieeffekt von Nplate meistens mit 1-2-wöchiger Verzögerung eintritt und sich die Thrombozytenzahl rasch vermindern kann. wöchentlich
• +< 50 Dosiserhöhung in Schritten von 1 mcg/kg. wöchentlich
• +> 200 bis 400 Dosisreduktion im Ermessen des behandelnden Arztes in Schritten von 1 mcg/kg, um eine empfohlene Thrombozytenzahl zwischen 50 und 200 × 109/l aufrechtzuerhalten. Alle 2 Wochen
• +> 400 Nicht verabreichen, Aussetzen der geplanten Dosis. Die Thrombozytenzahl sollte mindestens einmal pro Woche kontrolliert werden, um eine Veränderung der Thrombozytenzahl zu ermitteln. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 1 mcg/kg verminderten, einmal pro Woche anzuwendenden Dosis, mit dem Ziel eine Thrombozytenzahl von über 50 × 109/l beizubehalten. In klinischen Studien wurde die Dosierung wieder aufgenommen, wenn die Thrombozytenzahl unter 200 × 109/l fiel. Dabei soll beachtet werden, dass der Therapieeffekt von Nplate meistens mit 1-2-wöchiger Verzögerung eintritt und sich die Thrombozytenzahl rasch vermindern kann. wöchentlich
• -Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für den Fall, dass der Patient nicht mehr auf Nplate anspricht.
• +Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für den Fall, dass der Patient nicht mehr auf Nplate anspricht.
• -<50 Dosiserhöhung in Schritten von 1 mcg/kg. wöchentlich
• -50 bis 200 Dosis bleibt konstant wöchentlich
• ->200 bis <400 während 2 aufeinanderfolgender Wochen Dosisreduktion in Schritten von 1 mcg/kg. wöchentlich
• -≥400 Nicht verabreichen, aussetzen der geplanten Dosis. Wiederaufnahme der Therapie, wenn eine Thrombozytenzahl von <200 × 109/l erreicht ist Eine Reduzierung der Dosis um 1 mcg/kg zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Dosierung ist in Betracht zu ziehen. Eine Beibehaltung der Romiplostim-Dosis ist in Betracht zu ziehen, wenn die Erhöhung der Thrombozytenzahl auf den Therapiebeginn oder eine Dosissteigerung eines gleichzeitig angewendeten ITP-Arzneimittels zurückzuführen ist. wöchentlich
• +< 50 Dosiserhöhung in Schritten von 1 mcg/kg. wöchentlich
• +50 bis 200 Dosis bleibt konstant. wöchentlich
• +> 200 bis < 400 während 2 aufeinanderfolgender Wochen Dosisreduktion in Schritten von 1 mcg/kg. wöchentlich
• +≥400 Nicht verabreichen, aussetzen der geplanten Dosis. Wiederaufnahme der Therapie, wenn eine Thrombozytenzahl von < 200 × 109/l erreicht ist. Eine Reduzierung der Dosis um 1 mcg/kg zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Dosierung ist in Betracht zu ziehen. Eine Beibehaltung der Romiplostim-Dosis ist in Betracht zu ziehen, wenn die Erhöhung der Thrombozytenzahl auf den Therapiebeginn oder eine Dosissteigerung eines gleichzeitig angewendeten ITP-Arzneimittels zurückzuführen ist. wöchentlich
• -Siehe Abschnitt «Warnhinweise Und Vorsichtsmassnahmen» für den Fall, dass der Patient nicht mehr auf Nplate anspricht.
• +Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für den Fall, dass der Patient nicht mehr auf Nplate anspricht.
• -Bei einer individuellen Patientendosis ≥23 mcg Lyophilisiertes Arzneimittel rekonstituieren (wie in Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» beschrieben). Dies ergibt eine Konzentration von 500 mcg/ml. Zu verabreichendes Volumen (ml) = individuelle Patientendosis (mcg) / 500 mcg/ml (Volumen auf hundertstel ml auf- bzw. abrunden).
• -Bei einer individuellen Patientendosis <23 mcg Zur Sicherstellung der genauen Dosierung ist eine Verdünnung erforderlich. Lyophilisiertes Arzneimittel rekonstituieren und anschliessend verdünnen wie im Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Dies ergibt eine Konzentration von 125 mcg/ml. Zu verabreichendes Volumen (ml) = individuelle Patientendosis (mcg) / 125 mcg/ml (Volumen auf hundertstel ml auf- bzw. abrunden).
• -Beispiel Ein 10 kg schwerer Patient beginnt mit 1 mcg/kg Romiplostim. Individuelle Patientendosis (mcg) = 10 kg × 1 mcg/kg = 10 mcg. Da die Dosis <23 mcg beträgt, ist die Verdünnung erforderlich, um eine genaue Dosierung sicherzustellen. Lyophilisiertes Arzneimittel rekonstituieren und anschliessend verdünnen wie in Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Dies ergibt eine Konzentration von 125 mcg/ml. Zu verabreichendes Volumen (ml) = 10 mcg/125 mcg/ml = 0,08 ml.
• +Bei einer individuellen Patientendosis ≥23 mcg Lyophilisiertes Arzneimittel rekonstituieren (wie unter «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» beschrieben). Dies ergibt eine Konzentration von 500 mcg/ml. Zu verabreichendes Volumen (ml) = individuelle Patientendosis (mcg) / 500 mcg/ml (Volumen auf hundertstel ml auf- bzw. abrunden).
• +Bei einer individuellen Patientendosis < 23 mcg Zur Sicherstellung der genauen Dosierung ist eine Verdünnung erforderlich. Lyophilisiertes Arzneimittel rekonstituieren und anschliessend verdünnen wie unter «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Dies ergibt eine Konzentration von 125 mcg/ml. Zu verabreichendes Volumen (ml) = individuelle Patientendosis (mcg) / 125 mcg/ml (Volumen auf hundertstel ml auf- bzw. abrunden).
• +Beispiel Ein 10 kg schwerer Patient beginnt mit 1 mcg/kg Romiplostim. Individuelle Patientendosis (mcg) = 10 kg × 1 mcg/kg = 10 mcg. Da die Dosis < 23 mcg beträgt, ist die Verdünnung erforderlich, um eine genaue Dosierung sicherzustellen. Lyophilisiertes Arzneimittel rekonstituieren und anschliessend verdünnen wie unter «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Dies ergibt eine Konzentration von 125 mcg/ml. Zu verabreichendes Volumen (ml) = 10 mcg/125 mcg/ml = 0,08 ml.
• -Nach einem Behandlungsabbruch ist mit dem Wiederauftreten der Thrombozytopenie zu rechnen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollen periodisch klinisch beurteilt werden und der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin sollte über eine Weiterführung der Behandlung individuell entscheiden. Dies sollte bei nicht-splenektomierten Patienten eine Einschätzung hinsichtlich einer Splenektomie einschliessen.
• +Nach einem Behandlungsabbruch ist mit dem Wiederauftreten der Thrombozytopenie zu rechnen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollen periodisch klinisch beurteilt werden und der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin sollte über eine Weiterführung der Behandlung individuell entscheiden. Dies sollte bei nicht-splenektomierten Patienten eine Einschätzung hinsichtlich einer Splenektomie einschliessen.
• -Patienten, die mit der höchsten wöchentlichen Dosis von Nplate (10 mcg/kg) auch nach 4 Wochen eine Thrombozytenzahl von mindestens 20 × 109/l nicht erreichen, sollten die Behandlung abbrechen.
• +Patienten, die mit der höchsten wöchentlichen Dosis von Nplate 10 mcg/kg auch nach 4 Wochen eine Thrombozytenzahl von mindestens 20 × 109/l nicht erreichen, sollten die Behandlung abbrechen.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Romiplostim sollte bei Patienten mit mässig gradiger und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh, Score ≥7) nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen einer Behandlung der Thrombozytopenie mit TPO-Agonisten übersteigt das bekannte Risiko einer Pfortaderthrombose bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wird die Anwendung von Romiplostim als notwendig erachtet, sollte die Thrombozytenzahl engmaschig überwacht werden, um das Risiko thromboembolischer Komplikationen zu minimieren.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurden keine Studien durchgeführt.
• +
• -Es wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen Patienten <65 und ≥65 Jahren festgestellt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei älteren Patienten sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich.
• +Es wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen Patienten < 65 und ≥65 Jahren festgestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei älteren Patienten sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich.
• -Beeinträchtige Leberfunktion
• -Romiplostim sollte bei Patienten mit mässig gradiger und schwerer Leberinsuffizienz (CHILD PUGH, Score ≥7) nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen einer Behandlung der Thrombozytopenie mit TPO-Agonisten übersteigt das bekannte Risiko einer Pfortaderthrombose bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wird die Anwendung von Romiplostim als notwendig erachtet, sollte die Thrombozytenzahl engmaschig überwacht werden, um das Risiko thromboembolischer Komplikationen zu minimieren.
• -Beeinträchtige Nierenfunktion
• -Es wurden keine Studien durchgeführt.
• -In einer Open-Label-Studie zur Untersuchung der Veränderungen hinsichtlich des Retikulins- und Kollagens im Knochenmark entwickelten insgesamt 1,5% (2 von 132) der Patienten mit einer evaluierbaren Knochenmark Trichrom-Färbung Kollagen. Die mittlere wöchentliche Romiplostim Dosis für diese zwei Probanden betrug 7,8 und 9,7 mcg/kg. Bei dem einen Patienten, der zwölf Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Romiplostim einem Wiederholungstest unterzogen wurde, war kein Kollagen nachweisbar. Bei 6,9% (9 von 131) der Patienten wurde ein Fortschreiten der Retikulinfaserbildung um 2 oder mehr Grade oder ein Kollagenanstieg auf Grad 4 berichtet. Der Median der mittleren wöchentlichen Romiplostim Dosis bei den 9 Patienten betrug 7,7 mcg/kg (range 3,0–9,7).
• +In einer Open-Label-Studie zur Untersuchung der Veränderungen hinsichtlich des Retikulins- und Kollagens im Knochenmark entwickelten insgesamt 1,5% (2 von 132) der Patienten mit einer evaluierbaren Knochenmark Trichrom-Färbung Kollagen. Die mittlere wöchentliche Romiplostim Dosis für diese zwei Probanden betrug 7,8 und 9,7 mcg/kg. Bei dem einen Patienten, der zwölf Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Romiplostim einem Wiederholungstest unterzogen wurde, war kein Kollagen nachweisbar. Bei 6,9% (9 von 131) der Patienten wurde ein Fortschreiten der Retikulinfaserbildung um 2 oder mehr Grade oder ein Kollagenanstieg auf Grad 4 berichtet. Der Median der mittleren wöchentlichen Romiplostim Dosis bei den 9 Patienten betrug 7,7 mcg/kg (Bereich: 3,0 – 9,7).
• -Das Absetzen von Nplate kann eine vor Beginn der Nplate-Therapie bestehende Thrombozytopenie verstärken (dies kann bei Erwachsenen und Kindern auftreten). Es kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen, insbesondere wenn die Behandlung mit Nplate bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern abgesetzt wird. In klinischen Studien an Patienten mit chronischer ITP, bei denen Nplate abgesetzt wurde, verschlimmerte sich die Thrombozytopenie bei 4 von 57 Patienten gegenüber dem Zustand vor der Behandlung mit Nplate. Die Verstärkung der Thrombozytopenie war innerhalb von 14 Tagen reversibel. Nach der Absetzung von Nplate muss mindestens 2 Wochen lang wöchentlich das grosse Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl kontrolliert werden; zudem ist eine alternative Behandlung der verstärkten Thrombozytopenie gemäss den aktuellen Behandlungsrichtlinien in Betracht zu ziehen.
• +Das Absetzen von Nplate kann eine vor Beginn der Nplate-Therapie bestehende Thrombozytopenie verstärken (dies kann bei Erwachsenen und Kindern auftreten). Es kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen, insbesondere wenn die Behandlung mit Nplate bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern abgesetzt wird. In klinischen Studien an Patienten mit chronischer ITP, bei denen Nplate abgesetzt wurde, verschlimmerte sich die Thrombozytopenie bei 4 von 57 Patienten gegenüber dem Zustand vor der Behandlung mit Nplate. Die Verstärkung der Thrombozytopenie war innerhalb von 14 Tagen reversibel. Nach Absetzen von Nplate muss mindestens 2 Wochen lang wöchentlich das grosse Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl kontrolliert werden; zudem ist eine alternative Behandlung der verstärkten Thrombozytopenie gemäss den aktuellen Behandlungsrichtlinien in Betracht zu ziehen.
• -Thrombotische/thromboembolische Komplikationen können auf eine übermässige Erhöhung der Thrombozytenzahl zurückzuführen sein. Eine zu hohe Dosierung von Nplate oder Medikationsfehler, die zu überhöhten Nplate-Dosen führen, können die Thrombozytenzahl auf ein Mass erhöhen, das thrombotische/thromboembolische Komplikationen verursacht. Die in den Kontrollgruppen (entweder Placebo oder Standard of Care) beobachtete Inzidenz von thrombotischen/thromboembolischen Ereignissen war in klinischen Studien mit Nplate vergleichbar. Es wurde kein Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und einer erhöhten Thrombozytenzahl festgestellt. Zwecks Minimierung des Risikos thrombotischer/thromboembolischer Komplikationen sind die Richtlinien zur Dosisanpassung zu befolgen, um eine Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Nplate darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl verwendet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Thrombotische/thromboembolische Komplikationen können auf eine übermässige Erhöhung der Thrombozytenzahl zurückzuführen sein. Eine zu hohe Dosierung von Nplate oder Medikationsfehler, die zu überhöhten Nplate-Dosen führen, können die Thrombozytenzahl auf ein Mass erhöhen, das thrombotische/thromboembolische Komplikationen verursacht. Die in den Kontrollgruppen (entweder Placebo oder Standard of Care) beobachtete Inzidenz von thrombotischen/thromboembolischen Ereignissen war in klinischen Studien mit Nplate vergleichbar. Es wurde kein Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und einer erhöhten Thrombozytenzahl festgestellt. Zwecks Minimierung des Risikos thrombotischer/thromboembolischer Komplikationen sind die Richtlinien zur Dosisanpassung zu befolgen, um eine Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Nplate darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl verwendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Fälle von thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich Pfortaderthrombose, wurden bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die Romiplostim erhielten, berichtet. Romiplostim sollte in diesen Populationen mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).
• +Fälle von thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich Pfortaderthrombose, wurden bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die Romiplostim erhielten, berichtet. Romiplostim sollte in diesen Populationen mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).
• -Bei einem mangelhaften oder nur vorübergehenden Ansprechen der Thrombozyten auf Nplate sind die möglichen Ursachen zu untersuchen; unter anderem ist festzustellen, ob neutralisierende Antikörper gegen Nplate oder eine Knochenmarkfibrose vorliegen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Nplate sollte abgebrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl nach vierwöchiger Behandlung mit der höchsten wöchentlichen Dosis von 10 mcg/kg nicht auf einen ausreichend hohen Wert steigt, um klinisch signifikante Blutungen zu vermeiden.
• +Bei einem mangelhaften oder nur vorübergehenden Ansprechen der Thrombozyten auf Nplate sind die möglichen Ursachen zu untersuchen; unter anderem ist festzustellen, ob neutralisierende Antikörper gegen Nplate oder eine Knochenmarkfibrose vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Nplate sollte abgebrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl nach vierwöchiger Behandlung mit der höchsten wöchentlichen Dosis von 10 mcg/kg nicht auf einen ausreichend hohen Wert steigt, um klinisch signifikante Blutungen zu vermeiden.
• -Medikationsfehler einschliesslich Über- und Unterdosierung wurden bei Patienten, die Nplate erhielten, berichtet. Bei einigen pädiatrischen Patienten erfordert die genaue Dosierung einen zusätzlichen Verdünnungsschritt nach der Rekonstitution (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Über- oder Unterdosierung kann zu übermässig hohen oder tiefen Thrombozytenzahlen führen, welche zu thromboembolischen Ereignissen bzw. Blutungen führen können. Sollte die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, ist Nplate abzusetzen und die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Nplate sollte in Übereinstimmung mit den Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen durchgeführt werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).
• +Medikationsfehler einschliesslich Über- und Unterdosierung wurden bei Patienten, die Nplate erhielten, berichtet. Bei einigen pädiatrischen Patienten erfordert die genaue Dosierung einen zusätzlichen Verdünnungsschritt nach der Rekonstitution (siehe «Dosierung/Anwendung»). Über- oder Unterdosierung kann zu übermässig hohen oder tiefen Thrombozytenzahlen führen, welche zu thromboembolischen Ereignissen bzw. Blutungen führen können. Sollte die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, ist Nplate abzusetzen und die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Nplate sollte in Übereinstimmung mit den Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).
• -Nplate ist nicht für die Behandlung von MDS-bedingter Thrombozytopenie oder Thrombozytopenien mit anderen Ursachen als chronischer ITP indiziert. Romiplostim sollte nicht zur Behandlung von Thrombozytopenie infolge einer anderen Krankheit als ITP eingesetzt werden, weil für diese Situation kein günstiges Risiko-Nutzen-Verhältnis gezeigt worden ist.
• -Die durch Nplate angeregte Stimulierung des TPO-Rezeptors auf der Oberfläche von hämatopoetischen Zellen kann das Risiko für hämatologische Malignome erhöhen.In klinischen Studien mit Erwachsenen zur Behandlung von MDS-Patienten mit Romiplostim wurden Fälle von vorübergehenden Blastenanstiegen beobachtet, und es wurden Fälle einer Krankheitsprogression von MDS zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) berichtet. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit MDS-Patienten wurde die Behandlung mit Romiplostim aufgrund einer numerischen Häufung von Krankheitsprogression zu AML und einer Erhöhung zirkulierender Blasten von mehr als 10% bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden, vorzeitig beendet.
• +Nplate ist nicht für die Behandlung von MDS-bedingter Thrombozytopenie oder Thrombozytopenien mit anderen Ursachen als chronischer ITP indiziert. Romiplostim sollte nicht zur Behandlung von Thrombozytopenie infolge einer anderen Krankheit als ITP eingesetzt werden, weil für diese Situation kein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis gezeigt worden ist.
• +Die durch Nplate angeregte Stimulierung des TPO-Rezeptors auf der Oberfläche von hämatopoetischen Zellen kann das Risiko für hämatologische Malignome erhöhen. In klinischen Studien mit Erwachsenen zur Behandlung von MDS-Patienten mit Romiplostim wurden Fälle von vorübergehenden Blastenanstiegen beobachtet, und es wurden Fälle einer Krankheitsprogression von MDS zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) berichtet. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit MDS-Patienten wurde die Behandlung mit Romiplostim aufgrund einer numerischen Häufung von Krankheitsprogression zu AML und einer Erhöhung zirkulierender Blasten von mehr als 10% bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden, vorzeitig beendet.
• -Vor und während der Behandlung mit Nplate sowie nach Absetzung des Präparats muss regelmässig das grosse Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich kontrolliert werden. Vor Behandlungsbeginn mit Nplate ist ein Differentialblutbild des peripheren Blutes zu erstellen, um einen Ausgangswert für Zellanomalien der roten und weissen Blutkörperchen zu erhalten. Während der Dosisanpassung von Nplate ist wöchentlich ein grosses Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich zu erstellen; nach der Ermittlung einer stabilen Dosierung muss dies einmal im Monat erfolgen. Nach Absetzung von Nplate ist mindestens 2 Wochen lang wöchentlich ein grosses Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl zu erstellen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung» sowie vorhergehende Abschnitte «Retikulinbildung im Knochenmark und Risiko einer Knochenmarkfibrose» und «Verstärkung der Thrombozytopenie nach Absetzen von Nplate»).
• +Vor und während der Behandlung mit Nplate sowie nach Absetzung des Präparats muss regelmässig das grosse Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich kontrolliert werden. Vor Behandlungsbeginn mit Nplate ist ein Differentialblutbild des peripheren Blutes zu erstellen, um einen Ausgangswert für Zellanomalien der roten und weissen Blutkörperchen zu erhalten. Während der Dosisanpassung von Nplate ist wöchentlich ein grosses Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich zu erstellen; nach der Ermittlung einer stabilen Dosierung muss dies einmal im Monat erfolgen. Nach Absetzung von Nplate ist mindestens 2 Wochen lang wöchentlich ein grosses Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl zu erstellen (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie vorhergehende Abschnitte «Retikulinbildung im Knochenmark und Risiko einer Knochenmarkfibrose» und «Verstärkung der Thrombozytopenie nach Absetzen von Nplate»).
• -Veränderungen in den Parametern roter (Abnahme) und weisser (Zunahme) Blutzellen wurden bei ITP-Patienten beobachtet. Eine gleichzeitige Anämie und Leukozytose (innerhalb eines 4-wöchigen Zeitfensters) kann bei Patienten unabhängig vom Splenektomie-Status auftreten. Diese Auswirkungen wurden allerdings häufiger bei Patienten beobachtet, die sich vorher einer Splenektomie unterzogen hatten.
• -Eine Überwachung dieser Parameter sollte bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt werden, erwogen werden.
• +Veränderungen in den Parametern roter (Abnahme) und weisser (Zunahme) Blutzellen wurden bei ITP-Patienten beobachtet. Eine gleichzeitige Anämie und Leukozytose (innerhalb eines 4-wöchigen Zeitfensters) kann bei Patienten unabhängig vom Splenektomie-Status auftreten. Diese Auswirkungen wurden allerdings häufiger bei Patienten beobachtet, die sich vorher einer Splenektomie unterzogen hatten. Eine Überwachung dieser Parameter sollte bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt werden, erwogen werden.
• -Medikamentöse ITP-Therapien, die in klinischen Studien in Kombination mit Nplate verwendet wurden, umfassen Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin, intravenöse Immunglobuline (IVIg) und Anti-D-Immunglobulin. Bei Kombination von Nplate mit anderen medikamentösen ITP-Therapien sollen durch Überwachung der Thrombozytenzahl Werte ausserhalb des empfohlenen Bereichs verhindert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Verabreichung von Kortikosteroiden, Danazol und Azathioprin kann möglicherweise unter sorgfältiger Überwachung der Thrombozytenzahl reduziert oder abgebrochen werden, wenn Nplate gleichzeitig gegeben wird (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Medikamentöse ITP-Therapien, die in klinischen Studien in Kombination mit Nplate verwendet wurden, umfassen Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin, intravenöse Immunglobuline (IVIg) und Anti-D-Immunglobulin. Bei Kombination von Nplate mit anderen medikamentösen ITP-Therapien sollen durch Überwachung der Thrombozytenzahl Werte ausserhalb des empfohlenen Bereichs verhindert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Verabreichung von Kortikosteroiden, Danazol und Azathioprin kann möglicherweise unter sorgfältiger Überwachung der Thrombozytenzahl reduziert oder abgebrochen werden, wenn Nplate gleichzeitig gegeben wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Innerhalb jeder Systemorganklasse gemäss MedDRA und Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Inzidenz aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
• +Innerhalb jeder Systemorganklasse gemäss MedDRA und Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Inzidenz aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100).
• -In klinischen Studien mit Erwachsenen (n = 537) bestanden vor der Behandlung Antikörper gegen Romiplostim in 8%, gegen TPO in 5,4% der Probanden, unter Behandlung entwickelten 5,8% der Probanden Antikörper gegen Romiplostim und 3,9% gegen TPO. Neutralisierende Antikörper wurden in 2 Patienten (0,4%) gefunden: diese neutralisierten die Aktivität von Romiplostim, zeigten aber keine Kreuzreaktion gegen endogenes TPO. Beide Probanden wurden 4 Monate nach Beendigung der Anwendung negativ auf neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim getestet.
• -In pädiatrischen Studien betrug die Inzidenz von bindenden Antikörpern gegen Romiplostim zu einem beliebigen Zeitpunkt 7,8% (22/282). Von den 22 Probanden lagen bei 2 bereits zu Studienbeginn bindende, nicht-neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim vor. Darüber hinaus entwickelten 2,5% (7/282) neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim. Bei insgesamt 3,2% (9/282) der Probanden waren zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung mit Romiplostim bindende Antikörper gegen TPO vorhanden. Von den 9 Probanden lagen bei 2 bereits zu Studienbeginn bindende, nicht-neutralisierende Antikörper gegen TPO vor. Alle Probanden wurden negativ auf neutralisierende Aktivität gegen TPO getestet.
• +Klinische Studien bei erwachsenen ITP-Patienten untersuchten Antikörper gegen Romiplostim und TPO. Während 5,7% (60/1'046) bzw. 3,2% (33/1'046) der Patienten bindende Antikörper gegen Romiplostim bzw. TPO entwickelten, waren lediglich 4 Patienten positiv hinsichtlich neutralisierender Antikörper gegen Romiplostim. Diese Antikörper zeigten jedoch keine Kreuzreaktion mit endogenem TPO. Von den 4 Patienten wurden zum jeweils letzten Testzeitpunkt 2 Patienten negativ auf neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim getestet (vorübergehend positiv) und 2 Patienten sind weiterhin positiv (anhaltende Antikörper) geblieben. Die Inzidenz vorbestehender Antikörper gegen Romiplostim und TPO lag bei 3,3% (35/1'046) bzw. 3,0% (31/1'046).
• +In pädiatrischen Studien betrug die Inzidenz von bindenden Antikörpern gegen Romiplostim zu einem beliebigen Zeitpunkt 9,6% (27/282). Von den 27 Probanden lagen bei 2 bereits zu Studienbeginn bindende, nicht-neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim vor. Darüber hinaus entwickelten 2,8% (8/282) neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim. Bei insgesamt 3,9% (11/282) der Probanden waren zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung mit Romiplostim bindende Antikörper gegen TPO vorhanden. Von den 11 Probanden lagen bei 2 bereits zu Studienbeginn bindende, nicht-neutralisierende Antikörper gegen TPO vor. Ein Patient (0,35%) mit einem negativen Ergebnis zu Studienbeginn zeigte danach während der Studie ein schwach positives Ergebnis auf neutralisierende Antikörper gegen TPO (anhaltend negativ auf Anti-Romiplostim-Antikörper). Der Patient zeigte eine vorübergehende Antikörperreaktion mit neutralisierenden Antikörpern gegen TPO bei einem negativen Ergebnis zum letzten Testzeitpunkt des Patienten während des Studienzeitraums.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Im Falle einer Überdosierung kann die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen und zu thrombotischen/thromboembolischen Komplikationen führen. Sollte die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, ist Nplate abzusetzen und die Thrombozytenzahlen sollten überwacht werden. Die Fortsetzung der Behandlung mit Nplate sollte in Übereinstimmung mit den Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen durchgeführt werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für die Dosisanpassung).
• +Im Falle einer Überdosierung kann die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen und zu thrombotischen/thromboembolischen Komplikationen führen. Sollte die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, ist Nplate abzusetzen und die Thrombozytenzahlen sollten überwacht werden. Die Fortsetzung der Behandlung mit Nplate sollte in Übereinstimmung mit den Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für die Dosisanpassung).
• -ATC-Code: B02BX04
• +ATC-Code
• +B02BX04
• +Wirkungsmechanismus
• +Romiplostim ist ein Fc-Peptid-Fusionsprotein (Peptibody), das intrazelluläre Transkriptionsprozesse über den Signalweg des Thrombopoetin-Rezeptors (TPO-Rezeptor, auch als cMpl bezeichnet) zur Steigerung der Thrombozytenproduktion aktiviert. Das Peptibody-Molekül besteht aus einer humanen Immunoglobulin-IgG1 Fc-Domäne, bei der jede Einzelketten-Untereinheit beim C-Terminus kovalent an eine Peptidkette mit zwei Thrombopoetin-rezeptorbindenden Domänen gebunden ist. Romiplostim wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli (E. coli) hergestellt.
• +
• -In der Studie S1 (212) wurden nicht-splenektomierte Patienten untersucht, die gegenüber vorangehenden Therapien ein ungenügendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gezeigt haben. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns lag die ITP-Diagnose der Patienten rund 2 Jahre (Median) zurück. Die Patienten waren bis zum Studienbeginn 3 (Median) ITP-Behandlungen (Bereich: 1 bis 7) unterzogen worden. Zu diesen vorangehenden Behandlungen zählten Kortikosteroide (90% aller Patienten), Immunglobuline (76%), Rituximab (29%), zytotoxische Therapien (21%), Danazol (11%) und Azathioprin (5%). Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten 19 × 109/l.
• -In der Studie S2 (105) wurden splenektomierte Patienten untersucht, bei welchen eine Thrombozytopenie bestehen blieb. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns lag die ITP-Diagnose der Patienten rund 8 Jahre (Median) zurück. Zusätzlich zur Splenektomie waren die Patienten bis zum Studienbeginn 6 (Median) ITP-Behandlungen (Bereich: 3 bis 10) unterzogen worden. Zu diesen vorangehenden Behandlungen zählten Kortikosteroide (98% aller Patienten), Immunglobuline (97%), Rituximab (71%), Danazol (37%), zytotoxische Therapien (68%), und Azathioprin (24%). Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten 14 × 109/l.
• +In der Studie S1 (20030212) wurden nicht-splenektomierte Patienten untersucht, die gegenüber vorangehenden Therapien ein ungenügendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gezeigt haben. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns lag die ITP-Diagnose der Patienten rund 2 Jahre (Median) zurück. Die Patienten waren bis zum Studienbeginn 3 (Median) ITP-Behandlungen (Bereich: 1 bis 7) unterzogen worden. Zu diesen vorangehenden Behandlungen zählten Kortikosteroide (90% aller Patienten), Immunglobuline (76%), Rituximab (29%), zytotoxische Therapien (21%), Danazol (11%) und Azathioprin (5%). Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten 19 × 109/l.
• +In der Studie S2 (20030105) wurden splenektomierte Patienten untersucht, bei welchen eine Thrombozytopenie bestehen blieb. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns lag die ITP-Diagnose der Patienten rund 8 Jahre (Median) zurück. Zusätzlich zur Splenektomie waren die Patienten bis zum Studienbeginn 6 (Median) ITP-Behandlungen (Bereich: 3 bis 10) unterzogen worden. Zu diesen vorangehenden Behandlungen zählten Kortikosteroide (98% aller Patienten), Immunglobuline (97%), Rituximab (71%), Danazol (37%), zytotoxische Therapien (68%), und Azathioprin (24%). Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten 14 × 109/l.
• -Während der sechsmonatigen Behandlungsdauer konnte Nplate in den placebokontrollierten Studien bei 50% bis 70% der Patienten eine Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l aufrechterhalten. In der Placebogruppe konnten nur zwischen 0% und 7% der Patienten während der sechsmonatigen Behandlungsdauer eine Antwort in der Thrombozytenzahl erreichen. Eine Zusammenfassung der zentralen Wirksamkeits-Endpunkte ist nachstehend gegeben.
• +Während der sechsmonatigen Behandlungsdauer konnte Nplate in den placebokontrollierten Studien bei 50% bis 70% der Patienten eine Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l aufrechterhalten. In der Placebo-Gruppe konnten nur zwischen 0% und 7% der Patienten während der sechsmonatigen Behandlungsdauer eine Antwort in der Thrombozytenzahl erreichen. Eine Zusammenfassung der zentralen Wirksamkeits-Endpunkte ist nachstehend gegeben.
• - Studie 1 Nicht-splenektomierte Patienten Studie 2 Splenektomierte Patienten Studien 1 & 2 gepoolt
• -Nplate (n = 41) Placebo (n = 21) Nplate (n = 42) Placebo (n = 21) Nplate (n = 83) Placebo (n = 42)
• + Studie 1 Nicht-splenektomierte Patienten Studie 2 Splenektomierte Patienten Studien 1 & 2 gepoolt
• + Nplate (n = 41) Placebo (n = 21) Nplate (n = 42) Placebo (n = 21) Nplate (n = 83) Placebo (n = 42)
• -(95% CI) (45%, 76%) (0%, 24%) (24%, 54%) (0%, 16%) (38%, 61%) (0%, 13%)
• -p-Wert <0,0001 0,0013 <0,0001
• +(95% KI) (45%, 76%) (0%, 24%) (24%, 54%) (0%, 16%) (38%, 61%) (0%, 13%)
• +p-Wert < 0,0001 0,0013 < 0,0001
• -(95% CI) (74%, 96%) (3%, 36%) (63%, 90%) (0%, 16%) (73%, 91%) (2%, 20%)
• -p-Wert <0,0001 <0,0001 <0,0001
• +(95% KI) (74%, 96%) (3%, 36%) (63%, 90%) (0%, 16%) (73%, 91%) (2%, 20%)
• +p-Wert < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
• -p-Wert <0,0001 <0,0001 <0,0001
• +p-Wert < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
• -(95% CI) (8,8%, 35%) (38%, 82%) (14%, 42%) (34%, 78%) (14%, 34%) (43%, 74%)
• -p-Wert 0,0010 0,0175 <0,0001
• +(95% KI) (8,8%, 35%) (38%, 82%) (14%, 42%) (34%, 78%) (14%, 34%) (43%, 74%)
• +p-Wert 0,0010 0,0175 < 0,0001
• -(95% CI) (35%, 67%) (0%, 16%) (18%, 47%) (0%, 16%) (30%, 52%) (0%, 8%)
• -p-Wert 0,0001 0,0046 <0,0001
• -aAnhaltende Thrombozytenantwort war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l mindestens 6× während der Studienwochen 18-25 in Abwesenheit von Notfall-Medikation zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlungsdauer. b Gesamt-Thrombozytenantwort ist definiert als das Erreichen von anhaltender oder transienter Thrombozytenantwort. Transiente Thrombozytenantwort war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l mindestens 4× während der Studienwochen 2-25, ohne aber eine anhaltende Thrombozytenantwort zu erreichen. Eine Antwort innerhalb von 8 Wochen nach Gebrauch einer Notfall-Medikation zählte nicht als wöchentliche Thrombozytenantwort. c Die Anzahl Wochen mit Thrombozytenantwort ist definiert als Anzahl Wochen mit Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l während der Studienwochen 2-25. Eine Antwort innerhalb von 8 Wochen nach Gebrauch einer Notfall-Medikation zählte nicht als wöchentliche Thrombozytenantwort. d Notfall-Therapien umfassten alle Therapien, die zur Steigerung der Thrombozytenzahl verabreicht wurden. Patienten, die Notfall-Medikationen benötigten, wurden für anhaltende Thrombozytenantwort nicht in Betracht gezogen. In den Studien erlaubte Notfall-Medikationen umfassten IVIg, Thrombozytentransfusionen, Anti-D-Immmunglobulin und Kortikosteroide. e Stabile Dosis war definiert als Dosis, die während der letzten 8 Behandlungswochen auf ± 1 mcg/kg konstant gehalten wurde.
• +(95% KI) (35%, 67%) (0%, 16%) (18%, 47%) (0%, 16%) (30%, 52%) (0%, 8%)
• +p-Wert 0,0001 0,0046 < 0,0001
• +aAnhaltende Thrombozytenantwort war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l mindestens sechsmal während der Studienwochen 18-25 in Abwesenheit von Notfall-Medikation zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlungsdauer. b Gesamt-Thrombozytenantwort ist definiert als das Erreichen von anhaltender oder transienter Thrombozytenantwort. Transiente Thrombozytenantwort war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l mindestens viermal während der Studienwochen 2-25, ohne aber eine anhaltende Thrombozytenantwort zu erreichen. Eine Antwort innerhalb von 8 Wochen nach Gebrauch einer Notfall-Medikation zählte nicht als wöchentliche Thrombozytenantwort. c Die Anzahl Wochen mit Thrombozytenantwort ist definiert als Anzahl Wochen mit Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l während der Studienwochen 2-25. Eine Antwort innerhalb von 8 Wochen nach Gebrauch einer Notfall-Medikation zählte nicht als wöchentliche Thrombozytenantwort. d Notfall-Therapien umfassten alle Therapien, die zur Steigerung der Thrombozytenzahl verabreicht wurden. Patienten, die Notfall-Medikationen benötigten, wurden für anhaltende Thrombozytenantwort nicht in Betracht gezogen. In den Studien erlaubte Notfall-Medikationen umfassten IVIg, Thrombozytentransfusionen, Anti-D-Immmunglobulin und Kortikosteroide. e Stabile Dosis war definiert als Dosis, die während der letzten 8 Behandlungswochen auf ± 1 mcg/kg konstant gehalten wurde.
• -Studie S3 (131) war eine offene, randomisierte 52-wöchige Studie bei Patienten, die Romiplostim oder eine medizinische Standardbehandlung (SOC) erhielten. Diese Studie untersuchte nicht-splenektomierte Patienten mit ITP und Thrombozytenzahlen von <50 × 109/l. Romiplostim wurde bei 157 Patienten einmal wöchentlich als subkutane (s.c.) Injektion angewendet, beginnend mit einer Dosis von 3 mcg/kg, die während der Studie innerhalb eines Bereiches von 1-10 mcg/kg angepasst wurde, um Thrombozytenwerte zwischen 50 und 200 × 109/l beizubehalten. 77 Patienten wurden entsprechend den institutionellen Standardverfahren oder therapeutischen Richtlinien mit SOC behandelt.
• +Studie S3 (20060131) war eine offene, randomisierte 52-wöchige Studie bei Patienten, die Romiplostim oder eine medizinische Standardbehandlung (SOC) erhielten. Diese Studie untersuchte nicht-splenektomierte Patienten mit ITP und Thrombozytenzahlen von < 50 × 109/l. Romiplostim wurde bei 157 Patienten einmal wöchentlich als subkutane (s.c.) Injektion angewendet, beginnend mit einer Dosis von 3 mcg/kg, die während der Studie innerhalb eines Bereiches von 1-10 mcg/kg angepasst wurde, um Thrombozytenwerte zwischen 50 und 200 × 109/l beizubehalten. 77 Patienten wurden entsprechend den institutionellen Standardverfahren oder therapeutischen Richtlinien mit SOC behandelt.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nplate wurde in zwei placebokontrollierten, doppelblinden Studien untersucht. Bei Studie S4 (279) handelte es sich um eine Phase-III-Studie mit einer 24-wöchigen Behandlung mit Nplate und bei Studie S5 (195) um eine Phase-I/II-Studie mit einer 12-wöchigen Behandlung mit Nplate (bis zu 16 Wochen bei geeigneten Respondern, die in eine 4-wöchige pharmakokinetische Beurteilung eingeschlossen wurden).
• -Bei beiden Studien wurden pädiatrische Probanden (≥1 Jahr bis <18 Jahre alt) mit Thrombozytopenie (in beiden Studien definiert durch den Mittelwert aus 2 Thrombozytenzahlen von ≤30 × 109/l, ohne dass eine der Thrombozytenzahlen >35 × 109/l betrug) mit ITP, unabhängig vom Splenektomie-Status, aufgenommen.
• -In Studie S4 wurden 62 Probanden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Romiplostim (n = 42) oder Placebo (n = 20), stratifiziert nach 1 von 3 Altersgruppen. Die Anfangsdosis von 1 mcg/kg Nplate und die nachfolgenden Dosen wurden angepasst, um eine Thrombozytenzahl von 50–200 × 109/l aufrechtzuerhalten. Die häufigste wöchentliche Dosis lag im Bereich von 3–10 mcg/kg und die in der Studie zulässige Maximaldosis betrug 10 mcg/kg. Die Patienten erhielten über 24 Wochen einmal wöchentlich eine subkutane Injektion.
• -Der primäre Endpunkt war die Inzidenz eines dauerhaften Ansprechens, definiert als das Erreichen von mindestens 6 wöchentlichen Thrombozytenzahlen ≥50 × 109/l während der Behandlungswochen 18–25. Insgesamt erreichte ein signifikant grösserer Anteil der Probanden in der Nplate-Gruppe den primären Endpunkt als in der Placebo-Gruppe (p = 0,0018). In der Nplate-Gruppe zeigten insgesamt 22 Probanden (52%) ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen gegenüber 2 Probanden (10%) in der Placebo-Gruppe: ≥1 und <6 Jahre 38% vs. 25%; ≥6 und <12 Jahre 56% vs. 11%; ≥12 und <18 Jahre 56% vs. 0%.
• -Die kombinierte Blutungsepisode wurde definiert als klinisch signifikante Blutungsereignisse oder Anwendung einer Notfallmedikation zur Prävention eines klinisch signifikanten Blutungsereignisses während der Behandlungswochen 2–25. Ein klinisch signifikantes Blutungsereignis wurde definiert als Blutungsereignis mit einem Schweregrad von ≥2 gemäss den «Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0. Die mittlere Anzahl (SD) der kombinierten Blutungsepisoden lag in der Nplate-Gruppe bei 1,9 (4,2) und in der Placebo-Gruppe bei 4,0 (6,9) mit einer medianen Anzahl (Q1, Q3) der Blutungsereignisse von 0,0 (0,2) in der Nplate-Gruppe und von 0,5 (0, 4,5) in der Placebo-Gruppe.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nplate wurde in zwei placebokontrollierten, doppelblinden Studien untersucht. Bei Studie S4 (20080279) handelte es sich um eine Phase-III-Studie mit einer 24wöchigen Behandlung mit Nplate und bei Studie S5 (20060195) um eine Phase-I/II-Studie mit einer 12-wöchigen Behandlung mit Nplate (bis zu 16 Wochen bei geeigneten Respondern, die in eine 4-wöchige pharmakokinetische Beurteilung eingeschlossen wurden).
• +Bei beiden Studien wurden pädiatrische Probanden (≥1 Jahr bis < 18 Jahre alt) mit Thrombozytopenie (in beiden Studien definiert durch den Mittelwert aus 2 Thrombozytenzahlen von ≤30 × 109/l, ohne dass eine der Thrombozytenzahlen > 35 × 109/l betrug) mit ITP, unabhängig vom Splenektomie-Status, aufgenommen.
• +In Studie S4 wurden 62 Probanden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Romiplostim (n = 42) oder Placebo (n = 20), stratifiziert nach 1 von 3 Altersgruppen. Die Anfangsdosis von 1 mcg/kg Nplate und die nachfolgenden Dosen wurden angepasst, um eine Thrombozytenzahl von 50 – 200 × 109/l aufrechtzuerhalten. Die häufigste wöchentliche Dosis lag im Bereich von 3 – 10 mcg/kg und die in der Studie zulässige Maximaldosis betrug 10 mcg/kg. Die Patienten erhielten über 24 Wochen einmal wöchentlich eine subkutane Injektion.
• +Der primäre Endpunkt war die Inzidenz eines dauerhaften Ansprechens, definiert als das Erreichen von mindestens 6 wöchentlichen Thrombozytenzahlen ≥50 × 109/l während der Behandlungswochen 18 – 25. Insgesamt erreichte ein signifikant grösserer Anteil der Probanden in der Nplate-Gruppe den primären Endpunkt als in der Placebo-Gruppe (p = 0,0018). In der Nplate-Gruppe zeigten insgesamt 22 Probanden (52%) ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen gegenüber 2 Probanden (10%) in der Placebo-Gruppe: ≥1 und < 6 Jahre 38% vs. 25%; ≥6 und < 12 Jahre 56% vs. 11%; ≥12 und < 18 Jahre 56% vs. 0%.
• +Die kombinierte Blutungsepisode wurde definiert als klinisch signifikante Blutungsereignisse oder Anwendung einer Notfallmedikation zur Prävention eines klinisch signifikanten Blutungsereignisses während der Behandlungswochen 2 – 25. Ein klinisch signifikantes Blutungsereignis wurde definiert als Blutungsereignis mit einem Schweregrad von ≥2 gemäss den «Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0. Die mittlere Anzahl (SD) der kombinierten Blutungsepisoden lag in der Nplate-Gruppe bei 1,9 (4,2) und in der Placebo-Gruppe bei 4,0 (6,9) mit einer medianen Anzahl (Q1, Q3) der Blutungsereignisse von 0,0 (0, 2) in der Nplate-Gruppe und von 0,5 (0, 4,5) in der Placebo-Gruppe.
• -Von den 17 Probanden, die Nplate erhielten, erreichten 15 während 2 aufeinanderfolgender Wochen (unter Ausschluss der Thrombozytenzahlen innerhalb von 4 Wochen nach der Anwendung der Notfallmedikation) des Behandlungszeitraums eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l (88,2%, 95% KI: 63,6%, 98,5%). Die gleichen 15 Probanden erreichten zudem während 2 aufeinanderfolgender Wochen (unter Ausschluss der Thrombozytenzahlen innerhalb von 4 Wochen nach der Anwendung der Notfallmedikation) des Behandlungszeitraums eine Erhöhung der Thrombozytenzahl von ≥ 20 × 109/l gegenüber den Ausgangswerten (88,2%, 95% KI: 63,6%, 98,5%). Keiner der mit Placebo behandelten Probanden erreichte einen der Endpunkte.
• +Von den 17 Probanden, die Nplate erhielten, erreichten 15 während 2 aufeinanderfolgender Wochen (unter Ausschluss der Thrombozytenzahlen innerhalb von 4 Wochen nach der Anwendung der Notfallmedikation) des Behandlungszeitraums eine Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l (88,2%, 95% KI: 63,6%, 98,5%). Die gleichen 15 Probanden erreichten zudem während 2 aufeinanderfolgender Wochen (unter Ausschluss der Thrombozytenzahlen innerhalb von 4 Wochen nach der Anwendung der Notfallmedikation) des Behandlungszeitraums eine Erhöhung der Thrombozytenzahl von ≥20 × 109/l gegenüber den Ausgangswerten (88,2%, 95% KI: 63,6%, 98,5%). Keiner der mit Placebo behandelten Probanden erreichte einen der Endpunkte.
• -In beiden placebokontrollierten doppelblinden Studien mit Erwachsenen durften Patienten, denen bereits vorher ITP-Medikationen nach einem konstanten Dosierungsschema verabreicht wurden, diese Therapien während der Studie weiter erhalten (Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin). Bei Studienbeginn erhielten 21 nicht-splenektomierte und 18 splenektomierte Patienten derartige ITP-Therapien (zumeist Kortikosteroide). Bis zum Ende der Studie konnten alle (100%) der splenektomierten und mit Nplate behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen um mehr als 25% reduzieren oder sie ganz absetzen, verglichen mit 17% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Bis zum Ende der Studie konnten 73% der nicht-splenektomierten und mit Nplate behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen um mehr als 25% reduzieren oder sie ganz absetzen, verglichen mit 50% bei den mit Placebo behandelten Patienten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +In beiden placebokontrollierten doppelblinden Studien mit Erwachsenen durften Patienten, denen bereits vorher ITP-Medikationen nach einem konstanten Dosierungsschema verabreicht wurden, diese Therapien während der Studie weiter erhalten (Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin). Bei Studienbeginn erhielten 21 nicht-splenektomierte und 18 splenektomierte Patienten derartige ITP-Therapien (zumeist Kortikosteroide). Bis zum Ende der Studie konnten alle (100%) der splenektomierten und mit Nplate behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen um mehr als 25% reduzieren oder sie ganz absetzen, verglichen mit 17% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Bis zum Ende der Studie konnten 73% der nichtsplenektomierten und mit Nplate behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen um mehr als 25% reduzieren oder sie ganz absetzen, verglichen mit 50% bei den mit Placebo behandelten Patienten (siehe «Interaktionen»).
• -Patienten, die eine vorgängige Studie mit Nplate abgeschlossen hatten (einschliesslich S1 und S2), wurde die Teilnahme an einer offenen Langzeit-Folgestudie (S4; Studie 213) angeboten. Patienten in der Langzeit-Folgestudie fuhren mit der wöchentlichen Dosierung und individuellen Dosisanpassungen von Nplate auf Basis der Thrombozytenzahl fort. Patienten, die in den placebokontrollierten Studien Placebo erhalten hatten, erhielten in der Folgestudie eine Anfangsdosis von 1 mcg/kg Nplate. Patienten, die in den placebokontrollierten Studien mit Nplate behandelt worden waren, setzten die Therapie mit ihrer vorherigen Dosis von Nplate fort, wenn die Nplate-freie Phase kürzer als 24 Wochen war. Betrug die Nplate-freie Phase mehr als 24 Wochen, so erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von 1 mcg/kg Nplate.
• +Patienten, die eine vorgängige Studie mit Nplate abgeschlossen hatten (einschliesslich S1 und S2), wurde die Teilnahme an einer offenen Langzeit-Folgestudie (S6; Studie 20030213) angeboten. Patienten in der Langzeit-Folgestudie fuhren mit der wöchentlichen Dosierung und individuellen Dosisanpassungen von Nplate auf Basis der Thrombozytenzahl fort. Patienten, die in den placebokontrollierten Studien Placebo erhalten hatten, erhielten in der Folgestudie eine Anfangsdosis von 1 mcg/kg Nplate. Patienten, die in den placebokontrollierten Studien mit Nplate behandelt worden waren, setzten die Therapie mit ihrer vorherigen Dosis von Nplate fort, wenn die Nplate-freie Phase kürzer als 24 Wochen war. Betrug die Nplate-freie Phase mehr als 24 Wochen, so erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von 1 mcg/kg Nplate.
• -Nach der ersten Dosisanpassungsphase war die Mehrheit (>75%) der erwachsenen Patienten in der Lage, ihre Dosis im Bereich von 2 mcg/kg aufrechtzuerhalten, was darauf schliessen lässt, dass der klinische Effekt im Laufe der Zeit ohne eine signifikante Erhöhung der Dosierung von Nplate erhalten bleibt. Die Gesamtinzidenz der Anwendung einer Notfall-Medikation bei erwachsenen Patienten betrug 33,3%. Etwa 13% (37/291) der erwachsenen Patienten erhielten eine begleitende ITP-Therapie zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Davon setzten 20 Patienten (54,1%) die begleitende ITP-Therapie bis zum Ende der Studie ab. Bei Patienten, bei denen Knochenmarkbiopsien (n = 38) durchgeführt wurden, waren keine Anzeichen von Kollagen Typ I zu erkennen. Die Trichrom-Färbung für Kollagen Typ I wurde jedoch uneinheitlich durchgeführt.
• +Nach der ersten Dosisanpassungsphase war die Mehrheit (> 75%) der erwachsenen Patienten in der Lage, ihre Dosis im Bereich von 2 mcg/kg aufrechtzuerhalten, was darauf schliessen lässt, dass der klinische Effekt im Laufe der Zeit ohne eine signifikante Erhöhung der Dosierung von Nplate erhalten bleibt. Die Gesamtinzidenz der Anwendung einer Notfall-Medikation bei erwachsenen Patienten betrug 33,3%. Etwa 13% (37/291) der erwachsenen Patienten erhielten eine begleitende ITP-Therapie zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Davon setzten 20 Patienten (54,1%) die begleitende ITP-Therapie bis zum Ende der Studie ab. Bei Patienten, bei denen Knochenmarkbiopsien (n = 38) durchgeführt wurden, waren keine Anzeichen von Kollagen Typ I zu erkennen. Die Trichrom-Färbung für Kollagen Typ I wurde jedoch uneinheitlich durchgeführt.
• -Pädiatrische Probanden, die eine vorgängige Studie mit Romiplostim abgeschlossen hatten (einschliesslich Studie S4), wurden in die Studie S7 (340) eingeschlossen, einer offenen Folgestudie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung von Romiplostim bei thrombozytopenischen Kindern und Jugendlichen mit ITP.
• +Pädiatrische Probanden, die eine vorgängige Studie mit Romiplostim abgeschlossen hatten (einschliesslich Studie S4), wurden in die Studie S7 (20090340) eingeschlossen, einer offenen Folgestudie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung von Romiplostim bei thrombozytopenischen Kindern und Jugendlichen mit ITP.
• -Insgesamt 31 Probanden (47,7%) wendeten während der Studie eine begleitende ITP-Therapie an, einschliesslich der 23 Probanden (35,4%) mit Anwendung einer Notfall-Medikation und der 5 Probanden (7,7%) mit begleitender Anwendung einer ITP-Medikation bei Studienbeginn. Die Prävalenz der begleitenden ITP-Medikation zeigte bei den Probanden im Verlauf der Studie einen rückläufigen Trend: von 30,8% (Woche 1-12) auf <20,0% (Woche 13-240) und dann auf 0% von Woche 240 bis zum Ende der Studie.
• +Insgesamt 31 Probanden (47,7%) wendeten während der Studie eine begleitende ITP-Therapie an, einschliesslich der 23 Probanden (35,4%) mit Anwendung einer Notfall-Medikation und der 5 Probanden (7,7%) mit begleitender Anwendung einer ITP-Medikation bei Studienbeginn. Die Prävalenz der begleitenden ITP-Medikation zeigte bei den Probanden im Verlauf der Studie einen rückläufigen Trend: von 30,8% (Woche 1-12) auf < 20,0% (Woche 13-240) und dann auf 0% von Woche 240 bis zum Ende der Studie.
• +Studie S8 (20101221) war eine einarmige, offene, multizentrische Langzeitstudie der Phase III an 203 pädiatrischen Patienten mit seit mindestens 6 Monaten diagnostizierter ITP, die zuvor mindestens 1 ITP-Behandlung (ohne Romiplostim) erhalten hatten oder für andere ITP-Therapien nicht infrage kamen. Romiplostim wurde wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht, mit einer Anfangsdosis von 1 mcg/kg und einer schrittweisen wöchentlichen Dosiserhöhung auf maximal 10 mcg/kg, um eine Zielthrombozytenzahl zwischen 50 × 109/l und 200 × 109/l zu erreichen. Das mediane Alter der Patienten lag bei 10 Jahren (Bereich: 1 bis 17 Jahre), und die mediane Behandlungsdauer betrug 155,9 Wochen (Bereich: 8,0 bis 163,0).
• +Der Mittelwert (SD) und der mediane prozentuale Anteil der Zeit mit einer Thrombozytenantwort (Thrombozytenzahl ≥50 × 109/l) innerhalb der ersten 6 Monate nach Einleitung der Romiplostim-Therapie ohne Notfall-Medikation während der letzten 4 Wochen betrug 50,57% (37,01) bzw. 50,0%. Insgesamt erhielten 60 (29,6%) Patienten Notfall-Medikationen. Notfall-Medikationen (wie Kortikosteroide, Thrombozytentransfusionen, IVIg, Azathioprin, Anti-D-Immunglobulin und Danazol) waren erlaubt.
• +Diese Open-Label-Studie untersuchte das Knochenmark auf die Bildung von Retikulin und Kollagen sowie auf Veränderungen bei pädiatrischen Patienten mit ITP, die mit Romiplostim behandelt wurden. Für die Retikulin und KollagenAuswertungen wurde die modifizierte Graduierung nach Bauermeister-Skala angewendet, wohingegen Zytogenetik und Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH) verwendet wurden, um Veränderungen im Knochenmark nachzuweisen. Basierend auf der Kohortenzuweisung zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie wurden die Patienten auf Retikulin und Kollagen im Knochenmark nach Jahr 1 (Kohorte 1) oder Jahr 2 (Kohorte 2) im Vergleich zum Ausgangszustand des Knochenmarks bei Studienbeginn untersucht. Von den insgesamt 79 Patienten in den beiden Kohorten wurden 27 von 30 (90%) Patienten aus Kohorte 1 und 36 von 49 (73,5%) Patienten aus Kohorte 2 während der Studie einer bewertbaren Knochenmarkbiopsie unterzogen. Bei 18,5% (5 von 27) Patienten aus Kohorte 1 und 47,2% (17 von 36) Patienten aus Kohorte 2 wurde eine erhöhte Retikulinfaserbildung beobachtet. In keiner der beiden Kohorten entwickelte ein Patient eine Fibrose mit gesteigerter Kollagenbildung oder eine Knochenmarkveränderung, die im Widerspruch zu einer zugrundeliegenden ITP-Diagnose stand.
• +Absorption
• +
• -In der Langzeit-Folgestudie, in der ITP-Patienten wöchentlich Nplate subkutan verabreicht erhielten, ergaben pharmakokinetische Untersuchungen, dass im Dosisbereich von 3 bis 15 mcg/kg die maximale Serumkonzentration von Romiplostim 7 bis 50 Stunden nach Verabreichung (Median 14 Stunden) erreicht wurde, und die Eliminations-Halbwertzeit 1 bis 34 Tage (Median 3,5 Tage) betrug. Die Serumkonzentrationen variierten zwischen Patienten und korrelierten nicht mit der verabreichten Dosis. Die Elimination von Serum-Romiplostim hängt teilweise vom TPO-Rezeptor auf den Thrombozyten ab. Entsprechend weisen, für eine bestimmte Dosis, Patienten mit hohen Thrombozytenzahlen tiefe Serumkonzentrationen auf und umgekehrt. In einer weiteren klinischen ITP-Studie konnte nach 6 wöchentlichen Dosen von Nplate (3 mcg/kg) keine Akkumulation bzgl. der Serumkonzentration festgestellt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +In der Langzeit-Folgestudie, in der ITP-Patienten wöchentlich Nplate subkutan verabreicht erhielten, ergaben pharmakokinetische Untersuchungen, dass im Dosisbereich von 3 bis 15 mcg/kg die maximale Serumkonzentration von Romiplostim 7 bis 50 Stunden nach Verabreichung (Median 14 Stunden) erreicht wurde. Die Serumkonzentrationen variierten zwischen Patienten und korrelierten nicht mit der verabreichten Dosis.
• +Distribution
• +Keine Angaben.
• +Metabolismus
• +Keine Angaben.
• +Elimination
• +Die Eliminations-Halbwertszeit betrug 1 bis 34 Tage (Median 3,5 Tage). Die Elimination von Serum-Romiplostim hängt teilweise vom TPO-Rezeptor auf den Thrombozyten ab. Entsprechend weisen, für eine bestimmte Dosis, Patienten mit hohen Thrombozytenzahlen tiefe Serumkonzentrationen auf und umgekehrt. In einer weiteren klinischen ITP-Studie konnte nach 6 wöchentlichen Dosen von Nplate (3 mcg/kg) keine Akkumulation bzgl. der Serumkonzentration festgestellt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +
• -Pharmakokinetische Daten für Nplate wurden in zwei Studien bei 21 pädiatrischen Probanden mit ITP erhoben. In Studie S5 (195) lag die Romiplostim-Konzentration von 17 Probanden bei Dosierungen von 1 bis 10 mcg/kg vor. In Studie S7 (340) lagen die intensiven Romiplostim-Konzentrationen von 4 Probanden (2 bei 7 mcg/kg und 2 bei 9 mcg/kg) vor. Die Serumkonzentrationen von Nplate bei pädiatrischen Probanden mit ITP lagen innerhalb des Bereichs, der bei erwachsenen ITP-Patienten beobachtet wurde, die den gleichen Dosisbereich von Nplate erhielten. Ähnlich wie bei Erwachsenen mit ITP ist die Pharmakokinetik von Nplate bei pädiatrischen Probanden mit ITP sehr variabel und nicht zuverlässig und prädiktiv. Die Daten sind jedoch unzureichend, um eine fundierte Schlussfolgerung bezüglich der Auswirkungen von Dosis und Alter auf die Pharmakokinetik von Nplate zu ziehen.
• +Pharmakokinetische Daten für Nplate wurden in zwei Studien bei 21 pädiatrischen Probanden mit ITP erhoben. In Studie S5 (20060195) lag die Romiplostim-Konzentration von 17 Probanden bei Dosierungen von 1 bis 10 mcg/kg vor. In Studie S7 (20090340) lagen die intensiven Romiplostim-Konzentrationen von 4 Probanden (2 bei 7 mcg/kg und 2 bei 9 mcg/kg) vor. Die Serumkonzentrationen von Nplate bei pädiatrischen Probanden mit ITP lagen innerhalb des Bereichs, der bei erwachsenen ITP-Patienten beobachtet wurde, die den gleichen Dosisbereich von Nplate erhielten. Ähnlich wie bei Erwachsenen mit ITP ist die Pharmakokinetik von Nplate bei pädiatrischen Probanden mit ITP sehr variabel und nicht zuverlässig und prädiktiv. Die Daten sind jedoch unzureichend, um eine fundierte Schlussfolgerung bezüglich der Auswirkungen von Dosis und Alter auf die Pharmakokinetik von Nplate zu ziehen.
• -Mutagenese und Karzinogenese
• +Mutagenität und Karzinogenität
• -Mangels Kompatibilitätsstudien darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zu einer Infusion hinzugegeben werden, ausser mit denen im Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung».
• +Mangels Kompatibilitätsstudien darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zu einer Infusion hinzugegeben werden, ausser mit denen unter «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung».
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C und für 24 Stunden bei 2-8 °C gezeigt, sofern das Arzneimittel vor Licht geschützt und in der Original-Durchstechflasche gelagert wird.
• -Nplate enthält keine antimikrobiellen oder bakteriostatischen Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Sofern es nicht sofort verabreicht wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und die Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) oder 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C), vor Licht geschützt, betragen.
• +Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25°C und für 24 Stunden bei 2-8°C gezeigt, sofern das Arzneimittel vor Licht geschützt und in der Original-Durchstechflasche gelagert wird.
• +Nplate enthält keine antimikrobiellen oder bakteriostatischen Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Sofern es nicht sofort verabreicht wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und die Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) oder 24 Stunden im Kühlschrank (2-8°C), vor Licht geschützt, betragen.
• -Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 25 °C für 4 Stunden nachgewiesen, wenn das verdünnte Arzneimittel in einer Einwegspritze aufbewahrt wurde, oder für 4 Stunden im Kühlschrank (2 °C–8 °C), wenn das verdünnte Arzneimittel in der Original-Durchstechflasche aufbewahrt wurde.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Sofern es nicht sofort verabreicht wird, liegen Aufbewahrungsdauer und Lagerbedingungen vor dem Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 4 Stunden bei 25 °C in Einwegspritzen oder 4 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) in den Original-Durchstechflaschen, vor Licht geschützt, betragen.
• +Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 25°C für 4 Stunden nachgewiesen, wenn das verdünnte Arzneimittel in einer Einwegspritze aufbewahrt wurde, oder für 4 Stunden im Kühlschrank (2–8°C), wenn das verdünnte Arzneimittel in der Original-Durchstechflasche aufbewahrt wurde.
• +Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Sofern es nicht sofort verabreicht wird, liegen Aufbewahrungsdauer und Lagerbedingungen vor dem Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 4 Stunden bei 25°C in Einwegspritzen oder 4 Stunden im Kühlschrank (2–8°C) in den Original-Durchstechflaschen, vor Licht geschützt, betragen.
• -Im Kühlschrank lagern (2–8 °C).
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -In der Originalverpackung und vor Licht geschützt lagern.
• -Das Nplate Lyophilisat kann für einen Zeitraum von 30 Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aus dem Kühlschrank entnommen werden, sofern es in der Originalverpackung aufbewahrt wird. Falls nicht innerhalb von 30 Tagen verwendet, ist Nplate zu verwerfen.
• -Für die Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels und des verdünnten rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».
• +In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Das Nplate Lyophilisat kann für einen Zeitraum von 30 Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) aus dem Kühlschrank entnommen werden, sofern es in der Originalverpackung aufbewahrt wird. Falls nicht innerhalb von 30 Tagen verwendet, ist Nplate zu verwerfen.
• +Für die Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels und des verdünnten rekonstituierten Arzneimittels siehe «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».
• -Nplate 250 Mikrogramm (mcg) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit 0,72 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 0,5 ml (entspricht 250 mcg) zu erzielen.Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 250 mcg Romiplostim entnommen werden kann.
• -Nplate 500 Mikrogramm (mcg) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit 1,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 1 ml (entspricht 500 mcg) zu erzielen.
• -Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 500 mcg Romiplostim entnommen werden kann.
• +Nplate 250 Mikrogramm (mcg) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit 0,72 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 0,5 ml (entspricht 250 mcg) zu erzielen. Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 250 mcg Romiplostim entnommen werden kann.
• +Nplate 500 Mikrogramm (mcg) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit 1,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 1 ml (entspricht 500 mcg) zu erzielen. Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 500 mcg Romiplostim entnommen werden kann.
• -Nplate Durchstechflasche zum Einmalgebrauch Gesamtmenge Nplate pro Durchstechflasche Rekonstitutionsvolumen des sterilen Wassers für Injektionszwecke Entnehmbare Menge und Volumen Endgültige Konzentration
• +Nplate Durchstechflasche zum Einmalgebrauch Gesamtmenge Nplate pro Durchstechflasche Rekonstitutionsvolumen des sterilen Wassers für Injektionszwecke Entnehmbare Menge und Volumen Endgültige Konzentration
• -Das rekonstituierte Arzneimittel sollte innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden, da es keine Konservierungsmittel enthält. Das rekonstituierte Arzneimittel kann bei Raumtemperatur (25 °C) oder im Kühlschrank bei 2-8 °C für bis zu 24 Stunden vor der Verabreichung aufbewahrt werden. Das rekonstituierte Arzneimittel muss vor Licht geschützt werden.
• +Das rekonstituierte Arzneimittel sollte innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden, da es keine Konservierungsmittel enthält. Das rekonstituierte Arzneimittel kann bei Raumtemperatur (25°C) oder im Kühlschrank bei 2-8°C für bis zu 24 Stunden vor der Verabreichung aufbewahrt werden. Das rekonstituierte Arzneimittel muss vor Licht geschützt werden.
• -Die initiale Rekonstitution von Nplate mit den vorgesehenen Volumina von sterilem Wasser für Injektionszwecke ergibt bei allen Durchstechflaschen-Grössen eine Konzentration von 500 mcg/ml. Wenn die berechnete individuelle Patientendosis weniger als 23 mcg beträgt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»), ist ein zusätzlicher Verdünnungsschritt auf 125 mcg/ml mit konservierungsmittelfreier, steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke erforderlich, um ein genaues Volumen zu erzielen (siehe untenstehende Tabelle).
• +Die initiale Rekonstitution von Nplate mit den vorgesehenen Volumina von sterilem Wasser für Injektionszwecke ergibt bei allen Durchstechflaschen-Grössen eine Konzentration von 500 mcg/ml. Wenn die berechnete individuelle Patientendosis weniger als 23 mcg beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»), ist ein zusätzlicher Verdünnungsschritt auf 125 mcg/ml mit konservierungsmittelfreier, steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke erforderlich, um ein genaues Volumen zu erzielen (siehe untenstehende Tabelle).
• -Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach der Verdünnung des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».
• +Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach der Verdünnung des rekonstituierten Arzneimittels siehe «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».
• -1. Entfernen Sie den Schnappdeckel aus Plastik der Nplate Pulver-Durchstechflasche und reinigen Sie den Gummistopfen mit einem der mitgelieferten Alkoholtupfer.
• -2. Setzen Sie den Adapter für die Durchstechflasche auf die Nplate-Durchstechflasche, indem Sie die Papierabdeckung der Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche abziehen; belassen Sie dabei den Adapter für die Durchstechflasche in seiner Verpackung. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine stabile Oberfläche und drücken Sie den Adapter für die Durchstechflasche so lange senkrecht auf die Mitte der Durchstechflasche bis er fest sitzt. Hinweis: Berühren Sie nicht den Dorn des Adapters für die Durchstechflasche oder den Luer-Lock-Ansatz, um eine Kontamination des Arzneimittels zu vermeiden. (image)
• -3. Entfernen und entsorgen Sie die Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche.
• -4. Stecken Sie die Kolbenstange in die Fertigspritze mit Wasser für Injektionszwecke und drehen Sie die Kolbenstange im Uhrzeigersinn in den Gummistopfen in der Spritze, bis Sie einen leichten Widerstand spüren.
• -5. Halten Sie die Fertigspritze mit Wasser für Injektionszwecke in einer Hand, während Sie die Spitze der weissen Plastikabdeckung mit der anderen Hand nach unten biegen. Damit wird das Siegel der weissen Plastikabdeckung aufgebrochen. Sobald der Verschluss aufgebrochen ist, entfernen Sie die Abdeckung und den grauen Gummiaufsatz von der durchsichtigen Plastikspitze der Spritze. (image)
• -6. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine stabile Oberfläche und befestigen Sie die Fertigspritze mit Wasser für Injektionszwecke am vorbereiteten Adapter für die Durchstechflasche: Halten Sie das äussere Ende des Adapters für die Durchstechflasche mit einer Hand fest und drehen Sie die Spritze am unteren Ende mit der anderen Hand im Uhrzeigersinn in den Adapter für die Durchstechflasche, bis Sie einen leichten Widerstand spüren. (image)
• -7. Entleeren Sie das gesamte Wasser sehr langsam und vorsichtig in die Durchstechflasche, damit es langsam auf das Pulver fliesst. Schwenken Sie die Durchstechflasche VORSICHTIG, bis sich das gesamte Pulver gelöst hat und die Flüssigkeit in der Durchstechflasche klar und farblos ist. Die Durchstechflasche nicht schütteln oder heftig bewegen Hinweis: Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach der Rekonstitution verwendet werden. Falls das rekonstituierte Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, sollte die Spritze nicht vom Adapter für die Durchstechflasche entfernt werden, um die mikrobiologische Reinheit zu erhalten. (image) HINWEIS: Die vollständige Auflösung des Pulvers kann bis zu 2 Minuten dauern.
• +1.Entfernen Sie den Schnappdeckel aus Plastik der Nplate Pulver-Durchstechflasche und reinigen Sie den Gummistopfen mit einem der mitgelieferten Alkoholtupfer.
• +2.Setzen Sie den Adapter für die Durchstechflasche auf die Nplate-Durchstechflasche, indem Sie die Papierabdeckung der Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche abziehen; belassen Sie dabei den Adapter für die Durchstechflasche in seiner Verpackung. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine stabile Oberfläche und drücken Sie den Adapter für die Durchstechflasche so lange senkrecht auf die Mitte der Durchstechflasche bis er fest sitzt. Hinweis: Berühren Sie nicht den Dorn des Adapters für die Durchstechflasche oder den Luer-Lock-Ansatz, um eine Kontamination des Arzneimittels zu vermeiden. (image)
• +3.Entfernen und entsorgen Sie die Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche.
• +4.Stecken Sie die Kolbenstange in die Fertigspritze mit Wasser für Injektionszwecke und drehen Sie die Kolbenstange im Uhrzeigersinn in den Gummistopfen in der Spritze, bis Sie einen leichten Widerstand spüren.
• +5.Halten Sie die Fertigspritze mit Wasser für Injektionszwecke in einer Hand, während Sie die Spitze der weissen Plastikabdeckung mit der anderen Hand nach unten biegen. Damit wird das Siegel der weissen Plastikabdeckung aufgebrochen. Sobald der Verschluss aufgebrochen ist, entfernen Sie die Abdeckung und den grauen Gummiaufsatz von der durchsichtigen Plastikspitze der Spritze. (image)
• +6.Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine stabile Oberfläche und befestigen Sie die Fertigspritze mit Wasser für Injektionszwecke am vorbereiteten Adapter für die Durchstechflasche: Halten Sie das äussere Ende des Adapters für die Durchstechflasche mit einer Hand fest und drehen Sie die Spritze am unteren Ende mit der anderen Hand im Uhrzeigersinn in den Adapter für die Durchstechflasche, bis Sie einen leichten Widerstand spüren. (image)
• +7.Entleeren Sie das gesamte Wasser sehr langsam und vorsichtig in die Durchstechflasche, damit es langsam auf das Pulver fliesst. Schwenken Sie die Durchstechflasche VORSICHTIG, bis sich das gesamte Pulver gelöst hat und die Flüssigkeit in der Durchstechflasche klar und farblos ist. Die Durchstechflasche nicht schütteln oder heftig bewegen. Hinweis: Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach der Rekonstitution verwendet werden. Falls das rekonstituierte Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, sollte die Spritze nicht vom Adapter für die Durchstechflasche entfernt werden, um die mikrobiologische Reinheit zu erhalten. (image) HINWEIS: Die vollständige Auflösung des Pulvers kann bis zu 2 Minuten dauern.
• -8. Entfernen Sie die leere Fertigspritze von dem Adapter für die Durchstechflasche.
• +8.Entfernen Sie die leere Fertigspritze von dem Adapter für die Durchstechflasche.
• +Wenn die berechnete Patientendosis 23 mcg oder mehr beträgt, fahren Sie mit Schritt 9 fort. Verdünnen Sie nicht. Wenn die berechnete Patientendosis weniger als 23 mcg beträgt, gehen Sie wie folgt vor: Ein zusätzlicher Verdünnungsschritt auf 125 mcg/ml mit konservierungsmittelfreier, steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke ist erforderlich, um das genaue Volumen sicherzustellen (siehe «Sonstige Hinweise: Verdünnungsrichtlinien»). Verwenden Sie eine Luer-Lock-Spritze um die konservierungsmittelfreie, sterile Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke in die rekonstituierte Durchstechflasche zu geben. Welches Volumen an konservierungsmittelfreier, steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke in die rekonstituierte Durchstechflasche hinzuzufügen ist, ist der nachstehenden Tabelle zu entnehmen:
• -Wenn die berechnete Patientendosis 23 mcg oder mehr beträgt, fahren Sie mit Schritt 9 fort. Verdünnen Sie nicht.
• -Wenn die berechnete Patientendosis weniger als 23 mcg beträgt, gehen Sie wie folgt vor:
• -Ein zusätzlicher Verdünnungsschritt auf 125 mcg/ml mit konservierungsmittelfreier, steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke ist erforderlich, um das genaue Volumen sicherzustellen (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise: Verdünnungsrichtlinien»). Verwenden Sie eine Luer-Lock- Spritze um die konservierungsmittelfreie, sterile Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke in die rekonstituierte Durchstechflasche zu geben. Welches Volumen an konservierungsmittelfreier, steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke in die rekonstituierte Durchstechflasche hinzuzufügen ist, ist der nachstehenden Tabelle zu entnehmen:
• -9. Entnehmen Sie die 1 ml-Spritze für die Anwendung aus der Verpackung. Bringen Sie die 1 ml-Spritze für die Anwendung an dem Adapter für die Durchstechflasche mit rekonstituierter Lösung (bzw. des verdünnten Arzneimittels, falls eine weitere Verdünnung erforderlich ist) an, indem Sie die Spitze der Spritze so lange in den Adapter für die Durchstechflasche drehen, bis Sie einen leichten Widerstand spüren.
• -10. Drehen Sie die zusammengesetzte Einheit aus Spritze und Durchstechflasche auf den Kopf, so dass sich die Durchstechflasche über der Spritze befindet. Ziehen Sie die Lösung des Arzneimittels in die Spritze für die Anwendung auf. (image)
• -Nach Rekonstitution von Nplate 250 Mikrogramm (mcg) oder 500 Mikrogramm (mcg) entspricht die Konzentration der Injektionslösung 500 mcg/ml. Injektionsvolumen = Patientendosis in mcg × 1 ml/500 mcg Nach Rekonstitution und Verdünnung von Nplate 250 Mikrogramm (mcg) oder Nplate 500 Mikrogramm (mcg) entspricht die Konzentration der Injektionslösung 125 mcg/ml. Injektionsvolumen = Patientendosis in mcg × 1 ml/125 mcg
• -11. Stellen Sie sicher, dass sich die korrekte Menge an Lösung für die Patientendosis in der Spritze für die Anwendung befindet, indem Sie überschüssige Lösung in die Durchstechflasche zurückgeben. Hinweis: Entfernen Sie alle Luftblasen aus der Spritze, um sicherzustellen, dass sich die exakte Menge an Lösung in der Spritze befindet. (image)
• -12. Schrauben Sie die Spritze für die Anwendung vom Adapter für die Durchstechflasche ab. Befestigen Sie die Injektionsnadel mit Sicherheitssystem an der gefüllten Spritze für die Anwendung, indem Sie die Nadel im Uhrzeigersinn auf den Luer-Lock-Ansatz der Spritze drehen. (image)
• -13. Bereiten Sie die Injektionsstelle mit einem neuen Alkoholtupfer vor. Ziehen Sie die rosafarbene Schutzhülle in Richtung Spritze und weg von der Nadel. Entfernen Sie den durchsichtigen Nadelschutz von der vorbereiteten Nadel, indem Sie die Spritze in der einen Hand halten und den Nadelschutz vorsichtig mit der anderen Hand abziehen. (image)
• -14. Nehmen Sie die subkutane Injektion unter Einhaltung der üblichen Richtlinien und gemäss guter aseptischer Techniken vor.
• -15. Bringen Sie die rosafarbene Schutzhülle nach der Injektion zum Einsatz, indem Sie die Hülle mit derselben Hand nach vorne drücken, bis Sie ein Klicken/Sperren hören und/oder fühlen. (image)
• -16. Entsorgen Sie Spritze und Nadel sofort in einem zugelassenen durchstechsicheren Behälter.
• -
• -Nplate 500 Mikrogramm (mcg): Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche mit 500 mcg Romiplostim,
• +Nplate 500 Mikrogramm (mcg): Jede Packung enthält
• +1 Durchstechflasche mit Pulver,
• -1 sterile 1 ml Luer-Lock Spritze,
• +1 sterile 1 ml Luer-Lock-Spritze,
• -Nplate 250 Mikrogramm (mcg): Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche mit 250 mcg Romiplostim,
• +Nplate 250 Mikrogramm (mcg): Jede Packung enthält
• +1 Durchstechflasche mit Pulver,
• -1 sterile 1 ml Luer-Lock Spritze,
• +1 sterile 1 ml Luer-Lock-Spritze,
• -Für die Verdünnung benötigte Materialien, die nicht in der Packung enthalten sind:
• -Konservierungsmittelfreie, sterile Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke.
• -1 sterile Luer-Lock Spritze (für die Zugabe der konservierungsmittelfreien, sterilen Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke).
• -Amgen Switzerland AG, Risch.
• +Amgen Switzerland AG, Risch
• -Mai 2018.
• -Version#240518
• +November 2020
• +Version#150620