• -Wirkstoff: Travoprostum, Timololi maleas.
• -Hilfsstoffe: Macrogolglycerolhydroxystearat, Propylenglykol, Conserv.: Polyquaternium-1 (POLYQUAD), Excipiens ad solutionem.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 mL Augentropfen enthält:
• -40 µg Travoprost und 5 mg Timolol (als Timolol Maleat).
• -
• +Wirkstoffe
• +Travoprost, Timolol (als Timololmaleat).
• +Hilfsstoffe
• +Borsäure, Mannitol, Macrogolglycerolhydroxystearat, Natriumchlorid, Polyquaternium-1, Propylenglykol, Salzsäure und/oder Natriumhydroxid (zur pH Einstellung) und gereinigtes Wasser.
• +
• +
• -Anwendung bei Erwachsenen einschliesslich älteren Patienten:
• -Einmal täglich 1 Tropfen DuoTrav Augentropfen in den Bindehautsack des (der) betroffenen Auges (n) eintropfen (morgens oder abends). DuoTrav Augentropfen sollten immer zur gleichen Tageszeit eingeträufelt werden.
• +Erwachsene einschliesslich ältere Patienten
• +Einmal täglich 1 Tropfen DuoTrav, Augentropfen in den Bindehautsack des (der) betroffenen Auges(n) eintropfen (morgens oder abends). DuoTrav, Augentropfen sollten immer zur gleichen Tageszeit eingeträufelt werden.
• -Wird mehr als ein topisches ophthalmisches Arzneimittel verabreicht, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 5 Minuten auseinander liegen (siehe auch «Interaktionen»).
• +Wird mehr als ein topisches ophthalmisches Arzneimittel verabreicht, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 5 Minuten auseinanderliegen (siehe auch «Interaktionen»).
• -Wird die Behandlung von einem anderen topischen Antiglaukomatosum auf DuoTrav Augentropfen umgestellt, sollte das vorherige Präparat abgesetzt und die Behandlung mit DuoTrav Augentropfen am folgenden Tag aufgenommen werden.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von DuoTrav Augentropfen ist an Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden und die Anwendung kann bei diesen Patienten nicht empfohlen werden, solange keine weiteren Daten vorliegen.
• -Anwendung bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion
• -DuoTrav Augentropfen sind an Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion nicht untersucht worden.
• -
• +Wird die Behandlung von einem anderen topischen Antiglaukomatosum auf DuoTrav, Augentropfen umgestellt, sollte das vorherige Präparat abgesetzt und die Behandlung mit DuoTrav, Augentropfen am folgenden Tag aufgenommen werden.
• +Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• +DuoTrav, Augentropfen sind an Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion nicht untersucht worden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von DuoTrav, Augentropfen ist an Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden und die Anwendung kann bei diesen Patienten nicht empfohlen werden, solange keine weiteren Daten vorliegen.
• -DuoTrav enthält Propylenglykol und PEG-40 hydriertes Rizinusöl (Macrogolglycerolhydroxystearat), welche Hautreaktionen hervorrufen können.
• -Hinweis für Kontaktlinsenträger
• -Patienten müssen weiche Kontaktlinsen vor dem Eintropfen von DuoTrav Augentropfen herausnehmen und angehalten werden, mit dem Einsetzen der Kontaktlinsen fünfzehn Minuten zu warten.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -DuoTrav Augentropfen dürfen nicht von Frauen angewendet werden, die schwanger werden können, ohne dass ausreichende schwangerschaftsverhütende Massnahmen ergriffen wurden (siehe «Präklinische Daten»).
• +DuoTrav, Augentropfen dürfen nicht von Frauen angewendet werden, die schwanger werden können, ohne dass ausreichende schwangerschaftsverhütende Massnahmen ergriffen wurden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Schwangere Frauen oder Frauen, die schwanger werden wollen, sollten geeignete Vorbeugemassnahmen treffen, um einen direkten Kontakt mit dem Flascheninhalt zu vermeiden. Bei unbeabsichtigtem Kontakt mit dem Flascheninhalt sollte die betroffene Stelle sofort sorgfältigt gereinigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwangere Frauen oder Frauen, die schwanger werden wollen, sollten geeignete Vorbeugemassnahmen treffen, um einen direkten Kontakt mit dem Flascheninhalt zu vermeiden. Bei unbeabsichtigtem Kontakt mit dem Flascheninhalt sollte die betroffene Stelle sofort sorgfältig gereinigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die in der untenstehenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet. Sie werden nach Systemorganklassen klassifiziert und folgendermassen definiert:
• -sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<10'000), oder unbekannt (kann anhand der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden)
• -DuoTrav (konserviert mit Polyquaternium-1)
• -In 5 klinischen Studien zur Entwicklung von DuoTrav (konserviert mit Polyquaternium-1), erhielten 491 Patienten/Personen das Produkt. Die in folgender Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen wurden in den klinischen Studien beobachtet.
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Gelegentlich: Hypersensitivität.
• -Erkrankungen des Nervensystem:
• -Gelegentlich: Kopfschmerzen.
• -Erkrankungen der Augen:
• -Häufig: Augenschmerzen, trockenes Auge, okulärer Pruritus, Fremdkörpergefühl, okuläre Hyperämie
• -Gelegentlich: Keratitis punctata, Iritis, Konjunktivitis, verschwommenes Sehen, Photophobie, Pruritus der Augenlider, Asthenopie, Meibomitis, Lidrandverkrustungen, Wachstum der Wimpern.
• -Erkrankungen des Herzens:
• -Gelegentlich: Bradykardie.
• -Erkrankungen der Gefässe:
• -Gelegentlich: erniedrigter Blutdruck.
• -Erkrankungen der Haut:
• -Gelegentlich: Hautverfärbungen (Augenlid und periokulär).
• -Zusätzlich traten nach Markteinführung weitere Nebenwirkungen auf. Die Häufigkeit kann anhand der vorliegenden Daten nicht bestimmt werden.
• -Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel.
• -Erkrankungen der Augen: Makulaödem, Keratitis, Blepharitis, Konjunktivitis, Erythem des Lides, Augenschwellung, erhöhter Tränenfluss, Lidödem, Ptosis, Augenirritation.
• -Erkrankungen des Herzens: Brustschmerz, Palpitationen.
• -Erkrankungen der Gefässe: niedriger Blutdruck.
• -Erkrankungen des Respirationstrakts: Dyspnoe, Husten, Asthma.
• -Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes: Alopezie.
• -DuoTrav (konserviert mit Benzalkoniumchlorid)
• -In 17 klinischen Studien zur Entwicklung von DuoTrav (konserviert mit Benzalkonium), erhielten 1702 Patienten/Personen das Produkt. Die in folgender Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen wurden in den klinischen Studien beobachtet.
• +In klinischen Studien wurde DuoTrav an 2193 Patienten angewendet. Die in der untenstehenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet. Sie werden nach Systemorganklassen klassifiziert und folgendermassen definiert:
• +sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), oder unbekannt (kann anhand der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden)
• +DuoTrav
• -Häufig: Keratitis punctata, verschwommenes Sehen, Trockenheit des Auges, Augenschmerzen, Juckreiz, Fremdkörpergefühl, Augenirritation.
• -Gelegentlich: Keratitis, Iritis, Konjunktivitis, Entzündung der vorderen Augenabschnitte, Blepharitis, Photophobie, Reduktion der Sehschärfe, Asthenopie, konjunktivale Blutungen, Augenschwellung, erhöhter Tränenfluss, Erythem des Lides, Wachstum der Wimpern.
• -Selten: Korneaerosion, Trichiasis, Distiachiasis.
• +Häufig: Keratitis punctata, Augenschmerzen, verschwommenes Sehen, trockenes Auge, Juckreiz, okulärer Pruritus, Fremdkörpergefühl, Augenirritation
• +Gelegentlich: Keratitis, Iritis, Konjunktivitis, Entzündung der vorderen Augenabschnitte, Blepharitis, Photophobie, Reduktion der Sehschärfe, Pruritus der Augenlider, Asthenopie, Meibomitis, Lidrandverkrustungen, konjunktivale Blutungen, Augenschwellung, erhöhter Tränenfluss, Erythem des Lides, Wachstum der Wimpern.
• +Selten: Korneaerosion, Trichiasis, Distichiasis.
• -Gelegentlich: Kontaktdermatitis, Hypertrichose, Hyperpigmentation (periorbital oder auf den Augenlid).
• +Gelegentlich: Kontaktdermatitis, Hypertrichose, Hautverfärbungen (Augenlid und periokulär).
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Psychiatrische Erkrankungen: Depression.
• -Augenerkrankungen: Maculaödem, Augenlidptosis, vertiefte Lidfurche, Hyperpigmentation der Iris.
• +Psychische Erkrankungen: Halluzination, Depression.
• +Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel.
• +Augenerkrankungen: Makulaödem, Keratitis, Blepharitis, Konjunktivitis, Erythem des Lides, Augenschwellung, erhöhter Tränenfluss, Lidödem, Augenirritation, Augenlidptosis, vertiefte Lidfurche, Hyperpigmentation der Iris.
• -Erkrankungen der Gefässe: Peripheres Ödem.
• -Erkrankungen des Atmungsorgane,des Thorax und Mediastinums: Asthma.
• -Erkrankungen der Haut und des Bindehautgewebes: Hautausschlag, Alopezie.
• +Gefässerkrankungen: Peripheres Ödem, niedriger Blutdruck.
• +Erkrankungen des Atemwege, der Brust und des Mediastinums: Dyspnoe, Husten, Asthma.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Hautausschlag, Alopezie.
• -Augenerkrankungen: Uveitis, Bindehauterkrankungen, konjunktivale Follikel, Katarak, periorbitales Ödem, Hypoaesthesie des Auges.
• -Erkrankungen der Atemwege der Brust und des Mediastinums: oropharyngeale Schmerzen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes: Mundtrockenheit, Obstipation.
• +Augenerkrankungen: Uveitis, Bindehauterkrankungen, konjunktivale Follikel, Katarakt, periorbitales Ödem, Hypoaesthesie des Auges.
• +Erkrankungen der Atemwege, der Brust und des Mediastinums: oropharyngeale Schmerzen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes: Mundtrockenheit, Obstipation
• -Immunsystem: Systemische allergische Reaktionen einschliesslich Angioödem, Urtikaria, Ausschlag lokal und am ganzen Körper, Pruritus, Anaphylaxie.
• +Erkrankungen des Immunsystems: Systemische allergische Reaktionen einschliesslich Angioödem, Urtikaria, Ausschlag lokal und am ganzen Körper, Pruritus, Anaphylaxie.
• -Nervensystem: zerebrale Ischämie, verstärkte klinische Zeichen und Symptome einer Myasthenia gravis.
• -Augen: okuläre Reizungen (z.B. Brennen, Stechen, Jucken, Augentränen, Augenrötung), Ablösung der Chorioidea nach Filtrationschirurgie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), verminderte Hornhautempfindlichkeit, Diplopie.
• -Herz: Brustkorbschmerzen, Palpitationen, Ödeme, atrioventrikulärer Block, Herzstillstand.
• -Gefässe: Raynaud-Phänomen, kalte Hände und Füsse.
• -Atmungsorgane: Bronchospasmen, insbesondere bei Patienten mit bronchospastischer Vorerkrankung, Atembeschwerden, Schnupfen.
• -Gastrointestinale Störungen: Geschmacksstörung, Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, trockener Mund, Bauchschmerz, Erbrechen.
• -Haut: Ausschlag (Psoriasiform oder Exazerbation einer Psoriasis).
• -Muskelskelettsystem: Myalgie.
• -Reproduktionssystem und Brust: Sexuelle Dysfunktion, Libido vermindert.
• +Erkrankungen des Nervensystems: zerebrale Ischämie, verstärkte klinische Zeichen und Symptome einer Myasthenia gravis.
• +Augenerkrankungen: okuläre Reizungen (z.B. Brennen, Stechen, Jucken, Augentränen, Augenrötung), Ablösung der Chorioidea nach Filtrationschirurgie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), verminderte Hornhautempfindlichkeit, Diplopie.
• +Herzerkrankungen: Brustkorbschmerzen, Palpitationen, Ödeme, atrioventrikulärer Block, Herzstillstand.
• +Gefässerkrankungen: Raynaud-Phänomen, kalte Hände und Füsse.
• +Erkrankungen der Atemwege, der Brust und des Mediastinums: Bronchospasmen, insbesondere bei Patienten mit bronchospastischer Vorerkrankung, Atembeschwerden, Schnupfen.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes: Geschmacksstörung, Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, trockener Mund, Bauchschmerz, Erbrechen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Ausschlag (Psoriasiform oder Exazerbation einer Psoriasis).
• +Skelettmuskulaturerkrankungen: Myalgie.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruese: Sexuelle Dysfunktion, Libido vermindert.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Im Falle einer versehentlichen Aufnahme durch Verschlucken sind die Symptome einer systemischen Beta-Blockade einschliesslich Bradykardie, niedriger Blutdruck, Herzinsuffizienz und Bronchospasmus zu erwarten.
• +Im Falle einer versehentlichen Aufnahme durch Verschlucken sind die Symptome einer systemischen Beta-Blockade einschliesslich Bradykardie, niedriger Blutdruck, Herzinsuffizienz und Bronchospasmus zu erwarten.
• -ATC-Code: S01ED51
• +ATC-Code
• +S01ED51
• -Klinische Effekte
• +Pharmakodynamik
• +Basierend auf Daten aus Studien mit Kaninchen nach topischer okulärer Verabreichung des Wirkstoffs über 7 Tage (einmal täglich 1,4 μg), hat sich gezeigt, dass Travoprost neben einer Senkung des Augeninnendrucks auch die Durchblutung des Sehnervenkopfes erhöht.
• +Klinische Wirksamkeit
• -In einer kontrollierten klinischen 3-Monatsstudie bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Ausgangsdruck von 27,2 bis 30,2 mmHg bewirkte die morgendliche Einmalgabe von DuoTrav eine Drucksenkung von 8,7 bis 11,5 mmHg. Sie war damit 1,0 bis 2,4 mmHg stärker als bei Travoprost 40 μg/ml bei abendlicher Einmalgabe und 1,9 bis 3,3 mmHg stärker als bei Timolol 5 mg/ml 2 mal täglich. Der mittlere morgendliche IOD (8.00 Uhr – 24 Stunden nach der letzten Gabe von DuoTrav) wurde durch DuoTrav statistisch signifikant stärker abgesenkt als durch Travoprost. Die Unterschiede um 10.00 Uhr und 16.00 Uhr waren statistisch nicht signifikant.
• -In zwei kontrollierten klinischen 3-Monatsstudien bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Ausgangsdruck von 23 bis 26 mmHg bewirkte die morgendliche Einmalgabe von DuoTrav eine Drucksenkung von 7 bis 9 mmHg. Die mittlere IOD-Senkung durch DuoTrav war geringer als durch die Kombinationstherapie von Travoprost 40 μg/ml 1 mal täglich abends und Timolol 5 mg/ml 1 mal täglich morgens. Die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant.
• -In einer kontrollierten klinischen 6-Wochenstudie bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Ausgangsdruck von 24 bis 26 mmHg bewirkte eine morgendliche Einmalgabe von DuoTrav (konserviert mit Polyquaternium-1) eine mittlere IOD-Senkung von 7.5 bis 8.2 mmHg, welche äquivalent zu der von DuoTrav (konserviert mit Benzalkoniumchlorid) war.
• +In einer kontrollierten klinischen 3-Monatsstudie bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Ausgangsdruck von 27,2 bis 30,2 mmHg bewirkte die morgendliche Einmalgabe von DuoTrav eine Drucksenkung von 8,7 bis 11,5 mmHg. Sie war damit 1,0 bis 2,4 mmHg stärker als bei Travoprost 40 μg/ml bei abendlicher Einmalgabe und 1,9 bis 3,3 mmHg stärker als bei Timolol 5 mg/ml 2-mal täglich. Der mittlere morgendliche IOD (8.00 Uhr – 24 Stunden nach der letzten Gabe von DuoTrav) wurde durch DuoTrav statistisch signifikant stärker abgesenkt als durch Travoprost. Die Unterschiede um 10.00 Uhr und 16.00 Uhr waren statistisch nicht signifikant.
• +In zwei kontrollierten klinischen 3-Monatsstudien bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Ausgangsdruck von 23 bis 26 mmHg bewirkte die morgendliche Einmalgabe von DuoTrav eine Drucksenkung von 7 bis 9 mmHg. Die mittlere IOD-Senkung durch DuoTrav war geringer als durch die Kombinationstherapie von Travoprost 40 μg/ml 1-mal täglich abends und Timolol 5 mg/ml 1 mal täglich morgens. Die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant.
• +In einer kontrollierten klinischen 6-Wochenstudie bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Ausgangsdruck von 24 bis 26 mmHg bewirkte eine morgendliche Einmalgabe von DuoTrav (konserviert mit Polyquaternium-1) eine mittlere IOD-Senkung von 7,5 bis 8,2 mmHg, welche äquivalent zu der von DuoTrav (konserviert mit Benzalkoniumchlorid) war.
• -Travoprost und Timolol werden durch die Kornea absorbiert. Travoprost ist ein Prodrug, welches einer schnellen Esterhydrolyse zur freien Säure in der Hornhaut unterliegt. Nach einer 1mal täglichen Dosierung von DuoTrav konserviert mit Polyquaternium-1 während 5 Tagen in gesunden Probanden (N= 22) war die freie Säure von Travoprost in der Mehrheit der Plasmaproben der Probanden (94,4%) nicht quantifizierbar und generell nach 1 Stunde nach Dosierung nicht mehr nachweisbar. Wenn messbar (≥0,01 ng/ml, Quantifizierungslimite des Tests) lagen die Konzentrationen zwischen 0,01 und 0,03 ng/ml. Das durchschnittliche Timolol steady-state Cmax betrug 1,34 ng/ml und Tmax war 0,69 Stunden nach der 1mal täglichen Dosierung von DuoTrav erreicht.
• +Travoprost und Timolol werden durch die Kornea absorbiert. Travoprost ist ein Isopropylester-Prodrug, welches in einer schnellen Esterhydrolyse in der Hornhaut die aktive freie Säure erzeugt. Nach einer 1-mal täglichen Dosierung von DuoTrav konserviert mit Polyquaternium-1 während 5 Tagen in gesunden Probanden (N= 22) war die freie Säure von Travoprost in der Mehrheit der Plasmaproben der Probanden (94,4%) nicht quantifizierbar und generell nach 1 Stunde nach Dosierung nicht mehr nachweisbar. Wenn messbar (≥0,01 ng/ml, Quantifizierungslimite des Tests) lagen die Konzentrationen zwischen 0,01 und 0,03 ng/ml. Das durchschnittliche Timolol steady-state Cmax betrug 1,34 ng/ml und Tmax war 0,69 Stunden nach der 1mal täglichen Dosierung von DuoTrav erreicht.
• -Die freie Säure von Travoprost kann im Kammerwasser bei Tieren während den ersten Stunden und im Plasma beim Menschen nur nach der ersten Stunde nach okulärer Applikation von DuoTrav gemessen werden. Timolol kann nach okulärer Applikation im menschlichen Kammerwasser gemessen werden und nach okulärer Applikation von DuoTrav im Plasma während bis zu 12 Stunden nach Applikation.
• +Die freie Säure von Travoprost kann im Kammerwasser bei Tieren während den ersten Stunden und im Plasma beim Menschen bis zu einer Stunde nach okulärer Applikation von DuoTrav gemessen werden. Timolol kann nach okulärer Applikation im menschlichen Kammerwasser gemessen werden und nach okulärer Applikation von DuoTrav im Plasma bis zu 12 Stunden nach Applikation.
• -Timolol wird über 2 Wege hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Ein Weg führt zu einer Ethanolamin-Seitenkette am Thiadiazolring und der andere Weg ergibt eine ethanolische Seitenkette am Morpholinstickstoff und eine zweite, ähnliche Seitenkette mit einem Stickstoff der benachbarten Carbonylgruppe. Es wurde festgestellt, dass CYP2C19 nur einen geringeren Einfluss auf den Timolol Metabolismus hat.
• +Timolol wird über 2 Wege hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Ein Weg führt zu einer Ethanolamin-Seitenkette am Thiadiazolring und der andere Weg ergibt eine ethanolische Seitenkette am Morpholin-Stickstoff und eine zweite, ähnliche Seitenkette mit einer Carbonylfunktion neben dem Stickstoff. Im Auge findet kein Timolol-Metabolismus statt.
• -Bei Kaninchen, welche topisch 3 mal täglich mit DuoTrav (konserviert mit Benzalkoniumchlorid oder mit Polyquaternium-1) behandelt wurden, wurden keine okulären oder systemischen Nebenwirkungen beobachtet. Bei Affen, welche 2 mal täglich DuoTrav (konserviert mit Benzalkoniumchlorid) erhielten, führte es zu vermehrten Fissuren der Lider, und eine Erhöhung der Irispigmentation konnte beobachtet werden, ähnlich derjenigen nach okulärer Applikation eines Prostanoids.
• -DuoTrav konserviert mit Polyquaternium-1, im Vergleich mit Augentropfen konserviert mit Benzalkoniumchlorid, induzierte auf humanen Cornealzellen und nach topischer okulärer Applikation in Kaninchen eine minimale okuläre Oberflächentoxizität.
• +Bei Kaninchen, welche topisch 3 mal täglich mit DuoTrav (konserviert mit Benzalkoniumchlorid oder mit Polyquaternium-1) behandelt wurden, wurden keine okulären oder systemischen Nebenwirkungen beobachtet. DuoTrav konserviert mit Polyquaternium-1, im Vergleich mit Augentropfen konserviert mit Benzalkoniumchlorid, induzierte auf humanen Cornealzellen und nach topischer okulärer Applikation in Kaninchen eine minimale okuläre Oberflächentoxizität.
• -Reproduktionstoxische Studien mit systemisch appliziertem Travoprost wurden an Ratten, Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Die Befunde stehen im Einklang mit der agonistischen Aktivität an FP-Rezeptoren des Uterus und umfassen frühe Embryoletalität, Verlust nach Einnistung und Foetotoxizität. Während der Organogenese bei trächtigen Ratten führte die systemische Gabe von Travoprost, die der 200fachen klinischen Dosierung entsprach, zu einem erhöhten Auftreten von Missbildungen. Im Fruchtwasser und im fötalen Gewebe von trächtigen Ratten, denen 3H-Travoprost gegeben wurde, fanden sich nur geringe Mengen an Radioaktivität. Toxizitätsstudien zur embryofetalen Entwicklung bei Mäusen zeigten einen Anstieg der mittleren Anzahl früher Resorptionen und eine Abnahme der gesamten und mittleren Anzahl lebensfähiger Feten pro trächtigem Weibchen nach subkutaner Verabreichung von 1 μg/kg/Tag. Der NOEL-Wert für embryo-fetale Toxizität betrug 0,3 μg/kg/Tag. Reproduktions- und Entwicklungsstudien bei Ratten und Mäusen zeigten deutliche Auswirkungen auf den Verlust der Föten (180 pg/ml bzw. 30 pg/ml Plasmakonzentration) bei Belastungen, die dem 1,2 bis 6fachen der klinischen Exposition (bis 25 pg/ml) entsprechen.
• -Die subkutane Verabreichung von Travoprost in Dosierungen von ≥0,12 μg/kg/Tag in peri- und postnatalen Entwicklungsstudien bei Ratten führte zu einer Erhöhung der postnatalen Mortalität und einer Reduktion der neonatalen Körpergewichtszunahme. In einer zweiten Studie mit reduzierten Dosen wurden bei Dosierungen von bis zu 0,1 μg/kg/Tag (ca. das Doppelte der empfohlenen klinischen ophthalmischen Dosis) keine Auswirkungen auf den Fetus oder auf die postnatale Entwicklung beobachtet.
• -Es sind keine Daten zum Effekt von DuoTrav auf die humane Fertilität vorhanden. Fertilitätsstudien in Ratten mit subkutan induziertem Travoprost zeigten eine signifikante Reduktion von lebensfähigen Föten und eine Erhöhung von Postimplantationsverlusten sowie Resorptionsrate bei 10 µg/kg/Tag (250-Faches der empfohlenen, okular-induzierten Maximaldosis beim Menschen von 0.04 µg/kg/Tag auf einer µg/kg Basis). Der NOEL-Wert betrug 3 µg/kg/Tag (75-Faches der empfohlenen, okular-induzierten Maximaldosis beim Menschen).
• -Studien zur Teratogenität von Timolol bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (ein 7.000-Faches der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmischen Maximaldosis bei Menschen) ergaben keine Hinweise auf fetale Fehlbildungen. Obwohl bei Ratten bei dieser Dosis eine verzögerte fetale Ossifikation beobachtet wurde, traten keine unerwünschten Ereignisse in Bezug auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen auf. Dosen von 1000 mg/kg/Tag (ein 142.000-Faches der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmischen Maximaldosis bei Menschen) waren bei Mäusen maternotoxisch und führten zu einer erhöhten Anzahl fetaler Resorptionen. Auch bei Kaninchen wurde bei Dosierungen, die 14.000-mal über der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmischen Maximaldosis bei Menschen lagen, eine erhöhte Anzahl fetaler Resorptionen beobachtet; in diesem Fall jedoch ohne erkennbare maternale Toxizität. Fertilitätsstudien in Ratten mit Timolol zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität bis zum 21.000-Fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen, okular-induzierten Maximaldosis beim Menschen.
• +Travoprost
• +Während der Organogenese bei trächtigen Ratten führte die subkutane Gabe von 10 ug/kg/Tag Travoprost, die der 34-fachen klinischen Dosierung entsprach, zu einem erhöhten Auftreten von Missbildungen (fusionierter Sternebrae, Hydrozephalus). Travoprost führte bei einer Dosierung von 10 μg/kg/Tag zu Postimplantationsverlusten. Der NOEL für Postimplantationsverluste lag bei 3 μg/kg/Tag (das 10-fache der klinischen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche (KOF)).
• +Toxizitätsstudien zur embryofetalen Entwicklung bei Mäusen zeigten einen Anstieg der mittleren Anzahl früher Resorptionen und eine Abnahme der gesamten und mittleren Anzahl lebensfähiger Feten pro trächtigem Weibchen nach subkutaner Verabreichung von 1 μg/kg/Tag (das 1,7-fache der klinischen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche). Der NOEL-Wert für embryo-fetale Toxizität betrug 0,3 μg/kg/Tag (das 0,5-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF).
• +Bei Mäusen und Ratten wurde eine hohe Rate an fetalen Verlusten bei 1 µg/kg/Tag (116,2 pg / ml) und 10 µg/kg/Tag (1790 pg/ml) beobachtet, was einer 4,5- und 70-fachen klinischen Exposition (25 pg/ml) entsprach.
• +In Prä- und postnatale Entwicklungsstudien an Ratten wurden bei F1-Nachkommen ungünstige Trächtigkeitsverläufe (embryofetale Letalität, Abort, Frühgeburt), niedriges Geburtsgewicht und Entwicklungsverzögerungen beobachtet nach subkutaner Verabreichung von ≥0,12 μg/kg/Tag (das 0,4-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF). Der NOEL-Wert für die Befunde betrug 0,1 μg/kg/Tag (das 0,3-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF). Der NOEL-Wert für die Entwicklung der F2-Nachkommen betrug 0,36 μg/kg/Tag (das 1,2-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF).
• +Timolol
• +Studien zur Teratogenität von Timolol bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (das 675-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF) ergaben keine Hinweise auf fetale Fehlbildungen. Obwohl bei Ratten bei dieser Dosis eine verzögerte fetale Ossifikation beobachtet wurde, traten keine unerwünschten Ereignisse in Bezug auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen auf. Dosen von 1000 mg/kg/Tag (das 13500-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF)) waren bei Mäusen maternotoxisch und führten zu einer erhöhten Anzahl fetaler Resorptionen. Auch bei Kaninchen wurde bei 100 mg/kg/Tag (das 5400-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF) eine erhöhte Anzahl fetaler Resorptionen beobachtet; ohne erkennbare maternale Toxizität. Fertilitätsstudien in Ratten mit Timolol zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität bei oralen Dosen bis 150 mg/kg/Tag oder bis zum 4050-fachen der klinischen Dosis, basierend auf der KOF.
• -Hinweise zum Gebrauch
• -Der Patient sollte die umhüllende Schutzfolie unmittelbar vor dem erstmaligen Gebrauch entfernen.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Duotrav Augentropfen sollten nicht länger als 4 Wochen nach dem Öffnen des Behälters verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Der Patient sollte die umhüllende Schutzfolie unmittelbar vor dem erstmaligen Gebrauch entfernen.
• -DuoTrav Augentropfen sollten nicht länger als 4 Wochen nach dem Öffnen des Behälters verwendet werden. Nicht über 25 °C lagern. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Ovale 2.5 ml Tropfflasche mit Schraubverschluss, beide aus Polypropylen.
• +Ovale 2,5 ml Tropfflasche mit Schraubverschluss, beide aus Polypropylen.
• -April 2018.
• +März 2021.