• -Wirkstoff: Zonisamidum.
• -Hilfsstoffe: Kapseln zu 25 und 50 mg: Excipiens pro capsula. Kapseln zu 100 mg: Color: E110 (Gelborange), E129 (Allurarot AC), Excipiens pro capsula.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Kapseln zu 25 mg, 50 mg bzw. 100 mg Zonisamid.
• +Wirkstoffe
• +Zonisamidum.
• +Hilfsstoffe
• +Kapseln zu 25 und 50 mg: Excipiens pro capsula. Kapseln zu 100 mg: Color: E110 (Gelborange), E129 (Allurarot AC), Excipiens pro capsula.
• -Monotherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie.
• +Monotherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie
• -Die initiale Dosis beträgt 1 mg/kg/Tag. Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Induktors kann die Dosis nach einer Woche in wöchentlichen Schritten um 1 mg/kg/Tag erhöht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die übliche Erhaltungsdosis bei einem Körpergewicht von 20–55 kg beträgt 8 mg/kg/Tag, bei einem Körpergewicht über 55 kg bis zu 500 mg/Tag.
• -Bei Patienten, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, oder bei Patienten mit Nieren-oder Leberfunktionsstörungen sollte die initiale Tagesdosis von 1 mg/kg/Tag erst nach zwei Wochen um 1 mg/kg/Tag erhöht werden und weiter in zweiwöchentlichen Schritten um 1 mg/kg/Tag erhöht werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt auch für diese Patienten bei einem Körpergewicht von 20–55 kg 8 mg/kg/Tag, bei einem Körpergewicht über 55 kg bis zu 500 mg/Tag.
• +Die initiale Dosis beträgt 1 mg/kg/Tag. Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Induktors kann die Dosis nach einer Woche in wöchentlichen Schritten um 1 mg/kg/Tag erhöht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die übliche Erhaltungsdosis bei einem Körpergewicht von 20 – 55 kg beträgt 8 mg/kg/Tag, bei einem Körpergewicht über 55 kg bis zu 500 mg/Tag.
• +Bei Patienten, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, oder bei Patienten mit Nieren-oder Leberfunktionsstörungen sollte die initiale Tagesdosis von 1 mg/kg/Tag erst nach zwei Wochen um 1 mg/kg/Tag erhöht werden und weiter in zweiwöchentlichen Schritten um 1 mg/kg/Tag erhöht werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt auch für diese Patienten bei einem Körpergewicht von 20 – 55 kg 8 mg/kg/Tag, bei einem Körpergewicht über 55 kg bis zu 500 mg/Tag.
• -20–28 kg: 25 bis 50 mg/Tag
• -29–41 kg: 50 bis 75 mg/Tag
• -42–55 kg: 100 mg/Tag
• ->55 kg: 100 mg/Tag
• +20 – 28 kg 25 bis 50 mg/Tag
• +29 – 41 kg 50 bis 75 mg/Tag
• +42 – 55 kg 100 mg//Tag
• +> 55 kg 100 mg/Tag
• -Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Clcr <50 ml/min) darf Zonisamid nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen, da zur Anwendung bei diesen Patienten nur eingeschränkte Informationen verfügbar sind und eine langsamere Auftitrierung von Zonegran erforderlich sein kann.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Clcr < 50 ml/min) darf Zonisamid nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen, da zur Anwendung bei diesen Patienten nur eingeschränkte Informationen verfügbar sind und eine langsamere Auftitrierung von Zonegran erforderlich sein kann.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance nach einer Einzeldosis von Zonisamid positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patienten nach Gabe einer Einmaldosis mit einer Kreatinin-Clearance von <20 ml/min um 35% erhöht. Erkenntnisse über die Pharmakokinetik von Zonisamid nach Mehrfachgabe liegen nicht vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance nach einer Einzeldosis von Zonisamid positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patienten nach Gabe einer Einmaldosis mit einer Kreatinin-Clearance von < 20 ml/min um 35 % erhöht. Erkenntnisse über die Pharmakokinetik von Zonisamid nach Mehrfachgabe liegen nicht vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung (Clcr <50 ml/min).
• +Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung (Clcr < 50 ml/min).
• -Im Zusammenhang mit einer Zonegran-Therapie wurde über schwerwiegende Hautausschläge berichtet, einschliesslich Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse.
• -Bei Patienten, die einen anderweitig nicht erklärbaren Hautausschlag entwickeln, muss das Absetzen von Zonegran erwogen werden. Alle Patienten, die unter Einnahme von Zonegran einen Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden. Zusätzliche Vorsicht ist bei Patienten erforderlich, die gleichzeitig andere Antiepileptika erhalten, welche von sich aus Hautausschläge verursachen können.
• +Im Zusammenhang mit einer Zonegran-Therapie wurde über schwerwiegende Hautausschläge berichtet, einschliesslich Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse. Bei Patienten, die einen anderweitig nicht erklärbaren Hautausschlag entwickeln, muss das Absetzen von Zonegran erwogen werden. Alle Patienten, die unter Einnahme von Zonegran einen Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden. Zusätzliche Vorsicht ist bei Patienten erforderlich, die gleichzeitig andere Antiepileptika erhalten, welche von sich aus Hautausschläge verursachen können.
• -In einer Monotherapiestudie mit Zonisamid betrug die Inzidenz von erniedrigten Bicarbonat-Spiegeln 3.8% (Abfall auf unter 17 mÄq/l und um über 5 mÄq/l; siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In einer Monotherapiestudie mit Zonisamid betrug die Inzidenz von erniedrigten Bicarbonat-Spiegeln 3.8 % (Abfall auf unter 17 mÄq/l und um über 5 mÄq/l; siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Metabolische Azidose hat das Potenzial, Hyperammonämie hervorzurufen. Hyperammonämie wurde während der Zonisamid-Behandlung mit oder ohne Enzephalopathie gemeldet. Das Risiko für Hyperammonämie kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig andere Medikamente einnehmen, die eine Hyperammonämie verursachen können (z.B. Valproat), oder die an einer zugrunde liegenden Störung des Harnstoffzyklus leiden oder eine reduzierte mitochondriale Aktivität in der Leber aufweisen. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Zonisamid eine ungeklärte Lethargie oder Veränderungen des Geisteszustands entwickeln, wird empfohlen, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und den Ammoniakspiegel zu messen.
• +
• -Vor dem Beginn einer Behandlung mit Zonegran müssen Frauen darüber informiert werden, dass ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen besteht. Es gibt zurzeit aber nur ungenügende klinische Daten, um das Risiko von Zonisamid in der Schwangerschaft genau beurteilen zu können (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Ärzte, die Patientinnen mit Zonegran behandeln, sollten nach Möglichkeit sicherstellen, dass geeignete kontrazeptive Massnahmen angewandt werden. Bei einer Monotherapie mit Zonegran wurden keine Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva beschrieben (siehe «Interaktionen»). Bei einer Polytherapie mit anderen Antiepileptika muss berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeit von kombinierten estrogenhaltigen Kontrazeptiva aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen vermindert sein kann.
• -Für den Fall, dass eine Frau während der Therapie mit Zonegran schwanger wird, siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Vor dem Beginn einer Behandlung mit Zonegran müssen Frauen darüber informiert werden, dass ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen besteht. Es gibt zurzeit aber nur ungenügende klinische Daten, um das Risiko von Zonisamid in der Schwangerschaft genau beurteilen zu können (siehe «Schwangerschaft / Stillzeit»). Ärzte, die Patientinnen mit Zonegran behandeln, sollten nach Möglichkeit sicherstellen, dass geeignete kontrazeptive Massnahmen angewandt werden. Bei einer Monotherapie mit Zonegran wurden keine Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva beschrieben (siehe «Interaktionen»). Bei einer Polytherapie mit anderen Antiepileptika muss berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeit von kombinierten estrogenhaltigen Kontrazeptiva aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen vermindert sein kann.
• +Für den Fall, dass eine Frau während der Therapie mit Zonegran schwanger wird, siehe «Schwangerschaft / Stillzeit».
• -Vor dem Beginn einer Behandlung mit Zonegran sollte abgestillt werden und das Stillen erst 4 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Zonegran wieder aufgenommen werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Vor dem Beginn einer Behandlung mit Zonegran sollte abgestillt werden und das Stillen erst 4 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Zonegran wieder aufgenommen werden (siehe «Schwangerschaft / Stillzeit»).
• -Zonegran kann zu Gewichtsverlust führen. In einer Monotherapiestudie mit Zonisamid verloren 13,2% der Patienten ≥10% und 0,7% ≥20% ihres Körpergewichts (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Nahrungsergänzung oder eine vermehrte Nahrungsaufnahme können erwogen werden, wenn der Patient unter der Therapie an Gewicht verliert oder untergewichtig ist. Tritt ein erheblicher unerwünschter Gewichtsverlust auf, sollte ein Absetzen von Zonegran erwogen werden. Ein Gewichtsverlust ist bei Kindern potenziell schwerwiegender (siehe in diesem Abschnitt weiter unten).
• +Zonegran kann zu Gewichtsverlust führen. In einer Monotherapiestudie mit Zonisamid verloren 13,2 % der Patienten ≥10 % und 0,7 % ≥20 % ihres Körpergewichts (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Nahrungsergänzung oder eine vermehrte Nahrungsaufnahme können erwogen werden, wenn der Patient unter der Therapie an Gewicht verliert oder untergewichtig ist. Tritt ein erheblicher unerwünschter Gewichtsverlust auf, sollte ein Absetzen von Zonegran erwogen werden. Ein Gewichtsverlust ist bei Kindern potenziell schwerwiegender (siehe in diesem Abschnitt weiter unten).
• -Fälle verminderten Schwitzens und einer erhöhten Körpertemperatur wurden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen gemeldet. Es liegen Fälle von Hitzschlag mit Bedarf für eine stationäre Behandlung und zum Teil mit tödlichem Verlauf vor. Die meisten Fälle traten in Zeiträumen warmen Wetters auf. Patienten oder deren Betreuungspersonen müssen gewarnt werden, sorgfältig auf eine ausreichende Hydrierung zu achten und sehr hohe Aussentemperaturen sowie anstrengende körperliche Aktivitäten je nach Zustand des Patienten zu vermeiden. Behandelnde Ärzte sollen Kinder und Jugendliche sowie deren Eltern/Betreuer auf die Hinweise zur Vorbeugung vor Hitzschlag und Überwärmung bei Kindern in der Packungsbeilage aufmerksam machen.
• -Bei einem der nachfolgenden genannten Zustände muss sich das Kind dringend in ärztliche Behandlung begeben: Wenn sich die Haut sehr heiss anfühlt und nur eine geringe oder gar keine Schweissabsonderung auftritt oder wenn das Kind Verwirrtheitszustände zeigt, Muskelkrämpfe oder einen beschleunigten Puls oder eine beschleunigte Atmung hat.
• +Fälle verminderten Schwitzens und einer erhöhten Körpertemperatur wurden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen gemeldet. Es liegen Fälle von Hitzschlag mit Bedarf für eine stationäre Behandlung und zum Teil mit tödlichem Verlauf vor. Die meisten Fälle traten in Zeiträumen warmen Wetters auf. Patienten oder deren Betreuungspersonen müssen gewarnt werden, sorgfältig auf eine ausreichende Hydrierung zu achten und sehr hohe Aussentemperaturen sowie anstrengende körperliche Aktivitäten je nach Zustand des Patienten zu vermeiden. Behandelnde Ärzte sollen Kinder und Jugendliche sowie deren Eltern / Betreuer auf die Hinweise zur Vorbeugung vor Hitzschlag und Überwärmung bei Kindern in der Packungsbeilage aufmerksam machen. Bei einem der nachfolgenden genannten Zustände muss sich das Kind dringend in ärztliche Behandlung begeben: Wenn sich die Haut sehr heiss anfühlt und nur eine geringe oder gar keine Schweissabsonderung auftritt oder wenn das Kind Verwirrtheitszustände zeigt, Muskelkrämpfe oder einen beschleunigten Puls oder eine beschleunigte Atmung hat.
• -In vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigen keine oder nur eine geringfügige (<25%) Inhibition der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 bei Zonisamid-Spiegeln, die die klinisch relevanten Konzentrationen ungebundenen Zonisamids im Serum etwa um das doppelte oder mehr übersteigen. Daher ist nicht zu erwarten, dass Zonegran die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über Mechanismen beeinflusst, die über Cytochrom P450 vermittelt werden. In vivo wurde dies für Carbamazepin, Phenytoin, Ethinylestradiol und Desipramin gezeigt.
• +In vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigen keine oder nur eine geringfügige (< 25 %) Inhibition der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 bei Zonisamid-Spiegeln, die die klinisch relevanten Konzentrationen ungebundenen Zonisamids im Serum etwa um das doppelte oder mehr übersteigen. Daher ist nicht zu erwarten, dass Zonegran die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über Mechanismen beeinflusst, die über Cytochrom P450 vermittelt werden. In vivo wurde dies für Carbamazepin, Phenytoin, Ethinylestradiol und Desipramin gezeigt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In einer kontrollierten Studie zur Monotherapie waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Zonisamid (281 Patienten): erniedrigter Bicarbonat-Spiegel (51,1%), Kopfschmerzen (10,3%), Appetitverlust (7,8%), Gewichtsverlust (6,8%; 13,2% der Patienten verloren ≥10% und 0,7% der Patienten ≥20% ihres Körpergewichts). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Purpura (0,4%), akute Psychose (0,4%) und komplex-fokale Anfälle (0,4%).
• +In einer kontrollierten Studie zur Monotherapie waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Zonisamid (281 Patienten): erniedrigter Bicarbonat-Spiegel (51,1%), Kopfschmerzen (10,3%), Appetitverlust (7,8%), Gewichtsverlust (6,8%; 13,2 % der Patienten verloren ≥10 % und 0,7 % der Patienten ≥20 % ihres Körpergewichts). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Purpura (0,4%), akute Psychose (0,4%) und komplex-fokale Anfälle (0,4%).
• -Häufig: Rhinitis, Pharyngitis
• -Gelegentlich: Pneumonie, Harnwegsinfektionen
• +Häufig: Rhinitis, Pharyngitis.
• +Gelegentlich: Pneumonie, Harnwegsinfektionen.
• -Häufig: kleinflächige Hautblutung
• -Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Lymphadenopathie, Panzytopenie, Thrombozytopenie
• +Häufig: kleinflächige Hautblutung.
• +Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Lymphadenopathie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.
• -Häufig: Überempfindlichkeit
• -Sehr selten: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS])
• +Häufig: Überempfindlichkeit.
• +Sehr selten: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]).
• -Sehr häufig: Anorexie, erniedrigter Bicarbonat-Spiegel
• +Sehr häufig: Anorexie, erniedrigter Bicarbonat-Spiegel.
• -Gelegentlich: Hypokaliämie
• -Sehr selten: Metabolische Azidose, renale tubuläre Azidose
• +Gelegentlich: Hypokaliämie.
• +Sehr selten: Metabolische Azidose, renale tubuläre Azidose.
• -Sehr häufig: Agitiertheit/Reizbarkeit, Verwirrtheit, Depression
• -Häufig: Affektlabilität, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, psychotische Störungen
• -Gelegentlich: Wut, Aggression, Suizidgedanken, Suizidversuch
• +Sehr häufig: Agitiertheit/Reizbarkeit, Verwirrtheit, Depression.
• +Häufig: Affektlabilität, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, psychotische Störungen.
• +Gelegentlich: Wut, Aggression, Suizidgedanken, Suizidversuch.
• -Sehr häufig: Ataxie, Schwindel, Gedächtnisbeeinträchtigung, Schläfrigkeit (Somnolenz), Kopfschmerzen
• -Häufig: Bradyphrenie, Aufmerksamkeitsstörung, Sprachstörung (Aphasie), Nystagmus, Parästhesie, Geschmackstörung, Tremor
• -Gelegentlich: Anfälle
• +Sehr häufig: Ataxie, Schwindel, Gedächtnisbeeinträchtigung, Schläfrigkeit (Somnolenz), Kopfschmerzen.
• +Häufig: Bradyphrenie, Aufmerksamkeitsstörung, Sprachstörung (Aphasie), Nystagmus, Parästhesie, Geschmackstörung, Tremor.
• +Gelegentlich: Anfälle.
• -Sehr häufig: Diplopie
• -Häufig: Amblyopie
• -Sehr selten: Engwinkelglaukom, Augenschmerzen, Myopie, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe
• +Sehr häufig: Diplopie.
• +Häufig: Amblyopie.
• +Sehr selten: Engwinkelglaukom, Augenschmerzen, Myopie, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe.
• -Sehr selten: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP)
• +Sehr selten: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP).
• -Sehr selten: Dyspnoe, Aspirationspneumonie, Respirationsstörungen
• +Sehr selten: Dyspnoe, Aspirationspneumonie, Respirationsstörungen.
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich: Erbrechen
• -Sehr selten: Pankreatitis
• +Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• +Gelegentlich: Erbrechen.
• +Sehr selten: Pankreatitis.
• -Gelegentlich: Cholezystitis, Cholelithiasis
• -Sehr selten: Leberzellschädigung, Leberfunktionstest abnorm
• +Gelegentlich: Cholezystitis, Cholelithiasis.
• +Sehr selten: Leberzellschädigung, Leberfunktionstest abnorm.
• -Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie
• -Sehr selten: Anhidrose, Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
• +Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie.
• +Sehr selten: Anhidrose, Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
• -Sehr selten: Rhabdomyolyse, Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut
• +Sehr selten: Rhabdomyolyse, Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut.
• -Gelegentlich: Harnsteine, leichte Einschränkung der Nierenfunktion (Anstieg von Harnstoff im Serum auf einen Wert >1.3 fach oberhalb des oberen Normwertes, Anstieg von Kreatinin im Serum auf einen Wert >1.3 fach oberhalb des oberen Normwertes)
• -Sehr selten: Hydronephrose, Nierenversagen, abnormer Urin, erhöhte Kreatininspiegel im Blut
• +Gelegentlich: Harnsteine, leichte Einschränkung der Nierenfunktion (Anstieg von Harnstoff im Serum auf einen Wert >1.3 fach oberhalb des oberen Normwertes, Anstieg von Kreatinin im Serum auf einen Wert > 1.3 fach oberhalb des oberen Normwertes).
• +Sehr selten: Hydronephrose, Nierenversagen, abnormer Urin, erhöhte Kreatininspiegel im Blut.
• -Häufig: Fieber, Müdigkeit, Grippe-ähnliche Symptome
• +Häufig: Fieber, Müdigkeit, Grippe-ähnliche Symptome.
• -Sehr selten: Hitzschlag
• +Sehr selten: Hitzschlag.
• -Unter den 465 Patienten in der pädiatrischen Sicherheitsdatenbank (einschliesslich weiterer 67 Patienten aus der Verlängerungsphase der kontrollierten klinischen Studie) waren 7 Todesfälle (1,5%; 14,6/1.000 Patientenjahre); 2 Fälle von Status epilepticus, von denen einer mit einem schweren Gewichtsverlust (10% innerhalb von 3 Monaten) bei einem untergewichtigen Patienten verbunden war, der die Medikation danach nicht mehr einnahm; 1 Fall mit Kopfverletzung/Hämatom und 4 Todesfälle bei Patienten mit vorbestehenden funktionellen neurologischen Defiziten unterschiedlicher Ursache (2 Fälle von Pneunomie-induzierter Sepsis/Organversagen, 1 plötzlicher unerwarteter Todesfall bei einem Epilepsie-Patienten und 1 Kopfverletzung). Bei insgesamt 70,4% der Kinder und Jugendlichen, die Zonisamid in der kontrollierten Studie oder in der offenen Verlängerungsphase dieser Studie erhielten, wurde während der Behandlung mindestens ein Bicarbonatwert unter 22 mmol/l gemessen. Die erniedrigten Bicarbonatwerte waren über einen langen Zeitraum messbar (Median 188 Tage).
• -Eine gepoolte Analyse der Sicherheitsdaten von 420 Kindern (183 Patienten zwischen 6 und 11 Jahren, 237 Patienten zwischen 12 und 16 Jahren, mit einer mittleren Therapiedauer von 12 Monaten) zeigte eine erhöhte Häufigkeit (speziell bei unter 12-Jährigen) gegenüber Erwachsenen von: Pneumonie, Dehydrierung, Anhidrose, abnorme Leberfunktionstests, Otitis media, Pharyngitis, Sinusitis und Infektionen der oberen Atmungswege, Husten, Nasenbluten und Rhinitis, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Ausschläge, Ekzeme und Fieber; weniger gehäuft sind Amnesie, erhöhtes Kreatinin, Lymphadenopathie und Thrombozytopenie. Ein Gewichtsverlust von 10% oder mehr trat bei 10.7% der Patienten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In manchen Fällen von Gewichtsabnahme kam es zu einer Verzögerung beim Übergang in das nächste Tanner-Stadium und bei der Knochenreife.
• +Unter den 465 Patienten in der pädiatrischen Sicherheitsdatenbank (einschliesslich weiterer 67 Patienten aus der Verlängerungsphase der kontrollierten klinischen Studie) waren 7 Todesfälle (1,5 %; 14,6/1.000 Patientenjahre); 2 Fälle von Status epilepticus, von denen einer mit einem schweren Gewichtsverlust (10 % innerhalb von 3 Monaten) bei einem untergewichtigen Patienten verbunden war, der die Medikation danach nicht mehr einnahm; 1 Fall mit Kopfverletzung/Hämatom und 4 Todesfälle bei Patienten mit vorbestehenden funktionellen neurologischen Defiziten unterschiedlicher Ursache (2 Fälle von Pneunomie-induzierter Sepsis / Organversagen, 1 plötzlicher unerwarteter Todesfall bei einem Epilepsie-Patienten und 1 Kopfverletzung). Bei insgesamt 70,4 % der Kinder und Jugendlichen, die Zonisamid in der kontrollierten Studie oder in der offenen Verlängerungsphase dieser Studie erhielten, wurde während der Behandlung mindestens ein Bicarbonatwert unter 22 mmol/l gemessen. Die erniedrigten Bicarbonatwerte waren über einen langen Zeitraum messbar (Median 188 Tage). Eine gepoolte Analyse der Sicherheitsdaten von 420 Kindern (183 Patienten zwischen 6 und 11 Jahren, 237 Patienten zwischen 12 und 16 Jahren, mit einer mittleren Therapiedauer von 12 Monaten) zeigte eine erhöhte Häufigkeit (speziell bei unter 12-Jährigen) gegenüber Erwachsenen von: Pneumonie, Dehydrierung, Anhidrose, abnorme Leberfunktionstests, Otitis media, Pharyngitis, Sinusitis und Infektionen der oberen Atmungswege, Husten, Nasenbluten und Rhinitis, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Ausschläge, Ekzeme und Fieber; weniger gehäuft sind Amnesie, erhöhtes Kreatinin, Lymphadenopathie und Thrombozytopenie. Ein Gewichtsverlust von 10 % oder mehr trat bei 10.7 % der Patienten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In manchen Fällen von Gewichtsabnahme kam es zu einer Verzögerung beim Übergang in das nächste Tanner-Stadium und bei der Knochenreife.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Es stehen keine spezifischen Antidots für eine Überdosierung mit Zonegran zur Verfügung. Bei Verdacht auf eine kürzliche Überdosierung können eine Magenspülung oder die Induktion von Erbrechen indiziert sein; die üblichen Vorsichtsmassnahmen zur Sicherung der Atemwege müssen hierbei vorgenommen werden. Allgemeine unterstützende Massnahmen sowie häufige Kontrolle der Vitalzeichen und engmaschige Überwachung sind indiziert. Zonisamid hat eine lange Eliminations-Halbwertzeit, daher können seine Wirkungen anhalten. Durch Hämodialyse wurde, obgleich dies nicht formell zur Therapie einer Überdosierung untersucht wurde, die Plasmakonzentration von Zonisamid bei einem Patienten mit verminderter Nierenfunktion verringert; sie kann daher bei klinischer Indikation als Therapie einer Überdosierung erwogen werden.
• +Es stehen keine spezifischen Antidots für eine Überdosierung mit Zonegran zur Verfügung. Bei Verdacht auf eine kürzliche Überdosierung können eine Magenspülung oder die Induktion von Erbrechen indiziert sein; die üblichen Vorsichtsmassnahmen zur Sicherung der Atemwege müssen hierbei vorgenommen werden. Allgemeine unterstützende Massnahmen sowie häufige Kontrolle der Vitalzeichen und engmaschige Überwachung sind indiziert. Zonisamid hat eine lange Eliminations-Halbwertzeit, daher können seine Wirkungen anhalten. Durch Hämodialyse wurde, obgleich dies nicht formell zur Therapie einer Überdosierung untersucht wurde, die Plasmakonzentration von Zonisamid bei einem Patienten mit verminderter Nierenfunktion verringert; sie kann daher bei klinischer Indikation als Therapie einer Überdosierung erwogen werden.T
• -ATC-Code: N03AX15
• +ATC-Code
• +N03AX15
• +Wirkungsmechanismus
• +
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Pharmakodynamik
• -Die klinische Wirksamkeit von Zonisamid zur Monotherapie von fokalen Anfällen mit/ohne sekundärer Generalisierung wurde in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie zur Nichtunterlegenheit mit retardiertem Carbamazepin an 583 Erwachsenen (im Alter von 18 bis 75 Jahre) mit neu diagnostizierter Epilepsie über 2 Jahre untersucht. Das Durchschnittsalter der mit Zonisamid behandelten (n=281) Patienten betrug im Median (SD) 37,1 Jahre (16,33). Eingeschlossen wurden Patienten mit im Median 3 fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung im vorangehenden Jahr. 13,2% (n=37) der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe bzw. 12,7% (n=38) der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe hatten generalisierte Anfälle ohne eindeutig fokalen Ursprung. Die Patienten wurden auf eine anfängliche Zieldosis von 300 mg Zonisamid und 600 mg Retard-Carbamazepin täglich titriert. Bei Patienten mit einem Anfallsrezidiv wurde die Dosis auf Zonisamid 400 mg (maximal 500 mg) täglich bzw. Retard-Carbamazepin 800 mg (maximal 1'200 mg) täglich erhöht. Patienten, die 26 Wochen anfallsfrei blieben, wurden weitere 26 Wochen mit der jeweiligen Dosis behandelt. Die Patienten erhielten im Median 300 mg Zonisamid täglich bzw. 600 mg Retard-Carbamazepin täglich. Als Primärendpunkt wurde der Anteil der Patienten mit einer Anfallsfreiheit über 6 Monate und als wichtigster Sekundärendpunkt der Anteil der Patienten mit einer Anfallsfreiheit über 12 Monate in der Per Protocol-Population untersucht: 79,4% der mit Zonisamid behandelten Patienten waren für 6 Monate anfallsfrei verglichen mit 83,7% der mit Retard-Carbamazepin behandelten Patienten, entsprechend einem Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall) von 4,5% (-12,2%; 3%). Anfallsfrei über 12 Monate blieben 67,6% der Patienten unter Zonisamid verglichen mit 74,7% der Patienten unter Retard-Carbamazepin, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 7,9% (-17,2%; 1,5%). Für die Intention to treat-Population ergaben sich folgende Ergebnisse: Über 6 Monate anfallsfrei waren 69,4% der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe, verglichen mit 74,7% der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 6,1% (-13,6%; 1,4%); Über 12 Monate anfallsfrei waren 55,9% der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe verglichen mit 62,3% der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 7,7% (-16,1%; 0,7%).
• +Die klinische Wirksamkeit von Zonisamid zur Monotherapie von fokalen Anfällen mit/ohne sekundärer Generalisierung wurde in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie zur Nichtunterlegenheit mit retardiertem Carbamazepin an 583 Erwachsenen (im Alter von 18 bis 75 Jahre) mit neu diagnostizierter Epilepsie über 2 Jahre untersucht. Das Durchschnittsalter der mit Zonisamid behandelten (n=281) Patienten betrug im Median (SD) 37,1 Jahre (16,33). Eingeschlossen wurden Patienten mit im Median 3 fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung im vorangehenden Jahr. 13,2 % (n=37) der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe bzw. 12,7 % (n=38) der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe hatten generalisierte Anfälle ohne eindeutig fokalen Ursprung. Die Patienten wurden auf eine anfängliche Zieldosis von 300 mg Zonisamid und 600 mg Retard-Carbamazepin täglich titriert. Bei Patienten mit einem Anfallsrezidiv wurde die Dosis auf Zonisamid 400 mg (maximal 500 mg) täglich bzw. Retard-Carbamazepin 800 mg (maximal 1'200 mg) täglich erhöht. Patienten, die 26 Wochen anfallsfrei blieben, wurden weitere 26 Wochen mit der jeweiligen Dosis behandelt. Die Patienten erhielten im Median 300 mg Zonisamid täglich bzw. 600 mg Retard-Carbamazepin täglich. Als Primärendpunkt wurde der Anteil der Patienten mit einer Anfallsfreiheit über 6 Monate und als wichtigster Sekundärendpunkt der Anteil der Patienten mit einer Anfallsfreiheit über 12 Monate in der Per Protocol-Population untersucht: 79,4 % der mit Zonisamid behandelten Patienten waren für 6 Monate anfallsfrei verglichen mit 83,7 % der mit Retard-Carbamazepin behandelten Patienten, entsprechend einem Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall) von 4,5 % (-12,2 %; 3 %). Anfallsfrei über 12 Monate blieben 67,6 % der Patienten unter Zonisamid verglichen mit 74,7 % der Patienten unter Retard-Carbamazepin, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 7,9 % (-17,2 %; 1,5 %). Für die Intention to treat-Population ergaben sich folgende Ergebnisse: Über 6 Monate anfallsfrei waren 69,4 % der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe, verglichen mit 74,7 % der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 6,1 % (-13,6 %; 1,4 %); Über 12 Monate anfallsfrei waren 55,9 % der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe verglichen mit 62,3% der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 7,7 % (-16,1 %; 0,7 %).
• -Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten (6 Jahre und älter) wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 207 Patienten über eine Behandlungsdauer von bis zu 24 Wochen belegt. 50% der mit Zonisamid behandelten Patienten und 31% der Patienten auf Placebo hatten eine um mindestens 50% reduzierte Anfallshäufigkeit während 12 Wochen mit stabiler Dosierung.
• +Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten (6 Jahre und älter) wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 207 Patienten über eine Behandlungsdauer von bis zu 24 Wochen belegt. 50 % der mit Zonisamid behandelten Patienten und 31 % der Patienten auf Placebo hatten eine um mindestens 50 % reduzierte Anfallshäufigkeit während 12 Wochen mit stabiler Dosierung.
• -Zonisamid wird nach Einnahme nahezu vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum werden im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der First-pass-Metabolismus ist vermutlich vernachlässigbar. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf etwa 100% geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch Nahrung nicht beeinflusst, maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum können jedoch verzögert eintreten.
• +Zonisamid wird nach Einnahme nahezu vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum werden im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der First-pass-Metabolismus ist vermutlich vernachlässigbar. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf etwa 100 % geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch Nahrung nicht beeinflusst, maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum können jedoch verzögert eintreten.
• -Zonisamid wird zu 40-50% an humane Plasmaproteine gebunden. In vitro-Studien zeigen, dass dies durch die Anwesenheit verschiedener Antiepileptika nicht beeinflusst wird (z.B. Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Natriumvalproat). Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei Erwachsenen etwa 1,1-1,7 l/kg, was darauf hinweist, dass Zonisamid ausgiebig in die Gewebe verteilt wird. Das Verhältnis von Erythrozyten zu Plasma beträgt bei geringen Konzentrationen etwa 15, bei höheren Konzentrationen etwa 3.
• +Zonisamid wird zu 40 - 50 % an humane Plasmaproteine gebunden. In vitro-Studien zeigen, dass dies durch die Anwesenheit verschiedener Antiepileptika nicht beeinflusst wird (z.B. Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Natriumvalproat). Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei Erwachsenen etwa 1,1 - 1,7 l/kg, was darauf hinweist, dass Zonisamid ausgiebig in die Gewebe verteilt wird. Das Verhältnis von Erythrozyten zu Plasma beträgt bei geringen Konzentrationen etwa 15, bei höheren Konzentrationen etwa 3.
• -Die ersichtliche Clearance von Zonisamid im Steady-State nach oraler Gabe beträgt etwa 0,70 l/Std., die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt bei Abwesenheit von CYP3A4-Induktoren etwa 60 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit war unabhängig von der Dosierung und wurde durch wiederholte Gabe nicht beeinflusst. Die Fluktuation der Konzentrationen in Plasma oder Serum über ein Dosierungsintervall ist gering (<30%). Der Hauptausscheidungsweg von Zonisamid-Metaboliten und unveränderter Substanz läuft über den Urin. Die renale Clearance unveränderten Zonisamids ist relativ gering (etwa 3,5 ml/min); etwa 15-30% der Dosis werden unverändert ausgeschieden
• -Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
• +Die ersichtliche Clearance von Zonisamid im Steady-State nach oraler Gabe beträgt etwa 0,70 l/Std., die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt bei Abwesenheit von CYP3A4-Induktoren etwa 60 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit war unabhängig von der Dosierung und wurde durch wiederholte Gabe nicht beeinflusst. Die Fluktuation der Konzentrationen in Plasma oder Serum über ein Dosierungsintervall ist gering (< 30 %). Der Hauptausscheidungsweg von Zonisamid-Metaboliten und unveränderter Substanz läuft über den Urin. Die renale Clearance unveränderten Zonisamids ist relativ gering (etwa 3,5 ml/min); etwa 15 - 30 % der Dosis werden unverändert ausgeschieden
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance von Zonisamid-Einzeldosen positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min um 35% erhöht (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance von Zonisamid-Einzeldosen positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min um 35 % erhöht (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Zwischen jungen (21-40 Jahre) und älteren Patienten (65-75 Jahre) wurden keine klinisch signifikanten Abweichungen der Pharmakokinetik beobachtet.
• +Zwischen jungen (21- 40 Jahre) und älteren Patienten (65 - 75 Jahre) wurden keine klinisch signifikanten Abweichungen der Pharmakokinetik beobachtet.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahren.
• -57629 (Swissmedic).
• +57'629 (Swissmedic)
• -Eisai Pharma AG, Zürich.
• +Eisai Pharma AG, Zürich
• -Oktober 2017.
• +Dezember 2020