• -Wirkstoff: Dasatinibum.
• -Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Color: E171, Macrogolum 400.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 20, 50, 70, 80, 100 und 140 mg.
• -
• +Wirkstoffe
• +Dasatinibum (ut Dasatinibummonohydricum).
• +Hilfsstoffe
• +Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Hypromellosum, E171, Macrogolum 400
• +Sprycel 20 mg Filmtabletten:
• +Jede Filmtablette enthält 27,0 mg Lactosum monohydricum.
• +Jede Filmtablette enthält 0,22 mg Natrium.
• +Sprycel 50 mg Filmtabletten:
• +Jede Filmtablette enthält 67,5 mg Lactosum monohydricum.
• +Jede Filmtablette enthält 0,56 mg Natrium.
• +Sprycel 70 mg Filmtabletten:
• +Jede Filmtablette enthält 94,5 mg Lactosum monohydricum.
• +Jede Filmtablette enthält 0,78 mg Natrium.
• +Sprycel 80 mg Filmtabletten:
• +Jede Filmtablette enthält 108,0 mg Lactosum monohydricum.
• +Jede Filmtablette enthält 0,90 mg Natrium.
• +Sprycel 100 mg Filmtabletten:
• +Jede Filmtablette enthält 135,0 mg Lactosum monohydricum.
• +Jede Filmtablette enthält 1,12 mg Natrium.
• +Sprycel 140 mg Filmtabletten:
• +Jede Filmtablette enthält 189,0 mg Lactosum monohydricum.
• +Jede Filmtablette enthält 1,57 mg Natrium.
• +
• +
• -Behandlung von Patienten mit:
• -Neu diagnostizierter Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+CML) in der chronischen Phase.
• -Ph+CML in der chronischen Phase bei Progression oder Resistenz auf optimale Imatinib-Dosierung, in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei Progression oder Resistenz auf Imatinib.
• -Ph+CML in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib.
• -Philadelphiachromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ALL) nach Resistenz oder Progression oder bei Intoleranz unter einer Kombinationsbehandlung mit Imatinib und Chemotherapie. Patienten mit bekannten T315I Mutationen sollten nicht behandelt werden.
• +Sprycel ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit:
• +·Neu diagnostizierter Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+CML) in der chronischen Phase.
• +·Ph+CML in der chronischen Phase bei Progression oder Resistenz auf optimale Imatinib-Dosierung, in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei Progression oder Resistenz auf Imatinib.
• +·Ph+CML in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib.
• +·Philadelphiachromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ALL) nach Resistenz oder Progression oder bei Intoleranz unter einer Kombinationsbehandlung mit Imatinib und Chemotherapie. Patienten mit bekannten T315I Mutationen sollten nicht behandelt werden.
• +Sprycel ist angezeigt für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit:
• +·neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) oder Ph+ CML-CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschliesslich Imatinib.
• +·neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie.
• +Übliche Dosierung
• +Erwachsene Patienten
• +
• -Akzelerierte Phase/Blastenkrise der Ph+CML:
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 140 mg oral.
• +Akzelerierte Phase / Blastenkrise der Ph+CML:
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 1 x täglich 140 mg oral.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 140 mg oral.
• -Die Filmtabletten sollen unzerkaut eingenommen und nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Verschüttetes Material soll mittels Einmalhandschuhen entfernt und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 1 x täglich 140 mg oral.
• +Pädiatrische Patienten (Ph+ CML-CP und Ph+ ALL)
• +Die Dosierung für Kinder und Jugendliche erfolgt körpergewichtsbasiert (siehe Tabelle 1). Dasatinib wird einmal täglich oral in Form von Sprycel Filmtabletten verabreicht. Die Dosis sollte alle 3 Monate auf Grund von Änderungen des Körpergewichts neu berechnet werden, bei Bedarf auch öfter.
• +Die Filmtabletten dürfen nicht zerdrückt, zerteilt oder gekaut werden. Tabletten sollen ganz geschluckt werden. Für pädiatrische Patienten, die Schwierigkeiten haben, Tabletten ganz zu schlucken, gibt es zusätzliche Verabreichungshinweise (siehe «Art der Anwendung» und «Pharmakokinetik - Kinder und Jugendliche».
• +Die Filmtabletten werden für Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, nicht empfohlen.
• +Es liegen keine Erfahrungen für die Behandlung mit Sprycel bei Kindern unter 1 Jahr vor.
• +Tabelle 1: Dosierung von Sprycel Filmtabletten für pädiatrische Patientena
• +Körpergewicht (kg)b Tägliche Dosis (mg)
• +10 kg bis <20 kg 40 mg
• +20 kg bis <30 kg 60 mg
• +30 kg bis <45 kg 70 mg
• +mindestens 45 kg 100 mg
• +
• +a Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL soll die Sprycel-Therapie am oder vor Tag 15 der Induktionschemotherapie begonnen werden, sobald die Diagnose bestätigt ist. Die Therapie soll 2 Jahre fortgeführt werden.
• +b Die Filmtabletten werden für Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, nicht empfohlen.
• +Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird basierend auf dem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit empfohlen.
• +Therapiedauer
• +Erwachsene Patienten
• -Sollte eine gleichzeitige Gabe eines CYP 3A4-Inhibitors (Ketokonazol, Itraconazol, Voriconazol etc.) erforderlich sein, ist die Dosis von Sprycel bis zum Absetzen der Koadministration auf 20 mg zu reduzieren.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
• +Pädiatrische Patienten
• +In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Sprycel bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wurde.
• +In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Sprycel bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL während maximal zwei Jahren zusammen mit aufeinanderfolgenden Blöcken der Backbone-Chemotherapie verabreicht. Bei Patienten, die eine nachfolgende Stammzelltransplantation erhalten, kann Sprycel nach der Transplantation für ein weiteres Jahr verabreicht werden.
• +Dosiserhöhung:
• +Die folgenden in Tabelle 2 angegebenen Dosiserhöhungen werden bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP empfohlen, die zu den jeweiligen Zeitpunkten gemäss den aktuellen Behandlungsrichtlinien kein hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen erzielen und die Behandlung vertragen.
• +Tabelle 2: Dosiserhöhung für pädiatrische Patienten mit Ph+ CML-CP
• + Dosis (maximale Dosis pro Tag)
• + Initialdosis Erhöhung
• +Tabletten 40 mg 50 mg
• + 60 mg 70 mg
• + 70 mg 90 mg
• + 100 mg 120 mg
• +
• +Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL wird eine Dosiserhöhung nicht empfohlen, da Sprycel bei diesen Patienten in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +Interaktionen:
• +Sollte eine gleichzeitige Gabe eines CYP 3A4-Inhibitors (Ketokonazol, Itraconazol, Voriconazol etc.) erforderlich sein, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen:
• +40 mg täglich bei Patienten, die ≤140 mg und >100 mg Sprycel täglich einnehmen.
• +20 mg täglich bei Patienten, die ≤100 mg und ≥70 mg Sprycel täglich einnehmen.
• +Bei Patienten, die 60 mg Sprycel oder weniger täglich einnehmen, sollte erwogen werden, die Sprycel -Einnahme zu unterbrechen bis der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt ist. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Sprycel abgewartet werden.
• +Mit diesen reduzierten Sprycel-Dosen erreicht die Fläche unter der Kurve (Area under the curve = AUC) in der Regel den Bereich, der ohne CYP3A4-Inhibitoren beobachtet wird. Bei Patienten, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, sind für diese Dosisanpassungen jedoch keine klinischen Daten verfügbar. Wenn Sprycel nach Dosisreduktion nicht vertragen wird, muss entweder der starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt oder die Behandlung mit Sprycel unterbrochen werden, bis der Inhibitor abgesetzt wird. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Sprycel abgewartet werden.
• -Chronische Phase der Ph+CML: Bei ANC <0.5× 109/l und/oder Plättchen <50× 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0× 109/l und Plättchen ≥50× 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Werten für Plättchen <25× 109/l und/oder Wiederauftreten von ANC <0.5× 109/l erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung bei der zweiten Episode mit einer auf 80 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen.
• +Chronische Phase der Ph+CML:
• +Bei ANC <0.5 x 109/l und/oder Plättchen <50 x 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥ 1.0 x 109/l und Plättchen ≥ 50 x 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Werten für Plättchen <25 x 109/l und/oder Wiederauftreten von ANC <0.5 x 109/l erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung bei der zweiten Episode mit einer auf 80 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen.
• -Akzelerierte Phase und Blastenkrise der Ph+CML, Ph+ALL: Bei ANC <0.5× 109/l und/oder Plättchen <10× 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0× 109/l und Plättchen ≥20× 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Wiederauftreten der Zytopenie erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung mit einer auf 100 mg 1× täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen bzw. mit 80 mg 1× täglich, wenn bereits vorher eine Dosisreduktion erfolgte.
• -Nichthämatologische unerwünschte Wirkungen:
• -Falls eine schwerwiegende nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Akzelerierte Phase und Blastenkrise der Ph+CML, Ph+ALL:
• +Bei ANC <0.5 x 109/l und/oder Plättchen <10 x 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥ 1.0 x 109/l und Plättchen ≥ 20 x 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Wiederauftreten der Zytopenie erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung mit einer auf 100 mg 1 x täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen bzw. mit 80 mg 1 x täglich, wenn bereits vorher eine Dosisreduktion erfolgte.
• +Pädiatrische Patienten mit Ph+ CML-CP:
• +1. Wenn die Zytopenie länger als 3 Wochen andauert, soll überprüft werden, ob die Zytopenie mit der Leukämie in Zusammenhang steht (Knochenmarkaspirat oder Biopsie). 2. Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytopenie und Leukämie besteht, soll die Behandlung ausgesetzt werden, bis ANC ≥1,0 × 109/l und Thrombozyten ≥75 × 109/l. Anschliessend soll die Behandlung mit ursprünglicher Initialdosis oder reduzierter Dosis fortgesetzt werden. 3. Wenn die Zytopenie erneut auftritt, soll die Knochenmarkaspiration/Biopsie wiederholt und die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden.
• +Tabelle 3: Dosisanpassungen für Neutropenie und Thrombozytopenie bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP
• + Dosis (maximale Dosis pro Tag)
• + Ursprüngliche Initialdosis Einstufige Dosisreduktion Zweistufige Dosisreduktion
• +Tabletten 40 mg 20 mg *
• + 60 mg 40 mg 20 mg
• + 70 mg 60 mg 50 mg
• + 100 mg 80 mg 70 mg
• +
• +* geringere Tablettendosis nicht verfügbar
• +Wenn eine Neutropenie oder Thrombozytopenie ≥Grad 3 während des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR) bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP erneut auftritt, sollte die Gabe von Sprycel unterbrochen werden und kann anschliessend in einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Temporäre Dosisreduktionen sollten nach Bedarf für mittlere Grade von Zytopenie und gemäss Krankheitsansprechen durchgeführt werden.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL wird bei hämatologischen Toxizitäten der Grade 1 bis 4 keine Dosisanpassung empfohlen. Wenn Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu einer Verzögerung des nächsten Behandlungsblocks um mehr als 14 Tage führt, sollte die Behandlung mit Sprycel unterbrochen und mit derselben Dosis wieder aufgenommen werden, sobald der nächste Behandlungsblock beginnt. Wenn die Neutropenie und/oder Thrombozytopenie fortbesteht und der nächste Behandlungsblock um weitere 7 Tage verzögert wird, sollte eine Beurteilung des Knochenmarks durchgeführt werden, um die Zellularität und den Prozentsatz der Blasten zu bestimmen. Wenn die Zellularität des Knochenmarks <10% beträgt, sollte die Behandlung mit Sprycel unterbrochen werden, bis ANC>500/μl (0,5x109/l) erreicht ist. Zu diesem Zeitpunkt kann die Behandlung wieder mit der vollen Dosis aufgenommen werden. Wenn die Zellularität des Knochenmarks >10% beträgt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Sprycel in Betracht gezogen werden.
• +Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen:
• +Erwachsene Patienten
• +Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eine mässige (Grad 2) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn eine unerwünschte Wirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Behandlung anschliessend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden Falls eine schwerwiegende (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Für erwachsene Patienten mit CML in der chronischen Phase, die eine Dosierung von 100 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 80 mg einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 80 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich. Für erwachsene Patienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder bei Ph+ ALL, die eine Dosierung von 140 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 100 mg einmal täglich auf 80 mg einmal täglich.
• +Pädiatrische Patienten
• +Empfehlungen zur Dosisreduktion für pädiatrische Patienten mit Ph+ CML-CP und Ph+ ALL mit nicht-hämatologischen Toxizitäten: 1) Wenn eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 auftritt und trotz symptomatischer Therapie keine Erholung eintritt, muss die Unterbrechung von Sprycel erwogen werden. Sobald die Erholung auf Grad ≤1 erfolgt, soll die Behandlung mit der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei rezidivierenden Ereignissen muss die Sprycel Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. 2) Wenn eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 auftritt, muss Sprycel bis zur Erholung auf Grad ≤1 unterbrochen und dann mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. 3) Wenn das direkte Bilirubin >5 ULN oder AST/ALT >15 ULN ist, muss die Behandlung mit Sprycel bis zur Erholung auf Grad ≤1 unterbrochen werden und kann dann mit der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei rezidivierenden Ereignissen muss mit einer reduzierten Dosis fortgefahren werden.
• +Tabelle 4: Dosisanpassungen für nicht-hämatologische Toxizitäten bei pädiatrischen Patienten
• + Dosis (maximale Dosis pro Tag)
• + Ursprüngliche Initialdosis Einstufige Dosisreduktion Zweistufige Dosisreduktion
• +Tabletten 40 mg 20 mg *
• + 60 mg 40 mg 20 mg
• + 70 mg 60 mg 50 mg
• + 100 mg 80 mg 70 mg
• +
• +* geringere Tablettendosis nicht verfügbar
• +
• -Pädiatrie:
• -Sprycel empfiehlt sich nicht zur Behandlung von Patienten unter 18 Jahren, da bei diesen keine Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit vorhanden sind.
• -Ältere Patienten:
• -Bei älteren Patienten ist keine spezifische Dosisempfehlung erforderlich.
• -Eingeschränkte Leberfunktion:
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion:
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten ist keine spezifische Dosisempfehlung erforderlich.
• +Pädiatrische Patienten
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sprycel bei Kindern und Jugendlichen ist nur in den Indikationen neu diagnostizierte oder therapieresistente Ph+ CML in der chronischen Phase und neu diagnostizierte Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie ausreichend untersucht. In anderen Indikationen ist die Behandlung von Patienten unter 18 Jahren aufgrund mangelnder Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit nicht empfohlen.
• +Art der Anwendung
• +Filmtabletten zur oralen Einnahme.
• +Die Filmtabletten sollen nicht zerstossen oder geteilt werden sowie ganz und nicht zerkaut geschluckt werden, um eine konstante Dosierung zu garantieren und das Risiko dermaler Exposition zu minimieren. Die Filmtabletten sollen nicht in Flüssigkeit aufgelöst werden da die Exposition bei Patienten, die eine aufgelöste Tablette einnahmen, niedriger war als bei Patienten die eine ganze Tablette einnahmen. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Verschüttetes Material soll mittels Einmalhandschuhen entfernt und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.
• +Pädiatrische Patienten mit Schluckbeschwerden
• +Fünf Patienten mit Ph+ ALL im Alter von 2 bis 10 Jahren erhielten in der Studie CA180372 mindestens eine Dosis Sprycel-Tablette in Saft dispergiert. PK wurde in dieser Studie nicht untersucht. Die Exposition für aufgelöste Tabletten, wie eine gepoolte PK-Analyse von pädiatrischen Patienten aus anderen Studien zeigte, war 36% niedriger als bei unversehrten Tabletten bei pädiatrischen Patienten. Aufgrund der begrenzten verfügbaren klinischen Daten ist es unklar, ob die Auflösung von Sprycel-Tabletten die Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Sprycel signifikant verändert.
• -Die häufigsten und dosislimitierenden unerwünschten Wirkungen von Dasatinib sind Neutropenie Grad 3/4 und Thrombozytopenie Grad 3/4. Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase sollte während 12 Wochen alle 2 Wochen und anschliessend alle 3 Monate, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei Patienten mit Ph+ALL sollte während der ersten beiden Monaten wöchentlich und anschliessend monatlich, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden.
• -Die Knochenmarksuppression ist in der Regel reversibel und kann meist durch ein vorübergehendes Absetzen von Sprycel oder eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Myelosuppression
• +Die häufigsten und dosislimitierenden unerwünschten Wirkungen von Dasatinib sind Neutropenie Grad 3/4 und Thrombozytopenie Grad 3/4. Bei erwachsenen Patienten und Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase sollte während 12 Wochen alle 2 Wochen und anschliessend alle 3 Monate, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei Patienten mit Ph+ALL sollte während der ersten beiden Monaten wöchentlich und anschliessend monatlich, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden.
• +Die Knochenmarksuppression ist in der Regel reversibel und kann meist durch ein vorübergehendes Absetzen von Sprycel oder eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, sollte vor Beginn jeder Chemotherapie und falls klinisch angezeigt ein komplettes Blutbild erstellt werden. Während der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, sollte alle zwei Tage bis zur Genesung ein komplettes Blutbild erstellt werden.
• +Blutungen
• -Häufig wird eine Hypokalzämie ohne klinische Symptomatik beobachtet, über Hypokaliämie und Hyperurikämie wird ebenfalls berichtet. Die Elektrolytwerte und die Harnsäure sollten daher regelmässig beobachtet werden.
• +Flüssigkeitsretention
• -Patienten sollten vor Behandlungsbeginn mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einer bestehenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Patienten, bei denen nach Behandlungsbeginn Dyspnoe und Ermüdung auftreten, sollten differntialdiagnostisch auf bekannte Ätiologie, einschliesslich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. Während dieser Abklärung sind die Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (siehe «Dosierung/Anwendung») zu beachten. Falls die Nebenwirkung schwerwiegender Natur ist, muss die Behandlung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder eine Besserung eingetreten ist. Die Diagnose PAH soll ohne Zeitverzögerung gestellt bzw. ausgeschlossen und Nachuntersuchungen sollen gemäss den Standardrichtlinien erstellt werden. Wenn sich eine PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden.
• +Patienten sollten vor Behandlungsbeginn mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einer bestehenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Patienten, bei denen nach Behandlungsbeginn Dyspnoe und Ermüdung auftreten, sollten differentialdiagnostisch auf bekannte Ätiologie, einschliesslich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. Während dieser Abklärung sind die Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (siehe «Dosierung/Anwendung») zu beachten. Falls die Nebenwirkung schwerwiegender Natur ist, muss die Behandlung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder eine Besserung eingetreten ist. Die Diagnose PAH soll ohne Zeitverzögerung gestellt bzw. ausgeschlossen und Nachuntersuchungen sollen gemäss den Standardrichtlinien erstellt werden. Wenn sich eine PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden.
• -Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (<1%) in der Dasatinib-Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3,0 msec in Dasatinib- und 8,2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF >500 msec. Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (<1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Sprycel in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden. Basierend auf den Resultaten einer Einzeldosis Pharmakokinetik-Studie bei Probanden mit Leberinsuffizienz Child Pugh B und C können Patienten mit milder, mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz die gleiche Startdosis erhalten wie Patienten ohne Leberinsuffizienz. Aufgrund der limitierten Datenlage soll Sprycel bei Patienten mit Leberinsuffizienz aber mit Vorsicht angewendet werden.
• -Unerwünschte Wirkungen am Herzen: Dasatinib wurde in einer randomisierten Studie bei 519 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, welche Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten einschloss. Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Herzrhythmusstörungen, Herzrasen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib gemeldet. Unerwünschte Wirkungen am Herzen waren in Patienten mit Risikofaktoren oder Herzkrankheiten in der Krankheitsgeschichte häufiger (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Risikofaktoren oder vorangegangenen Herzkrankheiten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und entsprechend beurteilt und behandelt werden.
• +QT-Verlängerung
• +Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (<1%) in der Dasatinib-Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3,0 msec in Dasatinib- und 8,2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF >500 msec. Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (<1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Sprycel in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden.
• +Leberinsuffizienz
• +Basierend auf den Resultaten einer Einzeldosis Pharmakokinetik-Studie bei Probanden mit Leberinsuffizienz Child Pugh B und C können Patienten mit milder, mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz die gleiche Startdosis erhalten wie Patienten ohne Leberinsuffizienz. Aufgrund der limitierten Datenlage soll Sprycel bei Patienten mit Leberinsuffizienz aber mit Vorsicht angewendet werden.
• +Unerwünschte Wirkungen am Herzen
• +Dasatinib wurde in einer randomisierten Studie bei 519 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, welche Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten einschloss. Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Herzrhythmusstörungen, Herzrasen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib gemeldet. Unerwünschte Wirkungen am Herzen waren in Patienten mit Risikofaktoren oder Herzkrankheiten in der Krankheitsgeschichte häufiger (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Risikofaktoren oder vorangegangenen Herzkrankheiten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und entsprechend beurteilt und behandelt werden.
• +Kontrazeption
• +
• -Schwere dermatologische Reaktionen: Einzelfälle von schweren mukokutanen dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, sind in Zusammenhang mit der Anwendung von Sprycel berichtet worden. Bei Patienten, welche eine schwere mukokutane Reaktion während der Behandlung mit Sprycel zeigen, soll Sprycel dauerhaft abgesetzt werden, falls keine andere Ursache identifiziert werden kann.
• -Hepatitis-B-Reaktivierung:
• +Schwere dermatologische Reaktionen
• +Einzelfälle von schweren mukokutanen dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, sind in Zusammenhang mit der Anwendung von Sprycel berichtet worden. Bei Patienten, welche eine schwere mukokutane Reaktion während der Behandlung mit Sprycel zeigen, soll Sprycel dauerhaft abgesetzt werden, falls keine andere Ursache identifiziert werden kann.
• +Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
• +BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden mit thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) in Verbindung gebracht, einschliesslich Einzelfallberichten zu Sprycel (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn bei einem Patienten, der Sprycel erhält, Labor- oder klinische Befunde auftreten, welche mit einer TMA in Verbindung stehen, sollte die Behandlung mit Sprycel abgebrochen werden und die TMA einschliesslich der ADAMTS13-Aktivität und anti-ADAMTS13-Antikörper sorgfältig überprüft werden. Wenn die anti-ADAMTS13-Antikörper erhöht sind und gleichzeitig die ADAMTS13-Aktivität verringert ist, sollte die Behandlung mit Sprycel nicht wieder aufgenommen werden.
• +Hepatitis-B-Reaktivierung
• +Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung bei pädiatrischen Patienten
• +In pädiatrischen Studien mit Sprycel bei Imatinib-resistenten/-intoleranten und nicht vorbehandelten Ph+ CML-CP pädiatrischen Patienten wurde nach mindestens 2-jähriger Behandlung bei 6 Patienten (4,6%) über behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Bei einem Patienten war die Intensität schwerwiegend (Wachstumsverzögerung Grad 3). Diese 6 Fälle schlossen Fälle von verzögertem Epiphysenschluss, Osteopenie, Wachstumsverzögerung und Gynäkomastie ein. Diese Ergebnisse sind im Zusammenhang mit chronischen Erkrankungen wie CML schwer zu interpretieren und erfordern eine langfristige Nachbeobachtung.
• +In pädiatrischen Studien mit Sprycel in Kombination mit Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL wurde nach maximal 2 Jahren Behandlung bei einem Patienten (0,6%) über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Dieser Fall war eine Osteopenie Grad 1.
• +Bei pädiatrischen Patienten ist Knochenwachstum und Entwicklung zu überwachen.
• +Sonstige abweichende Laborbefunde
• +Häufig wird eine Hypokalzämie ohne klinische Symptomatik beobachtet, über Hypokaliämie und Hyperurikämie wird ebenfalls berichtet. Die Elektrolytwerte und die Harnsäure sollten daher regelmässig beobachtet werden.
• +Lactose
• -Ältere Patienten: Während das Sicherheitsprofil von Sprycel in der geriatrischen Population ähnlich dem in der jüngeren Population war, treten bei Patienten ab 65 Jahren mit grösserer Wahrscheinlichkeit die häufig berichteten Nebenwirkungen Müdigkeit (Fatigue), Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt sowie Appetitstörungen auf. Zudem treten bei dieser Population mit grösserer Wahrscheinlichkeit die weniger häufig berichteten Ereignisse abdominale Distension, Schwindel, Perikarderguss, kongestives Herzversagen sowie Gewichtsverlust auf. Aus diesem Grund sollten Patienten ab 65 Jahren engmaschig überwacht werden.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Ältere Patienten
• +Während das Sicherheitsprofil von Sprycel in der geriatrischen Population ähnlich dem in der jüngeren Population war, treten bei Patienten ab 65 Jahren mit grösserer Wahrscheinlichkeit die häufig berichteten Nebenwirkungen Müdigkeit (Fatigue), Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt sowie Appetitstörungen auf. Zudem treten bei dieser Population mit grösserer Wahrscheinlichkeit die weniger häufig berichteten Ereignisse abdominale Distension, Schwindel, Perikarderguss, kongestives Herzversagen sowie Gewichtsverlust auf. Aus diesem Grund sollten Patienten ab 65 Jahren engmaschig überwacht werden.
• -Dasatinib ist ein Substrat von CYP 3A4 und PGP sowie Inhibitor von CYP 3A4 und CYP 2C8. Daher kann es bei Koadministration mit anderen Arzneimitteln, welche primär durch CYP 3A4 oder CYP 2C8 metabolisiert werden oder welche die Aktivität von CYP 3A4 beeinflussen, zu Interaktionen kommen.
• -Substrate von CYP 3A4 und CYP 2C8
• -Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Substrat von CYP 3A4 kann die Plasmaspiegel des CYP 3A4-Substrats erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte eine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib zu einer Erhöhung der AUC und Cmax von Simvastatin um 20% respektive 37%. Interaktionsstudien mit CYP 2C8-Substraten liegen nicht vor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Dasatinib mit CYP 3A4- oder CYP 2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite kombiniert wird.
• -CYP 3A4-Inhibitoren
• -Bei Verabreichung von Sprycel 20 mg zusammen mit Ketokonazol war die Cmax 3.56-fach und die AUCt 4.8-fach erhöht. Daher ist bei Komedikation mit CYP 3A4-Inhibitoren die Dosis von Sprycel auf 1× 20 mg zu reduzieren.
• -CYP 3A4-Induktoren
• -In Kombination mit 600 mg Rifampicin (potenter CYP 3A4-Induktor) verminderte sich der AUC-Wert von Dasatinib um 82%. Auch andere Induktoren von CYP 3A4 (z.B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut [Hypericum perforatum]) können den Metabolismus von Dasatinib erhöhen und den Dasatinib-Plasmaspiegel vermindern. Bei Patienten unter Behandlung mit Sprycel wird die gleichzeitige Anwendung eines potenten CYP 3A4-Induktors nicht empfohlen.
• +Studien zur Erfassung von Interaktionen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Dasatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und PGP sowie Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C8. Daher kann es bei Koadministration mit anderen Arzneimitteln, welche primär durch CYP3A4 oder CYP2C8 metabolisiert werden oder welche die Aktivität von CYP3A4 beeinflussen, zu Interaktionen kommen.
• +Substrate von CYP3A4 und CYP2C8
• +Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Substrat von CYP3A4 kann die Plasmaspiegel des CYP3A4-Substrats erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte eine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib zu einer Erhöhung der AUC und Cmax von Simvastatin um 20% respektive 37%. Interaktionsstudien mit CYP 2C8-Substraten liegen nicht vor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Dasatinib mit CYP3A4- oder CYP2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite kombiniert wird.
• +CYP3A4 Enzyminduktoren
• +In Kombination mit 600 mg Rifampicin (potenter CYP3A4-Induktor) verminderte sich der AUC-Wert von Dasatinib um 82%. Auch andere Induktoren von CYP3A4 (z.B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut [Hypericum perforatum]) können den Metabolismus von Dasatinib erhöhen und den Dasatinib-Plasmaspiegel vermindern. Bei Patienten unter Behandlung mit Sprycel wird die gleichzeitige Anwendung eines potenten CYP 3A4-Induktors nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, einem schwachen CYP3A4-Induktor, mit Dasatinib ist zulässig. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Dexamethason ist von einer Verminderung der AUC von Dasatinib um etwa 25% auszugehen, was wahrscheinlich klinisch nicht von Bedeutung ist.
• +CYP3A4 Enzyminhibitoren
• +Bei Verabreichung von Sprycel 20 mg zusammen mit Ketokonazol war die Cmax 3.56-fach und die AUCt 4.8-fach erhöht. Daher ist bei Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren die Dosis von Sprycel zu reduzieren (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• +Andere Interaktionen
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Sprycel
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es existieren keine kontrollierten Studien bezüglich der Anwendung von Dasatinib bei schwangeren Frauen. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (fötale Skelettveränderungen und Embryoletalität) (siehe «Präklinische Daten»). In Post-Marketing Berichten haben Frauen, die während der Schwangerschaft Sprycel eingenommen haben, über spontane Fehlgeburten, Fötale- und Säugling- Anomalien berichtet. Sprycel ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollen über die möglichen Risiken bei einer Schwangerschaft informiert werden.
• +Es existieren keine kontrollierten Studien bezüglich der Anwendung von Dasatinib bei schwangeren Frauen. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (fötale Skelettveränderungen und Embryoletalität) (siehe Präklinische Daten). In Post-Marketing Berichten haben Frauen, die während der Schwangerschaft Sprycel eingenommen haben, über spontane Fehlgeburten, Fötale- und Säugling- Anomalien berichtet. Sprycel ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollen über die möglichen Risiken bei einer Schwangerschaft informiert werden.
• -Insgesamt wurden 2712 Patienten, davon 324 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, behandelt.
• -Bei der Mehrheit der Patienten unter Behandlung mit Dasatinib traten unerwünschte Wirkungen auf. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur. Bei nicht vorbehandelten Patienten war ein Absetzen der Medikation bei 5% innerhalb 12 Monate und bei 14% innerhalb 60 Monate erforderlich. Bei vorbehandelten Patienten betrug die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkung 19%.
• -In klinischen Studien der chronischen Phase der CML zeigten 10 der 215 Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit dieselben Grad 3/4 nicht-hämatologischen Toxizitäten mit Dasatinib wie mit vorhergehendem Imatinib. Bei 8 von 10 Patienten erfolgte eine Dosisreduktion und alle konnten anschliessend mit der Behandlung fortfahren.
• +Sprycel als Monotherapie
• +Insgesamt umfasst die Erfahrung in klinischen Studien für Sprycel, als Monotherapie 2900 Patienten, davon 2712 Erwachsene und 188 Kinder und Jugendliche. Zu den 2712 erwachsene Patienten gehörten 324 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, und 2388 erwachsene Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter in der chronischen oder fortgeschrittenen Phase der CML oder Ph+ ALL.
• +Bei der Mehrheit der Patienten unter Behandlung mit Dasatinib traten unerwünschte Wirkungen auf. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur. Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten war ein Absetzen der Medikation bei 5% innerhalb 12 Monate und bei 14% innerhalb 60 Monate erforderlich. In der Gesamtpopulation von 2712 erwachsenen Patienten, die mit Sprycel behandelt wurden, traten bei 19% der Patienten unerwünschte Wirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
• +In klinischen Studien der chronischen Phase der CML zeigten 10 der 215 erwachsenen Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit dieselben Grad 3/4 nicht-hämatologischen Toxizitäten mit Dasatinib wie mit vorhergehendem Imatinib. Bei 8 von 10 erwachsenen Patienten erfolgte eine Dosisreduktion und alle konnten anschliessend mit der Behandlung fortfahren.
• -Bei einer Grad 3/4 Myelosuppression war meist nur eine kurze Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich. Ein dauerhafter Therapieabbruch erfolgte in 2% der Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase und 5% der Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter vorangegangener Imatinib Behandlung.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Sprycel und in post-marketing Erfahrungen gemeldet. Sie sind nach Organsystem und Häufigkeit zusammengestellt.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
• -sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis <1/1000; nicht bekannt (kann aus den vorhandenen post-marketing Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Bei einer Grad 3/4 Myelosuppression war meist nur eine kurze Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich. Ein dauerhafter Therapieabbruch erfolgte in 2% der erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase und 5% der erwachsenen Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter vorangegangener Imatinib Behandlung.
• +Das Sicherheitsprofil von Sprycel in der pädiatrischen Population mit Ph+ CML-CP war, mit dem der Erwachsenen vergleichbar, mit der Ausnahme, dass bei Kindern und Jugendlichen keine Berichte von Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem oder pulmonaler Hypertonie auftraten. Von den 130 mit Sprycel behandelten pädiatrischen Patienten mit CML-CP traten bei 2 (1,5%) Kindern unerwünschte Wirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
• +In den CML-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprachen die Häufigkeiten von Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen.
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten gemeldet, die Sprycel als Monotherapie in klinischen Studien und im post-marketing Setting erhalten haben. Sie sind nach Organsystem und Häufigkeit zusammengestellt.
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥ 1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis <1/1000; nicht bekannt (kann aus den vorhandenen post-marketing Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Tabelle 5: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• +
• -Sehr häufig: Infektion (bakteriell, viral, fungal) (10%).
• -Häufig: Pneumonie (bakteriell, viral, fungal), Infektionen/Entzündungen des oberen Respirationstrakts, Herpesinfektion, Enterokolitisinfektion, Sepsis (mit gelegentlich tödlichem Ausgang).
• -Nicht bekannt: Hepatitis-B-Reaktivierung.
• +Sehr häufig Infektion (bakteriell, viral, fungal) (10%)
• +Häufig Pneumonie (bakteriell, viral, fungal), Infektionen / Entzündungen des oberen Respirationstrakts, Herpesinfektion, Enterokolitisinfektion, Sepsis (mit gelegentlich tödlichem Ausgang)
• +Nicht bekannt Hepatitis-B-Reaktivierung
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 22%, chronische Phase CML 23%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 63-85%, Ph+ALL 71%), Neutropenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 29%, chronische Phase CML 35%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 58-79%, Ph+ALL 75%), Anämie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 13%, chronische Phase CML 13%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 47-74%, Ph+ALL 42%).
• -Häufig: Febrile Neutropenie.
• -Gelegentlich: Lymphadenopathie, Lymphopenie.
• -Selten: Erythroblastopenie (pure red cell aplasia).
• +Sehr häufig Thrombozytopenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 22%, chronische Phase CML 23%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 63-85%, Ph+ALL 71%), Neutropenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 29%, chronische Phase CML 35%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 58-79%, Ph+ALL 75%), Anämie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 13%, chronische Phase CML 13%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 47-74%, Ph+ALL 42%)
• +Häufig Febrile Neutropenie
• +Gelegentlich Lymphadenopathie, Lymphopenie
• +Selten Erythroblastopenie (pure red cell aplasia)
• -Selten: Hypersensibilitätsreaktion (inkl. Erythema nodosum).
• +Gelegentlich Hypersensibilitätsreaktion (inkl. Erythema nodosum)
• +Selten Anaphylaktischer Schocka
• -Gelegentlich: Hypothyreoidismus.
• -Selten: Hyperthyreoidismus, Thyroiditis.
• +Gelegentlich Hypothyreose
• +Selten Hyperthyreose, Thyroiditis
• -Häufig: Appetitstörungen, Hyperurikämie.
• -Gelegentlich: Tumorlysesyndrom, Dehydration, Hypoalbuminämie, Hypercholesterolämie.
• -Selten: Diabetes mellitus.
• +Häufig Appetitstörungen, Hyperurikämie
• +Gelegentlich Tumorlysesyndrom, Dehydration, Hypoalbuminämie, Hypercholesterolämie
• +Selten Diabetes mellitus
• -Häufig: Depression, Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Angst, Zustand der Verwirrtheit, Affektlabilität, verminderte Libido.
• +Häufig Depression, Schlaflosigkeit
• +Gelegentlich Angst, Zustand der Verwirrtheit, Affektlabilität, verminderte Libido
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%).
• -Häufig: Schwindel, Geschmacksstörungen, Neuropathie (inkl. periphere Neuropathie), Somnolenz.
• -Gelegentlich: ZNS-Blutungen, Amnesie, Tremor, Synkope, Gleichgewichtsstörung.
• -Selten: zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Krämpfe, Optikusneuritis, Facialisparese, Demenz, Ataxie.
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (24%)
• +Häufig Schwindel, Geschmacksstörungen, Neuropathie (inkl. periphere Neuropathie), Somnolenz
• +Gelegentlich ZNS-Blutungen, Amnesie, Tremor, Synkope, Gleichgewichtsstörung,
• +Selten zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Krämpfe, Optikusneuritis, Facialisparese, Demenz, Ataxie
• -Häufig: Sehstörung (inkl. visuelle Störung, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe), trockene Augen.
• -Gelegentlich: Sehbehinderung, Konjunktivitis, Photophobie, erhöhter Tränenfluss.
• +Häufig Sehstörung (inkl. visuelle Störung, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe), trockene Augen
• +Gelegentlich Sehbehinderung, Konjunktivitis, Photophobie, erhöhter Tränenfluss
• -Häufig: Tinnitus.
• -Gelegentlich: Hörverlust, Vertigo.
• +Häufig Tinnitus
• +Gelegentlich Hörverlust, Vertigo
• -Häufig: Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Arrhythmie (inkl. Tachykardie), Palpitationen.
• -Gelegentlich: Herzvergrösserung, Angina pectoris, Myokardinfarkt (mit tödlichem Ausgang), konstriktive Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (inkl. ventrikulärer Tachykardie), QT-Verlängerung, auffällige T-Welle, erhöhtes Troponin.
• -Selten: Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand, verlängertes PR-Intervall, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis.
• -Nicht bekannt: Vorhofflimmern/Vorhofflattern.
• +Häufig Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Arrhythmie (inkl. Tachykardie), Palpitationen
• +Gelegentlich Herzvergrösserung, Angina pectoris, Myokardinfarkt (mit tödlichem Ausgang), konstriktive Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (inkl. ventrikulärer Tachykardie), QT-Verlängerung, auffällige T-Welle, erhöhtes Troponin
• +Selten Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand, verlängertes PR-Intervall, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis
• +Nicht bekannt Vorhofflimmern / Vorhofflattern
• -Sehr häufig: Blutungen (15%).
• -Häufig: Hypertonie, Flush.
• -Gelegentlich: Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose.
• -Selten: tiefe Venenthrombose, Embolie, Livedo reticularis.
• +Sehr häufig Blutungen (15%)
• +Häufig Hypertonie, Flush
• +Gelegentlich Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose
• +Selten tiefe Venenthrombose, Embolie, Livedo reticularis
• +Nicht bekannt Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
• -Sehr häufig: Pleuraerguss (30%), respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe 23%).
• -Häufig: Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten.
• -Gelegentlich: pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie.
• -Selten: akutes Atemnotsyndrom (ARDS), pulmonale Embolie.
• -Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung.
• +Sehr häufig Pleuraerguss (30%), respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe 23%)
• +Häufig Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten
• +Gelegentlich pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie
• +Selten akutes Atemnotsyndrom (ARDS), pulmonale Embolie
• +Nicht bekannt Interstitielle Lungenerkrankung
• -Sehr häufig: Durchfall (32%), Übelkeit (22%), Erbrechen (13%), Bauchschmerzen (11%).
• -Häufig: Blähungen, Colitis (inkl. neutropenische Enterocolitis), Gastritis, Schleimhautentzündung (inkl. Mukositis/Stomatitis), Dyspepsie, Verstopfung, gastrointestinale Blutungen, Weichgewebeerkrankung der Mundhöhle.
• -Gelegentlich: Pankreatitis, Magen- und Duodenalulcera, Ösophagitis, Aszites, Dysphagie, Analfissur, gastroösophageale Refluxkrankheit.
• -Selten: Gastroenteropathie mit Proteinverlust, Ileus, akute Pankreatitis, Analfistel.
• +Sehr häufig Durchfall (32%), Übelkeit (22%), Erbrechen (13%), Bauchschmerzen (11%)
• +Häufig Blähungen, Colitis (inkl. neutropenische Enterocolitis), Gastritis, Schleimhautentzündung (inkl. Mukositis / Stomatitis), Dyspepsie, Verstopfung, gastrointestinale Blutungen, Weichgewebeerkrankung der Mundhöhle
• +Gelegentlich Pankreatitis, Magen- und Duodenalulcera, Ösophagitis, Aszites, Dysphagie, Analfissur, gastroösophageale Refluxkrankheit
• +Selten Gastroenteropathie mit Proteinverlust, Ileus, akute Pankreatitis, Analfistel
• -Häufig: Transaminasenerhöhung Grad 3/4, Bilirubinerhöhung Grad 3/4.
• -Gelegentlich: Hepatitis, Cholestase, Cholecystitis.
• +Häufig Transaminasenerhöhung Grad 3/4, Bilirubinerhöhung Grad 3/4
• +Gelegentlich Hepatitis, Cholestase, Cholecystitis
• -Sehr häufig: Ausschlag (23%).
• -Häufig: Pruritus, Alopezie, Dermatitis (inkl. Ekzem), Akne, trockene Haut, Urtikaria, Hyperhydrose.
• -Gelegentlich: Neutrophile Dermatose, Photosensitivität, Pigmentstörungen, Hautgeschwür, bullöse Erkrankungen, Nagelstörungen, Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie), Panniculitis, Haarstörungen.
• -Selten: Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose.
• -Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom.
• +Sehr häufig Ausschlag (23%)
• +Häufig Pruritus, Alopezie, Dermatitis (inkl. Ekzem), Akne, trockene Haut, Urtikaria, Hyperhydrose
• +Gelegentlich Neutrophile Dermatose, Photosensitivität, Pigmentstörungen, Hautgeschwür, bullöse Erkrankungen, Nagelstörungen, Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie), Panniculitis, Haarstörungen
• +Selten Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose
• +Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom
• -Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (15%).
• -Häufig: Muskelschwäche, Thoraxschmerzen, Arthralgie, Myalgie muskuloskelettale Steifheit, Muskelspasmen.
• -Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendinitis, Arthritis.
• +Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen (15%) b
• +Häufig Muskelschwäche, Thoraxschmerzen, Arthralgie, Myalgie muskuloskelettale Steifheit, Muskelspasmen
• +Gelegentlich Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendinitis, Arthritis
• +Selten Verzögerter Epiphysenschlussc, Wachstumsverzögerungc
• -Gelegentlich: Niereninsuffizienz/akutes Nierenversagen, erhöhte Harnentleerungs-frequenz, Proteinurie.
• -Selten: eingeschränkte Nierenfunktion.
• -Nicht bekannt: Nephrotisches Syndrom.
• +Gelegentlich Niereninsuffizienz / akutes Nierenversagen, erhöhte Harnentleerungsfrequenz, Proteinurie
• +Selten eingeschränkte Nierenfunktion
• +Nicht bekannt Nephrotisches Syndrom
• -Selten: Abort.
• +Selten Abort
• -Gelegentlich: Gynäkomastie, Menstruationsstörungen.
• +Gelegentlich Gynäkomastie, Menstruationsstörungen
• -Sehr häufig: peripheres Ödem (15.4%), Gesichtsödem (10.5%), Müdigkeit (22%), Fieber (14%).
• -Häufig: Schüttelfrost, Schmerzen, Asthenie, generalisierte Ödeme, Erguss.
• -Gelegentlich: Unwohlsein, andere oberflächliche Ödeme, periphere Schwellung.
• -Selten: Gangstörung.
• +Sehr häufig peripheres Ödem (15.4%), Gesichtsödem (10.5%), Müdigkeit (22%), Fieber (14%)
• +Häufig Schüttelfrost, Schmerzen, Asthenie, generalisierte Ödemed, Erguss
• +Gelegentlich Unwohlsein, andere oberflächliche Ödeme
• +Selten Gangstörung
• -Sehr häufig: Hypophosphatämie Grad 3/4 (7-21%).
• -Häufig: Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Hypokalzämie Grad 3/4, Hypokaliämie.
• -Gelegentlich: Erhöhung der Blut-Kreatin-Phosphokinase, erhöhte Gamma-glutamyltransferase.
• +Sehr häufig Hypophosphatämie Grad 3/4 (7-21%)
• +Häufig Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Hypokalzämie Grad 3/4, Hypokaliämie
• +Gelegentlich Erhöhung der Blut-Kreatin-Phosphokinase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
• +
• +a Nur in pädiatrischen Studien berichtet
• +b Muskuloskelettale Schmerzen während oder nach Beendigung der Behandlung.
• +c Wird nur in pädiatrischen Studien berichtet. Die Häufigkeit wird in pädiatrischen Studien als häufig im Vergleich zu seltenen Fällen in der gesamten Monotherapie-Population angegeben
• +d Einschliesslich periphere Schwellung (nur in pädiatrischen Studien berichtet). Die Häufigkeit wurde mit 'häufig" berichtet.)
• +Sprycel in Kombination mit Chemotherapie:
• +Pädiatrische Patienten mit Ph+ ALL
• +Es wurden zwei Studien mit insgesamt 161 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL durchgeführt, bei denen Sprycel in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wurde. In der pivotalen Studie erhielten 106 Kinder und Jugendliche Sprycel in Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema. In der supportiven Studie erhielten 35 von 55 Kindern und Jugendlichen Sprycel in Kombination mit einer Chemotherapie in einem diskontinuierlichen Dosierungsschema (zwei Wochen Behandlung, gefolgt von einer bis zwei Wochen Pause) und 20 Kinder und Jugendliche erhielten Sprycel in Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema.
• +Von den 126 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die in einem kontinuierlichen Dosierungsschema behandelt wurden, führten die Nebenwirkungen bei 2 Patienten (1,6%) zum Abbruch der Behandlung.
• +Die Inzidenz der häufigen (mit einer Häufigkeit von ≥10%, alle Grade bzw. Grad 3/4) unerwünschten Wirkungen, die vom Prüfarzt während der beiden Studien (N=126) Sprycel zugeschrieben wurden, betrug 27% bzw. 26% febrile Neutropenie, 21% bzw. 6% Übelkeit, 21% bzw. 5% Erbrechen, 14% bzw. 3% Bauchschmerzen, 13% bzw. 5% Diarrhoe, 13% bzw. 6% Fieber, 11% bzw. 5% Kopfschmerzen, 10% bzw. 5% verminderter Appetit und 10% bzw. 0% Fatigue (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Das Sicherheitsprofil von Sprycel in Kombination mit einer Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Sprycel bei Erwachsenen und den zu erwartenden Auswirkungen der Chemotherapie, mit Ausnahme einer geringeren Häufigkeit bei Pleuraerguss bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen.
• +In den ALL-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprach die Häufigkeit von Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen; dies im Zusammenhang mit einem Patienten mit akuter Leukämie, der ebenfalls mit einer Chemotherapie behandelt wurde.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L01XE06
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01XE06
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -Innerhalb von 12 Monaten betrug der Anteil an cCCyR (definiert als Ansprechen bei zwei aufeinander folgenden Bestimmungen mit mindestens 28 Tagen Abstand) bei Dasatinib 76,8% gegenüber 66,2% bei Imatinib (p<0,007) und der Anteil an unbestätigtem CCyR (basierend auf einer einzelnen zytogenetischen Knochenmarksanalyse) betrug 85,3% gegenüber 73,5%. Der Anteil an relevantem molekularem Ansprechen (definiert als BCR-ABL Raten ≤1% mittels RQ-PCR in Proben von peripherem Blut, international standardisiert) betrug 52,1% für Dasatinib und 33,8% für Imatinib (p<0,00003).
• +Innerhalb von 12 Monaten betrug der Anteil an cCCyR (definiert als Ansprechen bei zwei aufeinander folgenden Bestimmungen mit mindestens 28 Tagen Abstand) bei Dasatinib 76,8% gegenüber 66,2% bei Imatinib (p<0,007) und der Anteil an unbestätigtem CCyR (basierend auf einer einzelnen zytogenetischen Knochenmarksanalyse) betrug 85,3% gegenüber 73,5%. Der Anteil an relevantem molekularem Ansprechen (definiert als BCR-ABL Raten ≤ 1% mittels RQ-PCR in Proben von peripherem Blut, international standardisiert) betrug 52,1% für Dasatinib und 33,8% für Imatinib (p<0,00003).
• -Die Rate der major molecular response (MMR) in jeder Risikogruppe, bestimmt anhand des Hasford-Scores, war zu jeder Zeit in der Dasatinib-Gruppe im Vergleich zur Imatinib-Gruppe höher (geringes Risiko: 90% vs. 69%; mittleres Risiko: 71% vs. 65%; hohes Risiko: 67% vs. 54%). Die Progression der Krankheit wurde definiert als Anstieg der weissen Blutkörperchen trotz angemessener therapeutischer Behandlung, Verlust der CHR, der CyR oder der CCyR, Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise, oder Tod. Die geschätzten 60-Monatsraten des PFS waren 88,9% (CI: 84,0%-92,4%) bzw. 89,2% (CI: 84,3%-92,7%) in der Dasatinib- und der Imatinib-Behandlungsgruppe. Ein Übergang in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise geschah weniger häufig bei mit Dasatinib behandelten Patienten (n=8; 3,1%) als bei mit Imatinib behandelten Patienten (n=15; 5,8%). Die geschätzten 60-Monats-Überlebensraten bei mit Dasatinib und Imatinib behandelten Patienten betrugen 90,9% (CI:86.6%-93,8%) bzw. 89,6% (CI:85,2%-92,8%).
• -Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinib- und der Imatinib-Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95% CI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; 95% CI: 0,58–1,72; p =0,9998).
• +Die Rate der major molecular response (MMR) in jeder Risikogruppe, bestimmt anhand des Hasford-Scores, war zu jeder Zeit in der Dasatinib-Gruppe im Vergleich zur Imatinib-Gruppe höher (geringes Risiko: 90% vs. 69%; mittleres Risiko: 71% vs. 65%; hohes Risiko: 67% vs. 54%). Die Progression der Krankheit wurde definiert als Anstieg der weissen Blutkörperchen trotz angemessener therapeutischer Behandlung, Verlust der CHR, der CyR oder der CCyR, Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise, oder Tod. Die geschätzten 60-Monatsraten des PFS waren 88,9% (CI: 84,0% - 92,4%) bzw. 89,2% (CI: 84,3% - 92,7%) in der Dasatinib- und der Imatinib-Behandlungsgruppe. Ein Übergang in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise geschah weniger häufig bei mit Dasatinib behandelten Patienten (n=8; 3,1%) als bei mit Imatinib behandelten Patienten (n=15; 5,8%). Die geschätzten 60-Monats-Überlebensraten bei mit Dasatinib und Imatinib behandelten Patienten betrugen 90,9% (CI:86.6% - 93,8%) bzw. 89,6% (CI:85,2% - 92,8%).
• +Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinib- und der Imatinib-Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95% KI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; 95% KI: 0,58–1,72; p =0,9998).
• -In der vergleichenden Phase-II-Studie bei 150 Patienten mit Progression oder Resistenz nach Vorbehandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib wurde die Behandlung mit Dasatinib 2× 70 mg täglich oder Imatinib 2× 400 mg täglich verglichen, wobei 33% der Patienten mit Imatinib 400 mg täglich, 2% mit 500 mg täglich und 64% mit 600 mg täglich vorbehandelt wurden. In der Interimanalyse der Studie nach 3 Monaten betrug das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) (Primärendpunkt) bei Dasatinib vs. Imatinib 36% vs. 29%, das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 22% vs. 8% und das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) 93% vs. 82%.
• +In der vergleichenden Phase-II-Studie bei 150 Patienten mit Progression oder Resistenz nach Vorbehandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib wurde die Behandlung mit Dasatinib 2 x 70 mg täglich oder Imatinib 2 x 400 mg täglich verglichen, wobei 33% der Patienten mit Imatinib 400 mg täglich, 2% mit 500 mg täglich und 64% mit 600 mg täglich vorbehandelt wurden. In der Interimanalyse der Studie nach 3 Monaten betrug das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) (Primärendpunkt) bei Dasatinib vs. Imatinib 36% vs. 29%, das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 22% vs. 8% und das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) 93% vs. 82%.
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Sprycel wurden bei pädiatrischen Patienten noch nicht untersucht.
• -In zwei randomisierten, offenen Studien wurde die Wirksamkeit von Sprycel bei einmal täglicher Einnahme mit 2× täglicher Einnahme verglichen. Die unten beschriebenen Resultate basieren auf einem Follow-up von mindestens 24 und 60 Monaten nach Beginn der Sprycel Therapie.
• +In zwei randomisierten, offenen Studien wurde die Wirksamkeit von Sprycel bei einmal täglicher Einnahme mit 2 x täglicher Einnahme verglichen. Die unten beschriebenen Resultate basieren auf einem Follow-up von mindestens 24 und 60 Monaten nach Beginn der Sprycel Therapie.
• -670 Patienten, wovon 497 progredient oder resistent waren, und 173 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib Behandlung entwickelten, wurden untersucht. Die Patienten wurden auf die 100 mg einmal täglich, die 140 mg einmal täglich, die 50 mg 2× täglich und die 70 mg 2× täglich Gruppe randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug etwa 29 Monate.
• -In Bezug auf MCyR, CCyR und CHR konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) für die einmal tägliche Einnahme im Vergleich zur 2× täglichen Einnahme gezeigt werden. MCyR wurde bei 59% (CCyR bei 44%), CHR bei 89% und MMR bei 72% der Imatinib-resistenten Patienten unter Behandlung mit 100 mg Sprycel 1× täglich erreicht; das Ansprechen war dauerhaft. PFS und OS waren über alle vier Behandlungsgruppen ähnlich. Das mittlere Gesamtüberleben wurde bei keinem der vier Behandlungsarme erreicht.
• -MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Sprycel 1× täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Follow-up von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%- 49%] bzw. 63%(95%Cl:[53%-71%]).
• -Das Auftreten von Pleuraergüssen und kongestiver Herzinsuffizienz/Herzfunktionsstörungen war geringer für Patienten unter Behandlung mit Sprycel 100 mg einmal täglich (jeweils 7% und 0%) gegenüber jenen unter Behandlung mit Sprycel 70 mg 2× täglich (jeweils 16% und 3%). Grad 3/4 Myelosuppressionen wurden etwas weniger oft unter 100 mg einmal täglich beobachtet (Neutropenie 33% gegenüber 42%, Thrombozytopenie 22% gegenüber 37%, Anämie 10% gegenüber 16%).
• +670 Patienten, wovon 497 progredient oder resistent waren, und 173 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib Behandlung entwickelten, wurden untersucht. Die Patienten wurden auf die 100 mg einmal täglich, die 140 mg einmal täglich, die 50 mg 2 x täglich und die 70 mg 2 x täglich Gruppe randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug etwa 29 Monate.
• +In Bezug auf MCyR, CCyR und CHR konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) für die einmal tägliche Einnahme im Vergleich zur 2 x täglichen Einnahme gezeigt werden. MCyR wurde bei 59% (CCyR bei 44%), CHR bei 89% und MMR bei 72% der Imatinib-resistenten Patienten unter Behandlung mit 100 mg Sprycel 1x täglich erreicht; das Ansprechen war dauerhaft. PFS und OS waren über alle vier Behandlungsgruppen ähnlich. Das mittlere Gesamtüberleben wurde bei keinem der vier Behandlungsarme erreicht.
• +MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Sprycel 1x täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Follow-up von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%- 49%] bzw. 63%(95%Cl:[53%- 71%]).
• +Das Auftreten von Pleuraergüssen und kongestiver Herzinsuffizienz / Herzfunktionsstörungen war geringer für Patienten unter Behandlung mit Sprycel 100 mg einmal täglich (jeweils 7% und 0%) gegenüber jenen unter Behandlung mit Sprycel 70 mg 2 x täglich (jeweils 16% und 3%). Grad 3/4 Myelosuppressionen wurden etwas weniger oft unter 100 mg einmal täglich beobachtet (Neutropenie 33% gegenüber 42%, Thrombozytopenie 22% gegenüber 37%, Anämie 10% gegenüber 16%).
• -611 Patienten wurden entweder auf die einmal täglich 140 mg Sprycel Gruppe oder auf die 2× täglich 70 mg Sprycel Gruppe randomisiert. Bei einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von ca. 6 Monaten konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) im Bezug auf MaHR bei der einmal täglichen Behandlung und der 2× täglichen Behandlung gezeigt werden. In der Gruppe mit 140 mg Sprycel 1× täglich wurde eine MaHR bei 66% der Patienten in fortgeschrittenen Phasen der CML, bei 28% der Patienten in myeloischen Blastenkrisen der CML und bei 42% der Patienten in lymphoiden Blastenkrisen der CML erreicht. MCyR wurde bei jeweils 39%, 28% und 52% der Patienten erreicht.
• +611 Patienten wurden entweder auf die einmal täglich 140 mg Sprycel Gruppe oder auf die 2 x täglich 70 mg Sprycel Gruppe randomisiert. Bei einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von ca. 6 Monaten konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) im Bezug auf MaHR bei der einmal täglichen Behandlung und der 2 x täglichen Behandlung gezeigt werden. In der Gruppe mit 140 mg Sprycel 1x täglich wurde eine MaHR bei 66% der Patienten in fortgeschrittenen Phasen der CML, bei 28% der Patienten in myeloischen Blastenkrisen der CML und bei 42% der Patienten in lymphoiden Blastenkrisen der CML erreicht. MCyR wurde bei jeweils 39%, 28% und 52% der Patienten erreicht.
• -Bei Patienten mit Ph+ALL, welche Sprycel 140 mg 1× täglich erhielten, wurde eine MaHR bei 38%, CHR bei 33%, MCyR bei 70% und CCyR bei 50% erreicht. Die mediane Dauer der MaHR betrug 5 Monate. Das mediane PFS und mediane Gesamtüberleben betrugen 4 Monate und 7 Monate.
• +Bei Patienten mit Ph+ALL, welche Sprycel 140 mg 1x täglich erhielten, wurde eine MaHR bei 38%, CHR bei 33%, MCyR bei 70% und CCyR bei 50% erreicht. Die mediane Dauer der MaHR betrug 5 Monate. Das mediane PFS und mediane Gesamtüberleben betrugen 4 Monate und 7 Monate.
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +CML bei pädiatrischen Patienten
• +Unter 130 Patienten mit CML in der chronischen Phase (CML-CP), die in zwei pädiatrischen Studien behandelt wurden, einer offenen, nicht randomisierten Phase-I-Dosisfindungsstudie und einer offenen, nicht randomisierten Phase-II-Studie, wurden 84 Patienten (ausschliesslich aus der Phase-II-Studie) mit CML-CP neu diagnostiziert und 46 Patienten (17 Patienten aus der Phase-I-Studie und 29 Patienten aus der Phase-II-Studie) waren resistent oder intolerant gegenüber der vorherigen Behandlung mit Imatinib. 97 der 130 Kinder und Jugendlichen mit CML-CP wurden einmal täglich mit Sprycel Tabletten 60 mg/m2 behandelt (die Höchstdosis für Patienten mit hohem BSA betrug 100 mg einmal täglich). Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität behandelt.
• +Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren: vollständiges zytogenetisches Ansprechen (complete
• +cytogenetic response = CCyR), relevantes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response = MCyR) und relevantes molekulares Ansprechen (major molecular response = MMR). Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 6: Wirksamkeit von Sprycel bei Kindern und Jugendlichen mit CML-CP kumulatives Ansprechen über die Zeit bei einer minimalen Beobachtungsdauer
• + 3 Monate 6 Monate 12 Monate 24 Monate
• +CCyR (95% CI)
• +Neu diagnostiziert (n = 51)a 43,1% (29,3; 57,8) 66,7% (52,1; 79,2) 96,1% (86,5; 99,5) 96,1% (86,5; 99,5)
• +Vorherige Behandlung mit Imatinib (n = 46)b 45,7% (30,9; 61,0) 71,7% (56,5; 84,0) 78,3% (63,6; 89,1) 82,6% (68,6; 92,2)
• +MCyR (95% CI)
• +Neu diagnostiziert (n = 51)a 60,8% (46,1; 74,2) 90,2% (78,6; 96,7) 98,0% (89,6; 100) 98,0% (89,6; 100)
• +Vorherige Behandlung mit Imatinib (n = 46)b 60,9% (45,4; 74,9) 82,6% (68,6; 92,2) 89,1% (76,4; 96,4) 89,1% (76,4; 96,4)
• +MMR (95% CI)
• +Neu diagnostiziert (n = 51)a 7,8% (2,2; 18,9) 31,4% (19,1; 45,9) 56,9% (42,2; 70,7) 74,5% (60,4; 85,7)
• +Vorherige Behandlung mit Imatinib (n = 46)b 15,2% (6,3; 28,9) 26,1% (14,3; 41,1) 39,1% (25,1; 54,6) 52,2% (36,9; 67,1)
• +
• +a Patienten aus der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhielten
• +b Patienten aus der Phase-I- und Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Imatinib-resistenter oder intoleranter CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhielten
• +In der Phase-I-Studie bei Kindern und Jugendlichen betrug die mediane Dauer des PFS nach mindestens 7 Jahren Beobachtungsdauer bei den 17 Patienten mit Imatinib-resistenter oder intoleranter CML-CP 53,6 Monate und die OS-Rate lag bei 82,4%.
• +In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen, in der die Tablettenformulierung gegeben wurde, betrug die geschätzte PFS-Rate nach 24-Monaten bei den 51 Patienten mit neu diagnostizierter CML-CP 94,0% (82,6; 98,0) und 81,7% (61,4; 92,0) bei den 29 Patienten mit Imatinib- resistenter/ -intoleranter CML-CP. Nach einer Beobachtungsdauer von 24 Monaten betrug das Gesamtüberleben (OS) bei neu diagnostizierten Patienten 100% und 96,6% bei Imatinib-resistenten oder -intoleranten Patienten.
• +In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen erlitten 1 neu diagnostizierter Patient und 2 Imatinib-resistente oder intolerante Patienten einen Progress zur CML-Blastenkrise (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +33 neu diagnostizierte Kinder und Jugendliche mit CML CP erhielten Sprycel Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einer Dosis von 72 mg/m2. Diese Dosis entspricht einer um 30% geringeren Exposition verglichen mit der empfohlenen Dosis. Nach 12 Monaten betrug bei diesen Patienten das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 87,9% [95% CI: (71,8-96,6)] und das relevante molekulare Ansprechen (MMR) 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)].
• +Unter den mit Dasatinib behandelten Kindern und Jugendlichen mit CML-CP, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden, wurden am Ende der Behandlung folgende Mutationen festgestellt: T315A, E255K und F317L. Allerdings wurden E255K und F317L auch bereits vor Behandlungsbeginn festgestellt. Bei neu diagnostizierten CML-CP-Patienten wurden am Ende der Behandlung keine Mutationen festgestellt.
• +ALL bei pädiatrischen Patienten
• +Die Wirksamkeit von Sprycel in Kombination mit Chemotherapie wurde in einer pivotalen Studie an Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL ab einem Alter von einem Jahr untersucht.
• +In dieser multizentrischen, historisch-kontrollierten Phase-II-Studie von Dasatinib zusätzlich zur Standard-Chemotherapie wurden 106 Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Ph+ ALL, darunter 104 Patienten mit bestätigter Ph+ ALL, mit Dasatinib in einer Tagesdosis von 60 mg/m2 in Kombination mit Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten behandelt. 82 Patienten erhielten ausschliesslich Dasatinib-Filmtabletten und 24 Patienten erhielten mindestens einmal Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Von den 24 Patienten erhielten 8 Patienten ausschliesslich Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Das Backbone-Chemotherapie-Regime war das gleiche wie in der AIEOP-BFM-ALL-2000-Studie (chemotherapeutisches Standard-Multi-Agent- Chemotherapie-Protokoll). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Ereignisfreie-Überleben (event-free survival = EFS) nach 3 Jahren, welches bei 65,5% (55,5; 73,7) lag.
• +Die durch Ig/TCR-Umlagerung ermittelte minimale Resterkrankung (minimal residual disease = MRD) am Ende der Konsolidierung betrug bei allen behandelten Patienten 71,7%. Bei den 85 Patienten mit auswertbaren Ig/TCR-Bewertungen betrug die Schätzung 89,4%. Die MRD-Negativitätsraten am Ende der Induktion und der Konsolidierung, gemessen anhand von Durchflusszytometrie, betrugen 66,0% bzw. 84,0%.
• +
• -Absorption:
• -Dasatinib wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, wobei innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden Höchstkonzentrationen im Plasma erreicht werden. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Der Anstieg der mittleren Exposition (AUCt) verhält sich über einen Dosisbereich von 15 mg bis 240 mg täglich hinweg etwa dosisproportional.
• -Distribution:
• +Absorption
• +Dasatinib wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, wobei innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden Höchstkonzentrationen im Plasma erreicht werden. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Der Anstieg der mittleren Exposition (AUCτ) verhält sich über einen Dosisbereich von 15 mg bis 240 mg täglich hinweg etwa dosisproportional.
• +Bei gesunden erwachsenen Probanden, denen 30 Minuten nach einer stark fetthaltigen Mahlzeit eine 100 mg-Dosis Dasatinib gegeben wurde, zeigte sich eine Zunahme der mittleren AUC von Dasatinib um 14%. Eine fettarme Mahlzeit 30 Minuten vor der Einnahme von Dasatinib resultierte in 21% Zunahme der mittleren AUC von Dasatinib. Die beobachteten Auswirkungen der Mahlzeiten stellen keine klinisch relevante Änderung der Exposition dar.
• +Distribution
• -Metabolismus:
• -Dasatinib wird stark metabolisiert. Charakterisiert sind 17 Metabolite. Die wesentlichsten Schritte sind eine Hydroxylierung über CYP 3A4, N-Oxidation über FMO3 (der NO-Metabolit M5 macht beim Menschen im Urin 39.8%, aber nur etwa 3% im Plasma aus) und Glucuronidierung. Alle Metabolite sind inaktiv.
• -Elimination:
• -Die Ausscheidung erfolgt über die Faeces, vorwiegend in Form von Metaboliten (19% der Dosis in den Faeces sind unverändertes Dasatinib, 36.6% der über CYP 3A4 gebildete Metabolit M20). Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei 5-6 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen:
• -Untersuchungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.
• -
• +Metabolismus
• +Dasatinib wird stark metabolisiert. Charakterisiert sind 17 Metabolite. Die wesentlichsten Schritte sind eine Hydroxylierung über CYP3A4, N-Oxidation über FMO3 (der NO-Metabolit M5 macht beim Menschen im Urin 39.8%, aber nur etwa 3% im Plasma aus) und Glucuronidierung. Alle Metabolite sind inaktiv.
• +Elimination
• +Die Ausscheidung erfolgt über die Faeces, vorwiegend in Form von Metaboliten (19% der Dosis in den Faeces sind unverändertes Dasatinib, 36.6% der über CYP3A4 gebildete Metabolit M20). Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei 5-6 Stunden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Untersuchungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik der Tablettenformulierung von Dasatinib wurde bei 72 Kindern und Jugendlichen mit rezidivierender oder refraktärer Leukämie oder soliden Tumoren bei orale Dosen im Bereich von 60 bis 120 mg/m2 einmal täglich und von 50 bis 110 mg/m2 zweimal täglich untersucht. Die Daten von 2 Studien wurden gepoolt und zeigten, dass Dasatinib schnell absorbiert wurde. Über alle Dosisstufen und Altersgruppen hinweg lag die beobachtete mittlere Tmax zwischen 0,5 und 6 Stunden und die mittlere Halbwertszeit zwischen 2 bis 5 Stunden. Die Dasatinib-PK zeigte, dass bei Kindern und Jugendlichen eine Dosisproportionalität mit einer dosisabhängigen Zunahme der Exposition beobachtet wurde. Es gab keinen signifikanten Unterschied der Dasatinib-PK zwischen Kindern und Jugendlichen. Die geometrischen Mittelwerte von dosis-normalisiertem Dasatinib Cmax, AUC (0-T) und AUC (INF) schienen bei Kindern und Jugendlichen bei unterschiedlichen Dosierungen ähnlich zu sein. Eine PPK-Modell-basierte Simulation prognostizierte, dass die in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschriebene körpergewichtsbasierte Dosisempfehlung für Tabletten eine ähnliche Exposition wie bei einer Tablettendosis von 60 mg/m2 erwarten lässt.
• +In einer pädiatrischen Pharmakokinetik-Studie war die Dosis-normalisierte Dasatinib-Exposition (Cavg, Cmin und Cmax) zwischen 21 Patienten mit CP-CML und 16 Patienten mit Ph+ ALL ähnlich.
• +Die Bioverfügbarkeit von dispergierten Tabletten bei pädiatrischen Patienten wurde auf 36% niedriger geschätzt als die von unversehrten Tabletten.
• +Sicherheitspharmakologie
• +Mutagenität
• +
• -Dasatinib beeinträchtigte weder die männliche noch die weibliche Fertilität in einer konventionellen Fertilitätsstudie und einer Studie zur frühen Embryonalentwicklung bei Ratten. Es führte jedoch zu Embryoletalität bei Dosen, welche in etwa der klinischen Exposition beim Menschen entsprechen. In embryofötalen Entwicklungsstudien bewirkte Dasatinib ebenfalls eine embryonale Letalität verbunden mit verringerten Wurfgrössen bei Ratten sowie fötale Skelettveränderungen bei Ratten und bei Kaninchen. Diese Effekte erfolgten bei Dosierungen, die für das Muttertier nicht toxisch waren. Dies deutet darauf hin, dass Dasatinib beginnend mit der Einnistung bis und mit der Vervollständigung der Organogenese ein selektiver Reproduktionsgiftstoff ist.
• +Karzinogenität
• +Dasatinib zeigte in einer Rattenstudie über 2 Jahre mit oralen Dosierungen bis zu 3mg/kg/Tag kein kanzerogenes Potenzial.
• +Reproduktionstoxizität
• +Dasatinib beeinträchtigte weder die männliche noch die weibliche Fertilität in einer konventionellen Fertilitätsstudie und einer Studie zur frühen Embryonalentwicklung bei Ratten. Es führte jedoch zu Embryoletalität bei Dosen, welche in etwa der klinischen Exposition beim Menschen entsprechen. In embryofötalen Entwicklungsstudien bewirkte Dasatinib ebenfalls eine embryonale Letalität verbunden mit verringerten Wurfgrössen bei Ratten sowie fötale Skelettveränderungen, einschliesslich Missbildungen, bei Ratten und bei Kaninchen. Diese Effekte erfolgten bei Dosierungen, die für das Muttertier nicht toxisch waren. Dies deutet darauf hin, dass Dasatinib beginnend mit der Einnistung bis und mit der Vervollständigung der Organogenese ein selektiver Reproduktionsgiftstoff ist.
• +Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• +
• -Dasatinib zeigte in einer Rattenstudie über 2 Jahre mit oralen Dosierungen bis zu 3 mg/kg/Tag kein kanzerogenes Potenzial.
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend.
• -Das Arzneimittel soll nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Dezember 2017.
• +August 2020.