• -Wirkstoff: Telbivudinum.
• -Hilfsstoffe für Filmtabletten: Excip. pro compr. obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 600 mg.
• -
• +Wirkstoffe
• +Telbivudin.
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern
• +Mikrokristalline Cellulose, Povidon, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) 30 mg, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.
• +Filmüberzug
• +Titandioxid (E171), Macrogol / Polyethylenglycol (4000), Talk, Hypromellose.
• +Eine Sebivo 600 mg Filmtablette enthält 1.34 mg Natrium.
• +
• +
• -Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Patienten mit Anzeichen einer viralen Replikation und einer aktiven Leberentzündung.
• -Diese Indikation basiert auf der virologischen, serologischen, biochemischen und histologischen Reaktion von erwachsenen Patienten mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer kompensierter chronischer Hepatitis B (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Patienten mit Anzeichen einer viralen Replikation und einer aktiven Leberentzündung. Diese Indikation basiert auf der virologischen, serologischen, biochemischen und histologischen Reaktion von erwachsenen Patienten mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer kompensierter chronischer Hepatitis B (s. «Klinische Studien»).
• -·Bei HBeAg-positiven Patienten sollte eine Behandlung nur bei einer HBV-DNA-Baselinewert <9 log10 Kopien/ml und einem ALT-Baselinewert ≥2× ULN initiiert werden.
• +·Bei HBeAg-positiven Patienten sollte eine Behandlung nur bei einer HBV-DNA-Baselinewert <9 log10 Kopien/ml und einem ALT-Baselinewert ≥2x ULN initiiert werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telbivudin bei lebertransplantierten Patienten und bei Patienten mit dekompensierter chronischer Hepatitis B wurden bisher nicht untersucht.
• -Die empfohlene Dosis zur Behandlung der chronischen Hepatitis B beträgt 600 mg 1×/d. Sebivo kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Wegen des Risikos erhöhter Resistenzraten, welche sich bei Patienten mit langer Behandlungsdauer und inkompletter Virus-Suppression entwickeln können, sollte eine Behandlung nur erfolgen, wenn die Kriterien hinsichtlich des HBV-DNA-Baselinelinewerts erfüllt sind (s. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
• -Überwachung und Dauer der Behandlung
• +Die empfohlene Dosis zur Behandlung der chronischen Hepatitis B beträgt 600 mg 1x/d. Sebivo kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Wegen des Risikos erhöhter Resistenzraten, welche sich bei Patienten mit langer Behandlungsdauer und inkompletter Virus-Suppression entwickeln können, sollte eine Behandlung nur erfolgen, wenn die Kriterien hinsichtlich des HBV-DNA-Baselinewerts erfüllt sind (s. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
• +Therapiedauer
• -Nierenschaden/-insuffizienz
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Für Patienten mit Leberschäden muss die empfohlene Sebivo-Dosis nicht angepasst werden (s. «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telbivudin bei lebertransplantierten Patienten und bei Patienten mit dekompensierter chronischer Hepatitis B wurden bisher nicht untersucht.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -≥50 600 mg 1×/d
• -30-49 600 mg 1×/48 h
• -<30 (keine Dialyse nötig) 600 mg 1×/72 h
• -ESRD* 600 mg 1×/96 h
• +≥50 600 mg 1x/d
• +30-49 600 mg 1x/48 h
• +<30 (keine Dialyse nötig) 600 mg 1x/72 h
• +ESRD* 600 mg 1x/96 h
• -Leberschaden
• -Für Patienten mit Leberschäden muss die empfohlene Sebivo-Dosis nicht angepasst werden (s. «Pharmakokinetik»).
• -Kinder (unter 16 Jahren)
• -Bei Kindern unter 16 Jahren wurden keine Studien durchgeführt. Bis mehr Informationen zur Verfügung stehen, wird Sebivo daher nicht für den Gebrauch bei Kindern empfohlen.
• -Ältere Patienten (über 65 Jahre)
• -
• +Ältere Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• +Bei Kindern und Jugendliche unter 16 Jahren wurden keine Studien durchgeführt. Bis mehr Informationen zur Verfügung stehen, wird Sebivo daher nicht für den Gebrauch in dieser Altersgruppe empfohlen.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Inhaltsstoffe.
• -
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Inhaltsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Hepatitisexazerbationen
• +
• -Hepatitisexazerbationen: Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch eine vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann das Serum-ALT bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel von HBV DNA sinkt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation betrug bei Patienten, die mit Telbivudin behandelt wurden 4-5 Wochen. Bei Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum ALT im Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit einer Zirrhose kann das Risiko einer hepatische Dekompensation und einer darauf folgenden Hepatitisexazerbation erhöht sein. Diese Patienten sollten darum engmaschig überwacht werden.
• +Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch eine vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann das Serum-ALT bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel von HBV DNA sinkt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation betrug bei Patienten, die mit Telbivudin behandelt wurden, 4-5 Wochen. Bei Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum ALT im Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit einer Zirrhose kann das Risiko einer hepatischen Dekompensation und einer darauf folgenden Hepatitisexazerbation erhöht sein. Diese Patienten sollten darum engmaschig überwacht werden.
• -Bei der Verwendung von Telbivudin wurden mehrere Wochen bis Monate nach Therapiebeginn Fälle von Myopathien berichtet. Myopathien wurden auch bei einigen anderen Arzneimitteln dieser Therapieklasse beschrieben. Über isolierte Fälle von Rhabdomyolyse wurde bei der Anwendung von Telbivudin nach Markteinführung berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unkomplizierte Myalgien wurden bei mit Telbivudin behandelten Patienten berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Myopathie, definiert als persistenter ungeklärter Muskelkater und/oder Muskelschwäche unabhängig vom Erhöhungsgrad der Kreatinkinase (CK), sollte bei jedem Patienten mit ungeklärten diffusen Myalgien, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Telbivudin-assozierter Myopathie fand man kein einheitliches Muster in Bezug auf Mass und Zeitpunkt der CK-Erhöhung. Zusätzlich waren die prädisponierenden Faktoren zur Entwicklung einer Myopathie bei den Telbivudin-Patienten unbekannt. Patienten sollten angehalten werden jeglichen persistenten ungeklärten Muskelkater, -schmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche sofort zu berichten. Falls eine Myopathie diagnostiziert wird, sollte die Therapie mit Telbivudin unterbrochen werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob bei gleichzeitiger Verabreichung anderer mit Myopathien assoziierter Arzneimittel das Myopathie-Risiko während der Behandlung mit Arzneimitteln dieser Klasse erhöht ist. Ärzte, welche eine gleichzeitige Behandlung mit anderen mit Myopathien assoziierten Arzneimitteln in Betracht ziehen, sollten die potentiellen Nutzen und Risiken sorgfältig abwägen und Patienten auf jegliche Zeichen oder Symptome ungeklärter Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwächen beobachten.
• -In einer Studie wurde ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien bei Patienten unter kombinierter Behandlung von Telbivudin 600 mg täglich und pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm wöchentlich verglichen mit Telbivudin 600 mg täglich oder pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm wöchentlich alleine beobachtet (s. «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Für andere Dosierungen von pegyliertem Interferon alfa-2a oder anderen alfa Interferonen (pegyliert oder Standard) kann ein solches Risiko nicht ausgeschlossen werden. Daher wird vom Gebrauch dieser Kombination zurzeit abgeraten.
• +Bei der Verwendung von Telbivudin wurden mehrere Wochen bis Monate nach Therapiebeginn Fälle von Myopathien berichtet. Myopathien wurden auch bei einigen anderen Arzneimitteln dieser Therapieklasse beschrieben. Über isolierte Fälle von Rhabdomyolyse wurde bei der Anwendung von Telbivudin nach Markteinführung berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen, Post-marketing-Erfahrungen»).
• +Unkomplizierte Myalgien wurden bei mit Telbivudin behandelten Patienten berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Myopathie, definiert als persistenter ungeklärter Muskelkater und/oder Muskelschwäche unabhängig vom Erhöhungsgrad der Kreatinkinase (CK), sollte bei jedem Patienten mit ungeklärten diffusen Myalgien, Muskelspannen oder Muskelschwäche in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Telbivudin-assozierter Myopathie fand man kein einheitliches Muster in Bezug auf Mass und Zeitpunkt der CK-Erhöhung. Zusätzlich waren die prädisponierenden Faktoren zur Entwicklung einer Myopathie bei den Telbivudin-Patienten unbekannt. Patienten sollten angehalten werden jeglichen persistenten ungeklärten Muskelkater, -schmerzen, -spannen oder schwäche sofort zu berichten. Falls eine Myopathie diagnostiziert wird, sollte die Therapie mit Telbivudin unterbrochen werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob bei gleichzeitiger Verabreichung anderer mit Myopathien assoziierter Arzneimittel das Myopathie-Risiko während der Behandlung mit Arzneimitteln dieser Klasse erhöht ist. Ärzte, welche eine gleichzeitige Behandlung mit anderen mit Myopathien assoziierten Arzneimitteln in Betracht ziehen, sollten die potentiellen Nutzen und Risiken sorgfältig abwägen und Patienten auf jegliche Zeichen oder Symptome ungeklärter Muskelschmerzen, -spannen oder -schwächen beobachten.
• +In einer Studie wurde ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien bei Patienten unter kombinierter Behandlung von Telbivudin 600 mg täglich und pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm wöchentlich verglichen mit Telbivudin oder pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm wöchentlich alleine beobachtet (s. «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Für andere Dosierungen von pegyliertem Interferon alfa-2a oder anderen alfa Interferonen (pegyliert oder Standard) kann ein solches Risiko nicht ausgeschlossen werden. Daher wird vom Gebrauch dieser Kombination zurzeit abgeraten.
• -Es bestehen keine Studien mit Telbivudin bei Patienten mit bestätigter Adefovir-resistenter Hepatitis B Virusinfektion. HBV mit Enkodierung der mit Adefovir-Resistenz assoziierten Substitution rtN236T behalten in vitro ihre vollkommene Empfindlichkeit gegen Telbivudin, mit 0.5- facher Empfindlichkeit. HBV mit Enkodierung der A181V/T Mutanten zeigten in vitro schwankende Veränderungen bezüglich der Empfindlichkeit (1- bis 4.1-fach in EC50) gegen Telbivudin.
• +Es bestehen keine Studien mit Telbivudin bei Patienten mit bestätigter Adefovir-resistenter Hepatitis B Virusinfektion. HBV mit Enkodierung der mit Adefovir-Resistenz assoziierten rtN236T- Substitution behalten in vitro ihre vollkommene Empfindlichkeit gegen Telbivudin, mit 0.5-facher Empfindlichkeit. HBV mit Enkodierung der A181V/T Mutanten zeigten in vitro schwankende Veränderungen bezüglich der Empfindlichkeit (1- bis 4.1-fach in EC50) gegen Telbivudin.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +
• -Der Metabolismus vermittelt durch die folgenden menschlichen mikrosomalen Cytochrom P450 Leber-Isoenzyme, die an der Verstoffwechselung von Arzneimittel beteiligt sind, wurde bei bis zu 12× höheren Telbivudin-Konzentrationen als beim Menschen üblich in vitro nicht gehemmt: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Diese Isoenzyme sind bekanntlich am menschlichen Metabolismus beteiligt. Telbivudin induziert im Tiermodell keine Cytochrom P450 Isoenzyme. Aufgrund der oben erwähnten Resultate und des bekannten Eliminationswegs von Telbivudin ist das Potential für CYP450-vermittelte Interaktionen von Sebivo mit anderen Arzneimitteln gering.
• -Zudem beeinträchtigte Telbivudin die AUC von Ciclosporin nicht, obwohl ein leichter Anstieg der Cmax um 16% verzeichnet wurde (783±135 ng/ml allein vs. 908±173 ng/ml in Kombination mit Telbivudin). Dieser offensichtliche Effekt liegt innerhalb der inter-individuellen Variabilität der Cmax von Ciclosporin (CV% = 17%) und wurde daher als klinisch nicht signifikant eingestuft.
• -Obwohl pegyliertes Interferon alfa-2a eine hohe Variabilität aufweist, wurde keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Telbivudin und pegyliertem Interferon alfa-2a gefunden. Die Exposition mit pegyliertem Interferon-alfa 2a ergab ein Cmax von 8.0±5.5 ng/ml und eine AUC von 957±658 ng*h/ml, wenn alleine verabreicht. Bei gleichzeitiger Gabe mit Telbivudin lagen das Cmax bei 11.4±8.3 ng/ml und die AUC bei 1'343±1010 ng*h/ml. Die durchschnittlichen Werte von Cmax lagen bei 164% (90% KI: 94.2-287.0) und von der AUC bei 140% (90% KI: 78.0-249.8). Die klinische Relevanz der Erhöhung des Mittelwertes mit starker Streuung ist nicht klar.
• +Zudem beeinträchtigte Telbivudin die AUC von Ciclosporin nicht, obwohl ein leichter Anstieg der Cmax um 16% verzeichnet wurde (783±135 ng/ml allein vs. 908±173 ng/ml in Kombination mit Telbivudin). Dieser offensichtliche Effekt liegt innerhalb der inter-individuellen Variabilität der Cmax von Ciclosporin (CV%=17%) und wurde daher als klinisch nicht signifikant eingestuft.
• +Obwohl pegyliertes Interferon-alfa 2a eine hohe Variabilität aufweist, wurde keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Telbivudin und pegyliertem Interferon-alfa 2a gefunden. Die Exposition mit pegyliertem Interferon-alfa 2a ergab ein Cmax von 8.0±5.5 ng/ml und eine AUC von 957±658 ng*h/ml, wenn alleine verabreicht. Bei gleichzeitiger Gabe mit Telbivudin lagen das Cmax bei 11.4±8.3 ng/ml und die AUC bei 1'343±1010 ng*h/ml. Die durchschnittlichen Werte von Cmax lagen bei 164% (90% KI: 94.2-287.0) und von der AUC bei 140% (90% KI: 78.0-249.8). Die klinische Relevanz der Erhöhung des Mittelwertes mit starker Streuung ist nicht klar.
• +In-vitro-Studien
• +Der Metabolismus der folgenden an der Verstoffwechselung von Arzneimitteln beteiligten menschlichen mikrosomalen Cytochrom P450 Isoenzymen in der Leber wurden bei Telbivudin-Konzentrationen die bis zu 12x höher waren als die üblichen Konzentrationen beim Menschen, in vitro nicht gehemmt: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Diese Isoenzyme sind bekanntlich am menschlichen Metabolismus beteiligt. Telbivudin induziert im Tiermodell keine Cytochrom P450 Isoenzyme. Aufgrund der oben erwähnten Resultate und des bekannten Eliminationswegs von Telbivudin ist das Potential für CYP450-vermittelte Interaktionen von Sebivo mit anderen Arzneimitteln gering.
• +In vivo Daten
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/foetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (s. «Präklinische Daten»). Sebivo sollte in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn dies absolut notwendig ist.
• +Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (s. «Präklinische Daten»). Sebivo sollte in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn dies absolut notwendig ist.
• -Bei Telbivudin-Exposition im zweiten und/oder dritten Trimester der Schwangerschaft, wurde ein reduziertes Risiko der HBV Übertragung von der Mutter zum Kind aufgezeigt, wenn dem Neugeborenen zusätzlich HBIg und die HBV Impfung verabreicht wird,
• +Zweites / Drittes Trimenon
• +Bei Telbivudin-Exposition im zweiten und/oder dritten Trimenon der Schwangerschaft, wurde ein reduziertes Risiko der HBV Übertragung von der Mutter zum Kind aufgezeigt, wenn dem Neugeborenen zusätzlich HBIg und die HBV Impfung verabreicht wird.
• -In den klinischen Studien über 104 Wochen wurden die meisten unerwünschten Wirkungen als schwach oder mässig stark beurteilt. In der 007 GLOBE Studie und NV-02B-015 Studie kam es unter Telbivudin wegen unerwünschten Wirkungen, klinischer Krankheitsprogression oder mangelnder Wirkung zu 1.5% Studienabbrüchen und unter Lamivudin zu 4.1% Studienabbrüchen.
• -Häufig auftretende unerwünschte Wirkungen, ungeachtet ihrer Zuordnung zu Telbivudin, waren Infektionen des oberen Respirationstraktes (15.2%), Nasopharyngitis (19.2%), Müdigkeit (12.5%), Kopfschmerzen (9.8%) und Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (10.6%). Häufig auftretende unerwünschte Wirkungen ungeachtet ihrer Zuordnung zu Lamivudin waren Kopfschmerzen (11.2%), Infektionen des oberen Respirationstraktes (14.3%), Nasopharyngitis (16.0%) und Müdigkeit (11.2%).
• +In den klinischen Studien über 104 Wochen wurden die meisten unerwünschten Wirkungen als schwach oder mässig stark beurteilt. In der 007 GLOBE Studie und NV-02B-015 Studie kam es unter Telbivudin wegen unerwünschten Wirkungen, klinischer Krankheitsprogression oder mangelnder Wirkung zu 1.5% Studienabbrüchen und unter Lamivudin zu 4.1% Studienabbrüchen. Sehr häufig und häufig auftretende unerwünschte Wirkungen, ungeachtet ihrer Zuordnung zu Telbivudin, waren Infektionen des oberen Respirationstraktes (15.2%), Nasopharyngitis (19.2%), Müdigkeit (12.5%), Kopfschmerzen (9.8%) und Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (10.6%). Sehr häufig auftretende unerwünschte Wirkungen ungeachtet ihrer Zuordnung zu Lamivudin waren Kopfschmerzen (11.2%), Infektionen des oberen Respirationstraktes (14.3%), Nasopharyngitis (16.0%) und Müdigkeit (11.2%).
• -Häufigkeiten
• +Häufigkeitsangaben
• -Häufig: Ausschlag.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
• +Häufig: Rash.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr selten: Rhabdomyolyse*.
• +Sehr selten: Rhabdomyolyse.*
• -* Diese Nebenwirkung wurde durch Überwachung nach Markteinführung identifiziert, jedoch nicht in kontrollierten klinischen Studien beobachtet. Die Häufigkeitskategorie wurde an Hand einer statistischen Berechnung geschätzt, die auf der Gesamtzahl von Patienten basierte, die Telbivudin in klinischen Studien erhielten (n = 8.914).
• +* Diese Nebenwirkung wurde durch Überwachung nach Markteinführung identifiziert, jedoch nicht in kontrollierten klinischen Studien beobachtet. Die Häufigkeitskategorie wurde an Hand einer statistischen Berechnung geschätzt, die auf der Gesamtzahl von Patienten basierte, die Telbivudin in klinischen Studien erhielten (n=8'914).
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +
• -* Neu einsetzende CK-Anstiege sind definiert als CK-Anstiege des Grades 3 oder 4 während der Therapie, wobei vor Beginn der Therapie ein normaler oder tieferer Grad der CK-Werte vorhanden war.
• +*neu einsetzende CK-Anstiege sind definiert als CK-Anstiege des Grades 3 oder 4 während der Therapie, wobei vor Beginn der Therapie ein normaler oder tieferer Grad der CK-Werte vorhanden war.
• -1 Vorübergehender Anstieg der Aminotransferase-Aktivität auf >10× die obere Grenze des Normwertes und >2× den Baseline-Wert.
• +1vorübergehender Anstieg der Aminotransferase-Aktivität auf >10x die obere Grenze des Normwertes und >2x den Baseline-Wert.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: J05AF11, Antivirale Substanz zur systemischen Anwendung
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Telbivudin ist ein synthetisches Thymidinnukleosid-Analogon mit Aktivität gegen die HBV DNA-Polymerase. Es wird durch zelluläre Kinasen effizient zur aktiven Triphosphatform phosphoryliert, die eine intrazelluläre Halbwertszeit von 14 h besitzt. Telbivudin-5'-Triphosphat hemmt die HBV DNA-Polymerase (Reverse Transkriptase) durch Kompetition mit dem natürlichem Substrat Thymidin-5'-Triphosphat. Der Einbau von Telbivudin-5'-Triphosphat in die virale DNA führt zur Termination der DNA-Kette, was in der Hemmung der HBV-Replikation resultiert. Telbivudin ist ein Inhibitor der Synthese sowohl des ersten HBV Stranges (EC50 = 0.4-1.3 µM) als auch des zweiten Stranges (EC50 = 0.12-0.24 µM) und zeigt eine deutliche Präferenz für die Hemmung der Produktion des zweiten Stranges. Im Gegensatz dazu hemmte Telbivudin-5'-Triphosphat in Konzentrationen von bis zu 100 µM die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β oder γ nicht. In Assays in Bezug auf menschliche mitochondriale Struktur, Funktion und DNA-Gehalt hatte Telbivudin keine sichtbare toxische Wirkung in Konzentrationen von bis zu 10 µM und erhöhte die Milchsäureproduktion in vitro nicht.
• +ATC-Code
• +J05AF11
• +Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
• +Telbivudin ist ein synthetisches Thymidinnukleosid-Analogon mit Aktivität gegen die HBV DNA-Polymerase. Es wird durch zelluläre Kinasen effizient zur aktiven Triphosphatform phosphoryliert, die eine intrazelluläre Halbwertszeit von 14 h besitzt. Telbivudin-5'-Triphosphat hemmt die HBV DNA-Polymerase (Reverse Transkriptase) durch Kompetition um das natürliche Substrat Thymidin-5'-Triphosphat. Der Einbau von Telbivudin-5'-Triphosphat in die virale DNA führt zur Termination der DNA-Kette, was in der Hemmung der HBV-Replikation resultiert. Telbivudin ist ein Inhibitor der Synthese sowohl des ersten HBV Stranges (EC50=0.4-1.3 µM) als auch des zweiten Stranges (EC50=0.12-0.24 µM) und zeigt eine deutliche Präferenz für die Hemmung der Produktion des zweiten Stranges. Im Gegensatz dazu hemmte Telbivudin-5'-Triphosphat in Konzentrationen von bis zu 100 µM die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β oder γ nicht. In Assays in Bezug auf menschliche mitochondriale Struktur, Funktion und DNA-Gehalt hatte Telbivudin keine sichtbare toxische Wirkung in Konzentrationen von bis zu 10 µM und erhöhte die Milchsäureproduktion in vitro nicht.
• -*: 2-sided Control Intervals (CI) for the treatment difference (telbivudine-lamivudine).
• +*: 2-sided Control Intervals (CI) for the treatment difference (telbivudine-lamivudine)
• -Sebivo 600 mg (n=458) Lamivudin 100 mg (n=463) Sebivo 600 mg (n=222) Lamivudin 100 mg (n=224)
• +Sebivo 600 mg (n=458) Lamivudin 100 mg (n=463) Sebivo 600 mg (n=222) Lamivudin 100 mg (n=224)
• -Durchschnittliche HBV DNA Reduktion von Baseline (log10 Kopien pro ml) ± SEM1 -6.45 (0.11) -5.74 (0.15) -5.54 (0.11) -4.42 (0.15) -5.23 (0.13) -5.00 (0.15) -4.40 (0.13) -4.17 (0.16)
• +Durchschnittliche HBV DNA Reduktion von Baseline (log10 Kopien pro ml) ± SEM1 -6.45 (0.11) -5.74 (0.15) -5.54 (0.11) -4.42 (0.15) -5.23 (0.13) -5.00 (0.15) -4.40 (0.13) -4.17 (0.16)
• +1Roche COBAS Amplicor® Assay (LLOQ ≤300 Kopien per ml). 2 ALT Normalisierung nur ermittelt bei Patienten mit ALT grösser als ULN bei Baseline. 3 HBeAg Seroconversion und Abnahme nur ermittelt bei Patienten mit nicht nachweisbarer HBeAg bei Baseline.
• +
• -1 Roche COBAS Amplicor® Assay (LLOQ ≤300 Kopien per ml).
• -2 ALT Normalisierung nur ermittelt bei Patienten mit ALT grösser als ULN bei Baseline.
• -3 HBeAg Seroconversion und Abnahme nur ermittelt bei Patienten mit nachweisbarer HBeAg bei Baseline.
• - HBeAg-positiv (n=921) HBeAg-negativ (n=446)
• + HBeAg-positiv (n=921) HBeAg-negativ (n=446)
• -1 Patienten mit ≥1 Dosis Studienmedikament mit auswertbaren Leberbiopsien bei Baseline und einem Knodell Index für die histologische Aktivität (HAI) von >3 bei Baseline.
• -2 Histologische Antwort definiert als ≥2 Punkte Abnahme des Knodell Necroinflammatory Score ab Baseline ohne Verschlechterung des Knodell Fibrose Scores.
• -3 Für den Ishak Fibrose Score ist Verbesserung definiert als ≥1 Punkt Reduktion des Ishak Fibrose Scores ab Baseline bis Woche 52.
• -* p= 0.0024.
• +1 Patienten mit ≥1 Dosis Studienmedikament mit auswertbaren Leberbiopsien bei Baseline und einem Knodell Index für die histologische Aktivität (HAI) von >3 bei Baseline
• +2 Histologische Antwort definiert als ≥2 Punkte Abnahme des Knodell Necroinflammatory Score ab Baseline ohne Verschlechterung des Knodell Fibrose Scores
• +3 Für den Ishak Fibrose Score ist Verbesserung definiert als ≥1 Punkt Reduktion des Ishak Fibrose Scores ab Baseline bis Woche 52
• +*p=0.0024
• -Die Wirksamkeit wurde bei Patienten der 007-GLOBE Studie (n=680) nach Baseline-Faktoren (HBV DNA <9 log10 Kopien/ml und ALT ≥2× ULN für HBeAg positive; HBV DNA <7 log10 Kopien/ml für HBeAg negative Patienten) ermittelt, wobei nur Patienten mit nicht nachweisbaren Serum DNA HBV Raten nach Woche 24 und nach 2 Jahren berücksichtigt wurden. Bei Woche 52 waren die nicht nachweisbaren Serum HBV DNA Raten bei 96.5% für HBeAg negative und bei 97.7% für HBeAg positive Patienten; in Woche 104 bei 90.4% für HBeAg negative und bei 92.9% für HBeAg positive Patienten (Tabelle 6).
• +Die Wirksamkeit wurde bei Patienten der 007-GLOBE Studie (n=680) nach Baseline-Faktoren (HBV DNA <9 log10 Kopien/ml und ALT ≥2x ULN für HBeAg positive; HBV DNA <7 log10 Kopien/ml für HBeAg negative Patienten) ermittelt, wobei nur Patienten mit nicht nachweisbaren Serum DNA HBV Raten nach Woche 24 und nach 2 Jahren berücksichtigt wurden. Bei Woche 52 waren die nicht nachweisbaren Serum HBV DNA Raten bei 96.5% für HBeAg negative und bei 97.7% für HBeAg positive Patienten; in Woche 104 bei 90.4% für HBeAg negative und bei 92.9% für HBeAg positive Patienten (Tabelle 6).
• - HBeAg-positiv1 HBeAg-negativ2
• -Jahr 1/Woche 52 n=57 N=86
• -Nicht nachweisbare HBV DNA 96.5% 97.7%
• -HBeAg Serokonversion 39.6%
• -Jahr 2/Woche 1043 n=55 n=84
• -Nicht nachweisbare HBV DNA im Serum 90.9% 92.9%
• -HBeAg-Serokonversion 53.2%
• + HBeAg-positiv1 HBeAg-negativ2
• +Jahr 1 / Woche 52 Nicht nachweisbare HBV DNA HBeAg Serokonversion n=57 96.5% 39.6% n=86 97.7%
• +Jahr 2 / Woche 1043 Nicht nachweisbare HBV DNA im Serum HBeAg-Serokonversion n=55 90.9% 53.2% n=84 92.9%
• -1 HBeAg-positive Patienten mit Baseline HBV DNA <9 log10 Kopien/ml, Baseline ALT ≥2× ULN und nicht nachweisbarer HBV DNA in Behandlungswoche 24.
• +1 HBeAg-positive Patienten mit Baseline HBV DNA <9 log10 Kopien/ml, Baseline ALT ≥2x ULN und nicht nachweisbarer HBV DNA in Behandlungswoche 24
• -Telbivudin 600 mg (n=147) Lamivudin 100 mg (n=142) Telbivudin 600 mg (n=20) Lamivudin 100 mg (n=22)
• +Telbivudin 600 mg (n=147) Lamivudin 100 mg (n=142) Telbivudin 600 mg (n=20) Lamivudin 100 mg (n=22)
• +1Roche COBAS Amplicor® Assay (LLOQ≤300 copies/ml) 2 n=142/18 und 135/18, für Telbivudin respektive Lamivudin Gruppen. ALT Normalisierung nur bei Probanden mit ALT > ULN bei Baseline 3 n=138 pro Gruppe für Telbivudin und Lamivudin. HBeAg Serokonversion und Abnahme nur bei Probanden mit nachweisbarem HBeAg Konzentration bei Baseline * p<0.0001
• +
• -1 Roche COBAS Amplicor® Assay (LLOQ ≤300 copies/ml).
• -2 n=142/18 und 135/18, für Telbivudin respektive Lamivudin Gruppen. ALT Normalisierung nur bei Probanden mit ALT >ULN bei Baseline.
• -3 n=138 pro Gruppe für Telbivudin und Lamivudin. HBeAg Serokonversion und Abnahme nur bei Probanden mit nachweisbarem HBeAg Konzentration bei Baseline.
• -* p <0.0001.
• - Woche 52 Woche 104 Woche 156 Woche 208
• + Woche 52 Woche 104 Woche 156 Woche 208
• -Dauerhaft nicht nachweisbare HBV-DNA (<300 Kopien/ml) bei Patienten mit nicht nachweisbarer HBV DNA in Woche 24 (n=179) 97.8% (175/179) 96.5% (166/172) 86.7% (143/165) 87.5% (126/144)
• +Dauerhaft nicht nachweisbare HBV-DNA (<300 Kopien/ml) mit nicht nachweisbarer HBV DNA in Woche 24 (n=179) 97.8% (175/179) 96.5% (166/172) 86.7% (143/165) 87.5% (126/144)
• -Die Studie CLDT600A2303 beinhaltete Nachuntersuchungen nach Behandlungsstopp bei 59 HBeAg-positiven Patienten der Studien 007 GLOBE und NV-02B-015. Diese Patienten hatten eine mindestens 52 Wochen dauernde Behandlung mit Telbivudin beendet und wiesen bei der letzten Visite unter Behandlung seit mindestens 24 Wochen eine HBeAg-Abnahme mit HBV-DNA Konzentrationen <5 log10 Kopien/ml auf. Die mediane Behandlungsdauer betrug 104 Wochen. Nach einer medianen Nachuntersuchungsdauer ohne Behandlung von 120 Wochen zeigte die Mehrheit der Patienten eine anhaltende HBeAg-Abnahme (83.03%) und eine anhaltende HBeAg-Serokonversion (79.2%). Patienten mit anhaltender HBeAg-Serokonversion wiesen einen durchschnittlichen HBV-DNA Wert von 3.3 log10 Kopien/ml; und 73.7% hatten einen durchschnittlichen HBV-DNA Wert von <4 log10 Kopien/ml.
• +Die Studie CLDT600A2303 beinhaltete Nachuntersuchungen nach Behandlungsstopp bei 59 HBeAg-positiven Patienten der Studien 007 GLOBE und NV-02B-015. Diese Patienten hatten eine mindestens 52 Wochen dauernde Behandlung mit Telbivudin beendet und wiesen bei der letzten Visite unter Behandlung seit mindestens 24 Wochen eine HBeAg-Abnahme mit HBV-DNA Konzentrationen <5 log10 Kopien/ml auf. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 104 Wochen. Nach einer mittleren Nachuntersuchungsdauer ohne Behandlung von 120 Wochen zeigte die Mehrheit der Patienten eine anhaltende HBeAg-Abnahme (83.03%) und eine anhaltende HBeAg-Serokonversion (79.2%). Patienten mit anhaltender HBeAg-Serokonversion wiesen einen durchschnittlichen HBV-DNA Wert von 3.3 log10 Kopien/ml; und 73.7% hatten einen HBV-DNA Wert von <4 log10 Kopien/ml.
• -Die Auswertung der Daten zur glomerulären Filtrationsrate (GFR) aus Studie 007 GLOBE und Studie CLDT600A2303 ergab keine Nierentoxizität unter der Behandlung mit Telbivudin. Die Nierenfunktion verbesserte sich im Verlauf der 104 Wochen dauernden Behandlung mit Telbivudin stetig, insbesondere erhöhte sich bei einer Mehrheit (72.3%, 185/256) der Patienten die glomuläre Filtrationsrate von 60 bis 90 ml/min/1.73 m2 zum Baseline-Zeitpunkt auf >90 ml/min/1.73 m2, keiner dieser Patienten erfuhr eine Verschlechterung der Nierenfunktion auf eine glomuläre Filtrationsrate <60 ml/min/1.73 m2. Die glomuläre Filtrationsrate gemäss MDRD erhöhte sich um 11.3 ml/min/1.73 m2 nach 104 Wochen der Behandlung mit Sebivo. Die Verbesserung der Nierenfunktion setzte sich bei den Patienten in der Studie CLDT600A2303 in Woche 208 mit einer durchschnittlichen Erhöhung von 14.9 ml/min/1.73 m2 gegenüber Baseline fort.
• +Die Auswertung der Daten zur glomerulären Filtrationsrate (GFR) aus Studie 007 GLOBE und Studie CLDT600A2303 ergab keine Nierentoxizität unter der Behandlung mit Telbivudin. Die Nierenfunktion verbesserte sich im Verlauf der 104 Wochen dauernden Behandlung mit Telbivudin stetig, insbesondere erhöhte sich bei einer Mehrheit (72.3%, 185/256) der Patienten die glomuläre Filtrationsrate von 60 bis 90 ml/min zum Baseline-Zeitpunkt auf >90 ml/min/1.73 m2, keiner dieser Patienten erfuhr eine Verschlechterung der Nierenfunktion auf eine glomuläre Filtrationsrate <60 ml/min/1.73 m2. Die glomuläre Filtrationsrate gemäss MDRD erhöhte sich um 11.3 ml/min/1.73 m2 nach 104 Wochen der Behandlung mit Sebivo. Die Verbesserung der Nierenfunktion setzte sich bei den Patienten in der Studie CLDT600A2303 in Woche 208 mit einer durchschnittlichen Erhöhung von 14.9 ml/min/1.73 m2 gegenüber Baseline fort.
• -Die originale Analyse für die kumulative genotypische Resistenz bei Woche 104 und 208 basiert auf Patienten, welche die Behandlung bis zum 4 Jahr fortsetzten, unabhängig der HBV DNA Level. Von den ursprünglich 680 Telbivudin-behandelten Patienten der 007-GLOBE Studie wurden 517 (76%) in der CLDT600A2303 Studie eingeschlossen und bis zur Woche 208 weiter mit Telbivudin behandelt. Von diesen 517 Patienten zeigten 159 Patienten (HBeAg-positiv = 135, HBeAg-negativ = 24) nachweisbare HBV DNA.
• -Die kumulativen genotypischen Resistenzraten bei Woche 104 lagen bei 25.1% (115/458) für HBeAg-positive und bei 10.8% (24/222) für HBeAg-negative Patienten.
• -In der gesamten Population betrugen die kumulativen genotypischen Resistenzraten im 4 Jahr 40.8% (131/321) für HBeAg-positive und bei 18.9% (37/196) für HBeAg-negative Patienten.
• +Die originale Analyse für die kumulative genotypische Resistenz bei Woche 104 und 208 basiert auf Patienten, welche die Behandlung bis zum 4 Jahr fortsetzten, unabhängig der HBV DNA Level. Von den ursprünglich 680 Telbivudin-behandelten Patienten der 007-GLOBE Studie wurden 517 (76%) in der CLDT600A2303 Studie eingeschlossen und bis zur Woche 208 weiter mit Telbivudin behandelt. Von diesen 517 Patienten zeigten 159 Patienten (HBeAg-positiv=135, HBeAg-negativ=24) nachweisbare HBV DNA.
• +Die kumulativen genotypischen Raten bei Woche 104 lagen bei 25.1% (115/458) für HBeAg-positive und bei 10.8% (24/222) für HBeAg-negative Patienten.
• +In der gesamten Population betrugen die kumulativen genotypischen Raten im 4 Jahr 40.8% (131/321) für HBeAg-positive und bei 18.9% (37/196) für HBeAg-negative Patienten.
• -Eine Genotyp-Analyse von 203 auswertbaren Probenpaaren mit HBV-DNA≥1'000 Kopien/ml zeigte, dass die primäre mit Telbivudin-Resistenz assoziierte Mutation rtM204I häufig mit den Mutationen rtL180M und rtL80I/V, selten mit rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I und rtA200V in Verbindung war. Baseline-Faktoren, die mit der Entwicklung einer genotypischen Arzneimittelresistenz auf Telbivudin in Verbindung gebracht wurden, umfassten Lamivudin-Behandlung, höhere HBV-DNA-Werte bei Baseline, niedrigere Serum-ALT-Werte bei Baseline sowie erhöhtes Körpergewicht/BMI. Zu den unter der Behandlung in Woche 24 aufgetretenen Parametern, die das Aufkommen eines resistenten Virus in Woche 104 vorhersagten, gehörten HBV-DNA >300 Kopien/ml und erhöhte ALT-Werte im Serum.
• +Eine Genotyp-Analyse von 203 auswertbaren Probenpaaren mit HBV-DNA ≥1'000 Kopien/ml zeigte, dass die primäre mit Telbivudin-Resistenz assoziierte Mutation rtM204I häufig mit den Mutationen rtL180M und rtL80I/V, selten mit rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I und rtA200V in Verbindung war. Baseline-Faktoren, die mit der Entwicklung einer genotypischen Arzneimittelresistenz auf Telbivudin in Verbindung gebracht wurden, umfassten Lamivudin-Behandlung, höhere HBV-DNA-Werte bei Baseline, niedrigere Serum-ALT-Werte bei Baseline sowie erhöhtes Körpergewicht/BMI. Zu den unter der Behandlung in Woche 24 aufgetretenen Parametern, die das Aufkommen eines resistenten Virus in Woche 104 vorhersagten, gehörten HBV-DNA >300 Kopien/ml und erhöhte ALT-Werte im Serum.
• -Die Pharmakokinetik einzelner und multipler Dosen von Telbivudin wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht. Die Pharmakokinetik von Sebivo war in beiden Populationen vergleichbar.
• -Absorption und Bioverfügbarkeit
• -Nach oraler Verabreichung von 600 mg Telbivudin 1×/d an gesunde Probanden (n=12) lag die maximale Steady-State-Plasmakonzentration (Cmax) bei 3.69±1.25 Mikrogramm/ml (Mittelwert ± SD) und wurde 1 bis 4 h (Median 2 h) nach Einnahme erreicht. Die AUC betrug 26.1±7.2 Mikrogramm•h/ml (Mittelwert ± SD) und die Plasmatiefstkonzentrationen (Ctrough) waren ca. 0.2-0.3 Mikrogramm/ml. Der Steady-State wurde bei einmal täglicher Gabe nach ca. 5 bis 7 d erreicht bei einer annähernd 1.5-fachen Akkumulation, welche auf eine effektive Halbwertszeit von etwa 15 h hinweist.
• +Absorption
• +Nach oraler Verabreichung von 600 mg Telbivudin 1x/d an gesunde Probanden (n=12) lag die maximale Steady-State-Plasmakonzentration (Cmax) bei 3.69±1.25 Mikrogramm/ml (Mittelwert ± SD) und wurde 1 bis 4 h (Median 2 h) nach Einnahme erreicht. Die AUC betrug 26.1±7.2 Mikrogramm•h/ml (Mittelwert ± SD) und die Plasmatiefstkonzentrationen (Ctrough) waren ca. 0.2-0.3 Mikrogramm/ml. Der Steady-State wurde bei einmal täglicher Gabe nach ca. 5 bis 7 d erreicht bei einer annähernd 1.5-fachen Akkumulation, welche auf eine effektive Halbwertszeit von etwa 15 h hinweist.
• -Nach Verabreichung von 14C-Telbivudin wurden beim Menschen keine Metaboliten von Telbivudin festgestellt. Telbivudin ist weder Substrat, noch Inhibitor oder Induktor des Cytochrom P450 (CYP450) Enzymsystems (s. «Interaktionen»).
• +Nach Verabreichung von 14C-Telbivudin wurden beim Menschen keine Metaboliten von Telbivudin festgestellt. Telbivudin ist weder Substrat noch Inhibitor oder Induktor des Cytochrom P450 (CYP450) Enzymsystems (s. «Interaktionen»).
• -Nach Erreichen der maximalen Konzentration nimmt die Plasmakonzentration von Telbivudin mit einer initialen Distributions-/Eliminationshalbwertszeit von 2.0±0.3 h und einer terminalen Eliminationshalbwertszeit (t½) von 40-49 h bi-exponentiell ab. Die AUC unter der terminalen Phase repräsentiert <10% der AUC0-INF. Generell fallen die Plasmawerte 24 h nach Dosierung auf annähernd 5% der Cmax und die systemische Exposition beträgt während dieser Phase 80-85% der Gesamtexposition (AUC0-INF). Telbivudin wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über den Urin ausgeschieden. Die Nieren-Clearance von Telbivudin nähert sich der normalen glomerulären Filtrationsrate, was darauf hindeutet, dass passive Diffusion den Hauptmechanismus der Exkretion darstellt. Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg Telbivudin werden etwa 42% der Dosis über die folgenden 7 Tage im Urin als unverändertes Telbivudin ausgeschieden, wobei 36% der Dosis innerhalb der ersten 24 h ausgeschieden werden. Da die Ausscheidung über die Niere den Haupteliminationsweg darstellt, muss die Dosis bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenschädigung und Patienten unter Hämodialyse angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Nach Erreichen der maximalen Konzentration nimmt die Plasmakonzentration von Telbivudin mit einer initialen Distributions-/Eliminationshalbwertszeit von 2.0±0.3 h und einer terminalen Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von 40-49 h bi-exponentiell ab. Die AUC unter der terminalen Phase repräsentiert <10% der AUC0-INF. Generell fallen die Plasmawerte 24 h nach Dosierung auf annähernd 5% der Cmax und die systemische Exposition beträgt während dieser Phase 80-85% der Gesamtexposition (AUC0-INF). Telbivudin wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über den Urin ausgeschieden. Die Nieren-Clearance von Telbivudin nähert sich der normalen glomerulären Filtrationsrate, was darauf hindeutet, dass passive Diffusion den Hauptmechanismus der Exkretion darstellt. Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg Telbivudin werden etwa 42% der Dosis über die folgenden 7 Tage im Urin als unverändertes Telbivudin ausgeschieden, wobei 36% der Dosis innerhalb der ersten 24 h ausgeschieden werden. Da die Ausscheidung über die Niere den Haupteliminationsweg darstellt, muss die Dosis bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenschädigung und Patienten unter Hämodialyse angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Geschlecht
• -Es bestehen keine bedeutenden geschlechtsbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telbivudin.
• -Rasse
• -Es bestehen keine bedeutenden rassebedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telbivudin.
• -Kinder und ältere Personen
• -Es wurden keine Pharmakokinetikstudien bei pädiatrischen oder älteren Patienten durchgeführt.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Telbivudin nach einer Einmaldosis von 600 mg wurde bei Patienten (ohne chronische Hepatitis B) mit verschiedenen Schweregraden von Leberinsuffizienz untersucht. Es kam zu keinen Veränderungen der Pharmakokinetik von Telbivudin bei Personen mit Leberschäden im Vergleich zu Personen mit einer gesunden Leber. Die Resultate dieser Studien deuten darauf hin, dass keine Dosisanpassung für Patienten mit Leberschäden nötig ist (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• - Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance in ml/min)
• -Normal (>80) (n=8) 600 mg Leicht (50-80) (n=8) 600 mg Moderat (30-49) (n=8) 400 mg Schwer (<30) (n=6) 200 mg ESRD/ Hämodialyse (n=6) 200 mg
• + Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance in ml/min)
• +Normal (>80) (n=8) 600 mg Leicht (50-80) (n=8) 600 mg Moderat (30-49) (n=8) 400 mg Schwer (<30) (n=6) 200 mg ESRD/Hämodialyse (n=6) 200 mg
• -CLRENAL (l/h) 7.6±2.9 5.0±1.2 2.6±1.2 0.7±0.4
• +CLRENAL (L/h) 7.6±2.9 5.0±1.2 2.6±1.2 0.7±0.4
• -Leberinsuffizienz
• -Die Pharmakokinetik von Telbivudin nach einer Einmaldosis von 600 mg wurde bei Patienten (ohne chronische Hepatitis B) mit verschiedenen Schweregraden von Leberinsuffizienz untersucht. Es kam zu keinen Veränderungen der Pharmakokinetik von Telbivudin bei Personen mit Leberschäden im Vergleich zu Personen mit einer gesunden Leber. Die Resultate dieser Studien deuten darauf hin, dass keine Dosisanpassung für Patienten mit Leberschäden nötig ist (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Ältere Patienten
• +Es wurden keine Pharmakokinetikstudien bei älteren Patienten durchgeführt.
• +Kinder
• +Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
• +Geschlecht
• +Es bestehen keine bedeutenden geschlechtsbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telbivudin.
• +Rasse
• +Es bestehen keine bedeutenden rassebedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telbivudin.
• -Kanzerogenität
• -Telbivudin zeigte kein kanzerogenes Potential. Langzeitstudien zur oralen Kanzerogenität von Telbivudin waren bei Mäusen und Ratten negativ, wobei die Expositionen bis zu 14× über der beobachteten Exposition beim Menschen bei einer therapeutischen Dosis von 600 mg/d lagen.
• -Genotoxizität
• -
• +Mutagenität
• +Karzinogenität
• +Telbivudin zeigte kein kanzerogenes Potential. Langzeitstudien zur oralen Kanzerogenität von Telbivudin waren bei Mäusen und Ratten negativ, wobei die Expositionen bis zu 14x über der beobachteten Exposition beim Menschen bei einer therapeutischen Dosis von 600 mg/d lagen.
• -Eine separate Studie wies auf eine reduzierte Fertilität hin, wenn sowohl die männlichen als auch die weiblichen Ratten mit Telbivudin in Dosierungen von 500 oder 1'000 mg/kg/Tag behandelt wurden. Bei Paaren, denen 500 (76%) oder 1'000 (72%) mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurde im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen (92%) ein niedrigerer Fertilitätsindex festgestellt. Es gab keine Abnormitäten bei der Morphologie oder der Funktion der Spermien, und die Hoden und Ovarien waren histologisch unauffällig. Bei gleicher therapeutischer Dosierung lag die systemische Exposition in Ratten 2.5 mal höher als die beim Menschen.
• -Telbivudin ist nicht teratogen und zeigte in präklinischen Studien keine unerwünschten Wirkungen auf sich entwickelnde Embryonen und Föten. Studien bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten, dass Telbivudin die Plazentaschranke passiert. Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fötus bei Ratten und Kaninchen bei Dosierungen von bis zu 1'000 mg/kg/d, was einer 6- bis 37× höheren Exposition als diejenigen unter therapeutischer Dosierung (600 mg/d) beim Menschen entspricht.
• +Eine separate Studie wies auf eine reduzierte Fertilität hin, wenn sowohl die männlichen als auch die weiblichen Ratten mit Telbivudin in Dosierungen von 500 oder 1'000 mg/kg/Tag behandelt wurden. Bei Paaren, denen 500 (76%) oder 1'000 (72%) mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurde im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen (92%) ein niedrigerer Fertilitätsindex festgestellt. Es gab keine Abnormitäten bei der Morphologie oder der Funktion der Spermien, und die Hoden und Ovarien waren histologisch unauffällig. Bei gleicher therapeutischer Dosierung lag die systemische Exposition in Ratten 2.5-mal höher als die beim Menschen erreichte bei gleicher Dosis.
• +Telbivudin ist nicht teratogen und zeigte in präklinischen Studien keine unerwünschten Wirkungen auf sich entwickelnde Embryonen und Föten. Studien bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten, dass Telbivudin die Plazentaschranke passiert. Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fötus bei Ratten und Kaninchen in Dosierungen von bis zu 1'000 mg/kg/d und Expositionsspiegel von 6- bis 37 x höher als diejenigen unter therapeutischer Dosierung (600 mg/d) beim Menschen.
• +Weitere Daten (lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Sebivo soll in der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
• -Filmtablette
• -
• +In der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Sebivo Filmtabletten zu 600 mg: 28 [A]
• +Sebivo 600 mg: Packung mit 28 Filmtabletten [A].
• -Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -Dezember 2017.
• +Mai 2021
• +[Version 101 D]