• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Jede Durchstechflasche Thyrogen enthält 1,1 mg Thyrotropin alfa.
• -Nach dem Auflösen enthält jede Durchstechflasche Thyrogen 0,9 mg Thyrotropin alfa in 1,0 ml.
• -Thyrogen (Thyrotropin alfa) ist für die Anwendung bei Serum-Thyreoglobulintests (Tg) mit oder ohne Radiojod-Ganzkörperszintigraphie bestimmt, die durchgeführt werden, um Schilddrüsenreste und gut differenziertes Schilddrüsenkarzinom bei solchen Patienten festzustellen, die nach einer Thyreoidektomie mittels Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie (THST) behandelt werden.
• +Thyrogen (Thyrotropin alfa) ist für die Anwendung bei Serum-Thyreoglobulintests (Tg) mit oder ohne Radiojod-Ganzkörperszintigraphie bestimmt, die durchgeführt werden, um Schilddrüsenreste und gut differenzierte Schilddrüsenkarzinome bei solchen Patienten festzustellen, die nach einer Thyreoidektomie mittels Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie (THST) behandelt werden.
• +Die Therapie ist von in der Schilddrüsenkrebsbehandlung erfahrenen Ärzten zu überwachen.
• +
• -Die Therapie muss von Ärzten überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlung von Schilddrüsenkarzinom besitzen.
• -Kinder
• -Da für die Verwendung von Thyrogen bei Kindern keine Daten vorliegen, darf Thyrogen nur in Ausnahmefällen an Kinder verabreicht werden.
• +Wird Thyrogen zusammen mit Thyreoglobulin-Tests (Tg) zur Überwachung von Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom nach Thyreoidektomie angewendet, sollten die offiziellen Leitlinien eingehalten werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Kinder und Jugendliche
• +Da für die Verwendung von Thyrogen bei Kindern und Jugendlichen keine Daten vorliegen, darf Thyrogen nur in Ausnahmefällen an solche Patienten verabreicht werden.
• -Wird Thyrogen zusammen mit Thyreoglobulin-Tests (Tg) zur Überwachung von Patienten mit gutdifferenziertem Schilddrüsenkarzinom nach Thyreoidektomie angewendet, sollten die offiziellen Leitlinien eingehalten werden.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Thyrotropin alfa wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht spezifisch untersucht (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Eine Dosierungsempfehlung ist daher nicht möglich. Es gibt keine Studien zu alternativen Thyrogen-Dosen bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD), die als Richtlinie für verringerte Dosierung in dieser Population dienen können.
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte die Radiojod-Dosis sorgfältig vom Facharzt für Nuklerarmedizin festgelegt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei der Verabreichung von Thyrogen an Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind keine besonderen Vorsichtsmassnahmen zu beachten.
• -Bei Verabreichung von Thyrogen an Patienten mit erhöhtem Risiko durch eine Herzerkrankung (z.B. Herzklappenfehler, Kardiomyopathie, koronare Herzkrankheit und frühere oder derzeit bestehende Tachyarrhythmie, einschliesslich Vorhofflimmern), muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
• -Es ist bekannt, dass Thyrogen einen vorübergehenden aber bedeutenden Anstieg der Schilddrüsenhormonkonzentration im Serum verursacht, wenn es Patienten mit erheblichem Schilddrüsenrestgewebe in situ verabreicht wird. Deshalb ist bei Patienten mit erheblichem Schilddrüsenrestgewebe eine sorgfältige Bewertung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich.
• -Langzeitdaten hinsichtlich der Verwendung der niedrigeren Radiojod-Dosis liegen noch nicht vor.
• -Bei der Verabreichung von Thyrogen an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind keine besonderen Vorsichtsmassnahmen zu beachten.
• -Angaben aus Post-Marketing-Berichten und aus Publikationen legen den Schluss nahe, dass die Thyrogen-Elimination bei dialyseabhängigen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) deutlich langsamer erfolgt und die TSH-Konzentrationen daher noch mehrere Tage nach der Behandlung erhöht sind. Dies kann zu verstärktem Auftreten von Kopfschmerzen und Übelkeit führen. Es gibt keine Studien zu alternativen Thyrogen-Dosen bei ESRD-Patienten, die als Richtlinie für verringerte Dosierung in dieser Population dienen können.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Aktivität von Radiojod sorgfältig vom Radiologen/Nuklearmediziner festgelegt werden.
• -Auswirkung auf das Tumorwachstum und/oder Tumorgrösse
• -Bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom wurden mehrere Fälle berichtet, bei denen während des Absetzens von Schilddrüsenhormonen für diagnostische Zwecke ein verstärktes Tumorwachstum festgestellt wurde, die auf das daraus resultierende längerfristig erhöhte Niveau des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (Thyroid Stimulating Hormone, TSH) zurückgeführt wurden.
• -Theoretisch besteht die Möglichkeit, dass Thyrogen wie Schilddrüsenhormonentzug zu stimuliertem Tumorwachstum führen kann.
• -In klinischen Studien mit Thyrotropin alfa, das nur zu einem kurzfristigen Anstieg des TSH-Niveaus im Serum führt, wurde kein Fall von Tumorwachstum festgestellt.
• -Durch Erhöhung der TSH-Spiegel nach Verabreichung von Thyrogen kann bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom mit Metastasen, insbesondere in begrenzten Räumen wie dem Gehirn, dem Rückenmark und der Augenhöhle oder bei Infiltrationen in den Hals, ein lokales Ödem oder fokale Hämorrhagie am Situs dieser Metastasen auftreten, das zu erhöhter Tumorgrösse führt. Dies kann akute Symptome hervorrufen, die von der anatomischen Lage des Gewebes abhängen, z.B. kam es bei Patienten mit Metastasen im ZNS zu Hemiplegie, Hemiparese und Sehverlust. Nach Verabreichung von Thyrogen wurden auch Larynxödem, eine Tracheotomie erfordernde Atemnot und Schmerzen an der Metastasenstelle berichtet. Es wird empfohlen bei Patienten, bei denen eine lokale Tumorexpansion lebenswichtige anatomische Strukturen beeinträchtigen kann, eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden in Betracht zu ziehen.
• -Die Verwendung von Thyrogen ermöglicht die Radiojod-Ganzkörperszintigraphie bei Patienten, die sich im Verlauf einer Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie in einem euthyreoten Zustand befinden. Daten zur Radiojod-Kinetik weisen darauf hin, dass die Radiojod-Clearance während des euthyreoten Zustandes ungefähr 50% grösser ist als im hypothyreoten Zustand mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Daraus resultieren geringere Restmengen des Radiojods im Körper zum Zeitpunkt der Szintigraphie. Dieser Faktor muss bei der Bestimmung der Aktivität des Radiojods zur Verwendung bei einer Radiojod-Ganzkörperszintigraphie berücksichtigt werden, obwohl in der Studie mit prätherapeutischer Anwendung nur die Wirkung von 3,7 GBq 131I untersucht wurde.
• +Patienten mit Herzerkrankung
• +Bei Verabreichung von Thyrogen an Patienten mit erhöhtem Risiko durch eine Herzerkrankung (z.B. Herzklappenfehler, Kardiomyopathie, koronare Herzkrankheit und frühere oder derzeit bestehende Tachyarrhythmie, einschliesslich Vorhofflimmern) muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
• +Patienten mit Schilddrüsenrestgewebe
• +Wenn Thyrogen Patienten mit erheblichem Schilddrüsenrestgewebe in situ verabreicht wird, verursacht es bekanntermassen einen vorübergehenden, aber bedeutenden Anstieg der Schilddrüsenhormonkonzentration im Serum. Deshalb ist bei Patienten mit erheblichem Schilddrüsenrestgewebe eine sorgfältige Bewertung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich.
• +In sehr seltenen Fällen wurde bei einer Verabreichung von 0,9 mg Thyrogen an Patienten mit teilweise oder vollständig erhaltener Schilddrüse Hyperthyreose oder Vorhofflimmern beobachtet.
• +Dialyseabhängige Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD)
• +Angaben aus Post-Marketing-Berichten und aus Publikationen legen den Schluss nahe, dass die Thyrogen-Elimination bei dialyseabhängigen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) deutlich langsamer erfolgt und die TSH-Konzentrationen daher noch mehrere Tage nach der Behandlung erhöht sind. Dies kann zu verstärktem Auftreten von Kopfschmerzen und Übelkeit führen.
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Radiojod-Dosis sorgfältig von einem Radiologen/Facharzt für Nuklearmedizin festgelegt werden.
• +Vorsichtsmassnahmen bei der Ganzkörperszintigraphie
• +Die Verwendung von Thyrogen ermöglicht die Radiojod-Ganzkörperszintigraphie bei Patienten, die sich im Verlauf einer Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie in einem euthyreoten Zustand befinden. Daten zur Radiojod-Kinetik weisen darauf hin, dass die Radiojod-Clearance bei eingeschränkter Nierenfunktion während des euthyreoten Zustandes ungefähr 50% grösser ist als im hypothyreoten Zustand. Daraus resultieren geringere Restmengen des Radiojods im Körper zum Zeitpunkt der Szintigraphie. Dieser Faktor muss bei der Bestimmung der Aktivität des Radiojods zur Verwendung bei einer Radiojod-Ganzkörperszintigraphie berücksichtigt werden, obwohl in der Studie mit prätherapeutischer Anwendung nur die Wirkung von 3,7 GBq 131 untersucht wurde.
• +Nach der Markteinführung wurde weltweit sehr selten vom Auftreten von Schlaganfällen bei weiblichen Patienten berichtet. Ein Zusammenhang mit der Gabe von Thyrogen ist nicht bekannt.
• +Auswirkung auf das Tumorwachstum und/oder die Tumorgrösse
• +Bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom wurden mehrere Fälle berichtet, bei denen während des Absetzens von Schilddrüsenhormonen für diagnostische Zwecke ein verstärktes Tumorwachstum festgestellt wurde, und die auf das daraus resultierende längerfristig erhöhte Niveau des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (Thyroid Stimulating Hormone, TSH) zurückgeführt wurden.
• +Theoretisch besteht die Möglichkeit, dass Thyrogen wie Schilddrüsenhormonentzug zu stimuliertem Tumorwachstum führen kann. Bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom mit Schilddrüsenrestgewebe oder Metastasen, insbesondere solchen in begrenzten Arealen wie dem Gehirn, dem Rückenmark oder der Augenhöhle, oder bei Infiltrationen in den Hals, kann ein lokales Ödem oder eine fokale Hämorrhagie am Situs der Metastasen auftreten und zu einer erhöhten Tumorgrösse führen. Dies kann akute Symptome hervorrufen, die von der anatomischen Lage des Gewebes abhängen, z.B. kam es bei Patienten mit Metastasen im ZNS zu Hemiplegie, Hemiparese und Sehverlust.
• +In klinischen Studien mit Thyrotropin alfa, das nur zu einem kurzfristigen Anstieg des TSH-Niveaus im Serum führt, wurde kein Fall von Tumorwachstum festgestellt. Es wurden nach Verabreichung von Thyrogen jedoch auch Larynxödem, eine Tracheotomie erfordernde Atemnot und Schmerzen an der Metastasenstelle berichtet. Daher wird empfohlen, bei Patienten, bei denen eine lokale Tumorexpansion lebenswichtige anatomische Strukturen beeinträchtigen kann, eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden in Betracht zu ziehen (siehe Beschreibung der Symptome unten).
• +Immunogenität
• +Das Auftreten von Antikörpern, die eine Bestimmung des endogenen TSH im Rahmen der regelmässigen Nachsorge stören können, kann nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien mit 481 Patienten hat kein Patient, weder nach einer einmaligen noch nach mehrmaliger (bei 27 Patienten) begrenzter Verabreichung des Arzneimittels, Antikörper gegen Thyrotropin alfa gebildet. Weitergehende Studien bezüglich Antikörperbildung wurden nicht durchgeführt. Es wird nicht empfohlen, nach der Verabreichung von Thyrogen eine Bestimmung von TSH durchzuführen.
• -Reproduktionstoxikologische Untersuchungen mit Thyrogen am Tier wurden nicht durchgeführt.
• +Schwangerschaft
• +Reproduktionsstudien mit Thyrogen am Tier wurden nicht durchgeführt.
• -Thyrogen in Kombination mit der diagnostischen Radiojod-Ganzkörperszintigraphie ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da der Fötus durch die Folgebehandlung einer hohen Dosis radioaktiven Materials ausgesetzt wird. Die Patientinnen dürfen nicht stillen.
• +Thyrogen in Kombination mit einer Ganzkörperszintigraphie ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Kapitel 4.3), da der Fötus einer hohen Dosis radioaktiven Materials ausgesetzt wird.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Thyrotropin alfa und seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Thyrogen darf in der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Fertilität
• +Es ist nicht bekannt, ob Thyrogen die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Therapie mit Thyrogen wurde jedoch über Schwindel und Kopfschmerzen berichtet. Die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, können durch die Einnahme von Thyrogen beeinträchtigt sein.
• -Die in der Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen waren solche, die in sechs prospektiven klinischen Studien berichtet wurden (N=481) sowie Nebenwirkungen, die Genzyme nach der Zulassung von Thyrogen gemeldet worden sind. Da die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen in der Phase nach
• +Die in der Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen waren solche, die in sechs prospektiven klinischen Studien berichtet wurden (N=481) sowie Nebenwirkungen, nach der Zulassung von Thyrogen gemeldet worden sind. Da die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen in der Phase nach
• -sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%-<10%), gelegentlich (≥0,1%-<1%), selten (≥0,01%-<0,1%), sehr selten (<0,01%).
• -Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100 <1/10) Gelegentlich (≥1/1000 <1/100) Unbekannt (kann auf Grundlage der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Grippe
• -Neoplasmen gutartige und, bösartige Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Neoplasma Schwellung Metastasen-schmerzen
• -Störungen des Nervensystems Schwindel, Kopfschmerzen Parästhesie Ageusie, Dysgeusie, Parästhesie Tremor, Schlaganfall
• -Funktionsstörungen des Herzens Herzklopfen
• -Funktionsstörungen der Gefässe Hitzewallungen
• -Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Dyspnoe
• -Gastrointestinale Störungen Übelkeit Erbrechen Durchfall
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Urtikaria, Hautausschlag Pruritus, Hyperhydrosis
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen) Nackenschmerzen, Rückenschmerzen Arthralgie, Myalgie
• -Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit, Asthenie Grippeähnliche Erkrankung, Pyrexie, Schüttelfrost, Hitzegefühl Beschwerden, Schmerzen, Juckreiz, Hautausschlag und Urtikaria an der intramuskulären Injektionsstelle.
• -Untersuchungen TSH verringert
• +sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%-<10%), gelegentlich (≥0,1%-<1%), selten (≥0,01%-<0,1%), sehr selten (<0,01%), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100 <1/10) Gelegentlich (≥1/1000 <1/100) Unbekannt
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Grippe
• +Gutartige und bösartige Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Tumorschwellung, Metastasen-schmerzen
• +Immunsystem Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Exanthem, Juckreiz, Flush oder respiratorische Symptome)
• +Endokrine Erkrankungen TSH verringert
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindel, Kopfschmerzen Ageusie, Dysgeusie, Parästhesien Tremor, Schlaganfall (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Herzerkrankungen Herzklopfen
• +Gefässerkrankungen Hitzewallungen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Dyspnoe
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (11%) Erbrechen Durchfall
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria, Hautausschlag Pruritus, Hyperhydrosis
• +Skelettmsukulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkankungen Nackenschmerzen, Rückenschmerzen Arthralgien, Myalgien
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit, Asthenie Grippeähnliche Erkrankung, Pyrexie, Schüttelfrost, Hitzegefühl Beschwerden, Schmerzen, Juckreiz, Hautausschlag und Urtikaria an der intramuskulären Injektionsstelle
• -In sehr seltenen Fällen wurde Hyperthyreose oder Vorhofflimmern beobachtet, wenn 0,9 mg Thyrogen Patienten mit einer teilweisen oder ganzen Schilddrüse verabreicht wurde.
• -Sowohl in klinischen Studien als auch in Anwendungsbeobachtungen wurde gelegentlich über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen umfassten Urtikaria, Exanthem, Juckreiz, Flush und respiratorische Zeichen und Symptome.
• -In klinischen Studien mit 481 Patienten hat kein Patient, weder nach einer einmaligen noch nach mehrmaliger (bei 27 Patienten) begrenzter Verabreichung des Arzneimittels, Antikörper gegen Thyrotropin alfa gebildet. Weitergehende Studien bezüglich Antikörperbildung wurden nicht durchgeführt. Es wird nicht empfohlen, nach der Verabreichung von Thyrogen eine Bestimmung von TSH durchzuführen. Das Auftreten von Antikörpern, die eine Bestimmung des endogenen TSH in regelmässigen Kontrolluntersuchungen stören können, kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Nach einer Behandlung mit Thyrogen kann es zu einer Vergrösserung von Schilddrüsengeweberesten oder Metastasen kommen. Das kann akute Symptome verursachen, die von der anatomischen Lokalisation des Gewebes abhängig sind. Beispielsweise kam es bei Patienten mit Metastasen im ZNS zu Hemiplegie, Hemiparese oder Verlust des Sehvermögens. Nach Verabreichung von Thyrogen wurden auch Larynxödem, eine Tracheotomie erfordernde Atemnot und Schmerzen an der Metastasenstelle berichtet. Es wird empfohlen bei Patienten, bei denen eine lokale Tumorexpansion lebenswichtige anatomische Strukturen beeinträchtigen kann, eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden in Betracht zu ziehen.
• -Nach der Markteinführung wurde weltweit sehr selten vom Auftreten von Schlaganfällen bei weiblichen Patienten berichtet. Ein Zusammenhang mit der Gabe von Thyrogen ist nicht bekannt.
• -Ein älterer Patient erhielt 0,9 mg Thyrogen an 4 aufeinanderfolgenden Tagen und erlitt 2 Tage später Vorhofflimmern und einen tödlichen Myokardinfarkt. Bei einem Patienten wurden nach einer einmaligen intramuskulären Dosis von 3,6 mg und bei einem anderen Patienten nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 0,3 mg die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Starke Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Diaphorese.
• +Ein älterer Patient erhielt 0,9 mg Thyrogen an 4 aufeinanderfolgenden Tagen und erlitt 2 Tage später Vorhofflimmern und einen tödlichen Myokardinfarkt. Bei einem Patienten wurden nach einer einmaligen intramuskulären Dosis von 3,6 mg und bei einem anderen Patienten nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 0,3 mg die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: starke Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Diaphorese.
• +Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung
• +
• -Wirkungsmechanismus:
• -Thyrotropin alfa (rekombinantes humanes schilddrüsenstimulierendes Hormon) ist ein heterodimeres Glykoprotein, das mit rekombinanter DNS Technologie hergestellt wurde. Es besteht aus zwei nicht-kovalent miteinander verbundenen Untereinheiten. Die cDNS kodiert für eine alpha-Untereinheit aus 92 Aminosäureresten mit zwei N-Glykosylierungsstellen und eine beta-Untereinheit aus 118 Aminosäuren mit einer N-Glykosylierungsstelle. Thyrotropin alfa hat dem natürlichen humanen Schilddrüsen-stimulierenden Hormon (TSH) vergleichbare biochemische Eigenschaften. Durch die Bindung von Thyrotropin alfa an TSH-Rezeptoren auf den Schilddrüsenepithelzellen wird die Aufnahme und die Bindung von Jod sowie die Synthese und die Freisetzung von Thyreoglobulin, Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) angeregt.
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
• +Thyrotropin alfa (rekombinantes humanes schilddrüsenstimulierendes Hormon) ist ein heterodimeres Glykoprotein, das mit rekombinanter DNS-Technologie hergestellt wurde. Es besteht aus zwei nicht-kovalent miteinander verbundenen Untereinheiten. Die cDNS kodiert für eine alpha-Untereinheit aus 92 Aminosäureresten mit zwei N-Glykosylierungsstellen und eine beta-Untereinheit aus 118 Aminosäuren mit einer N-Glykosylierungsstelle. Thyrotropin alfa hat dem natürlichen humanen Schilddrüsen-stimulierenden Hormon (TSH) vergleichbare biochemische Eigenschaften. Durch die Bindung von Thyrotropin alfa an TSH-Rezeptoren auf den Schilddrüsenepithelzellen wird die Aufnahme und die Bindung von Jod sowie die Synthese und die Freisetzung von Thyreoglobulin, Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) angeregt.
• -Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Thyrogen für den Einsatz bei der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie in Kombination mit dem Serum-Thyreoglobulintest, um Schilddrüsenreste und Karzinom zu diagnostizieren, wurden in zwei Studien nachgewiesen. In einer der beiden Studien wurden zwei Dosierungen untersucht: Zweimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im Abstand von je 24 Stunden (0,9 mg × 2), sowie dreimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im Abstand von je 72 Stunden (0,9 mg × 3). Beide Dosierungen waren wirksam und zeigten keine statistischen Unterschiede im Vergleich zum Absetzen des Schilddrüsenhormons hinsichtlich der Aufnahme von Radiojod für die Ganzkörperszintigraphie. Beide Dosierungen verbesserten die Sensitivität, die Genauigkeit und den negativen Vorhersagewert von Thyrotropin alfa-stimulierten Thyreoglobulinspiegeln allein oder in Kombination mit der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie, was der Vergleich mit Tests zeigt, die an Patienten unter Beibehaltung der Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie durchgeführt wurden.
• +Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Thyrogen für den Einsatz bei der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie in Kombination mit dem Serum-Thyreoglobulintest, um Schilddrüsenreste und Karzinom zu diagnostizieren, wurden in zwei Studien gezeigt. In einer der beiden Studien wurden zwei Dosierungen untersucht: zweimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im Abstand von je 24 Stunden (0,9 mg × 2), sowie dreimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im Abstand von je 72 Stunden (0,9 mg × 3). Beide Dosierungen waren wirksam und zeigten keine statistischen Unterschiede im Vergleich zum Absetzen des Schilddrüsenhormons hinsichtlich der Aufnahme von Radiojod für die Ganzkörperszintigraphie. Beide Dosierungen verbesserten die Sensitivität, die Genauigkeit und den negativen Vorhersagewert von Thyrotropin alfa-stimulierten Thyreoglobulinspiegeln allein oder in Kombination mit der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie, was der Vergleich mit Tests zeigt, die an Patienten unter Beibehaltung der Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie durchgeführt wurden.
• -In einer vergleichenden Studie an 60 thyreodektomierten Patienten mit Schilddrüsenkarzinom ohne Beweis von entfernten Metastasen waren die Raten einer erfolgreichen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe mit 100 mCi/3.7GBq (±10%) Radiojod zwischen Patienten, die nach Absetzen der Schilddrüsenhormone ablatiert worden waren und Patienten, die nach Verabreichung von Thyrogen ablatiert worden waren, vergleichbar. Bei den untersuchten Patienten handelte es sich um Erwachsene (>18 Jahre) mit neu diagnostiziertem differenziertem papillären oder follikulären Schilddrüsenkarzinom, einschliesslich der papillär-follikulären Variante, vorwiegend (54 von 60 Patienten) im Stadium T1-T2, N0-N1, M0 (TNM-Klassifikation); zwei Patienten im Stadium T4 wurden ebenfalls behandelt. Der Erfolg der Ablation von Restgewebe wurde mittels Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und dem Serum-Thyreoglobulintest 8±1 Monate nach der Behandlung beurteilt. Alle 28 Patienten (100%), die nach Absetzen der THST behandelt worden waren, und alle 32 Patienten (100%), die nach Verabreichung von Thyrogen behandelt worden waren, zeigten entweder keine sichtbare Aufnahme von Radiojod im Schilddrüsenbett oder die Aufnahme im Schilddrüsenbett lag, sofern sie sichtbar war, bei <0,1% der verabreichten Radiojod-Dosis. Der Erfolg der Ablation von Schilddrüsenrestgewebe wurde auch anhand des Kriteriums des durch Thyrogen stimulierten Tg-Serumspiegels von <2 ng/ml acht Monate nach der Ablation untersucht, aber nur bei Patienten, die keine störenden Anti-Tg-Antikörper aufwiesen. Anhand des Tg-Kriteriums konnte gezeigt werden, dass bei 18/21 Patienten (86%) in der Gruppe mit Absetzen der THST bzw. bei 23/24 Patienten (96%) in der Gruppe mit Thyrogen-Behandlung Schilddrüsenrestgewebe durch Ablation erfolgreich entfernt wurde.
• -Nach dem Absetzen des Schilddrüsenhormons war die Lebensqualität signifikant verringert, dagegen wurde sie jedoch bei beiden Thyrotropin alfa-Dosierungen bei beiden Indikationen stabil gehalten.
• +In einer vergleichenden Studie an 60 thyreodektomierten Patienten mit Schilddrüsenkarzinom ohne Beweis von entfernten Metastasen waren die Raten einer erfolgreichen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe mit 100 mCi/3.7GBq (±10%) Radiojod zwischen Patienten, die nach Absetzen der Schilddrüsenhormone ablatiert worden waren, und Patienten, die nach Verabreichung von Thyrogen ablatiert worden waren, vergleichbar. Bei den untersuchten Patienten handelte es sich um Erwachsene (>18 Jahre) mit neu diagnostiziertem differenziertem papillären oder follikulären Schilddrüsenkarzinom, einschliesslich der papillär-follikulären Variante, vorwiegend (54 von 60 Patienten) im Stadium T1-T2, N0-N1, M0 (TNM-Klassifikation); zwei Patienten im Stadium T4 wurden ebenfalls behandelt. Der Erfolg der Ablation von Restgewebe wurde mittels Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und dem Serum-Thyreoglobulintest 8±1 Monate nach der Behandlung beurteilt. Alle 28 Patienten (100%), die nach Absetzen der THST behandelt worden waren, und alle 32 Patienten (100%), die nach Verabreichung von Thyrogen behandelt worden waren, zeigten entweder keine sichtbare Aufnahme von Radiojod im Schilddrüsenbett oder die Aufnahme im Schilddrüsenbett lag, sofern sie sichtbar war, bei <0,1% der verabreichten Radiojod-Dosis. Der Erfolg der Ablation von Schilddrüsenrestgewebe wurde auch anhand des Kriteriums des durch Thyrogen stimulierten Tg-Serumspiegels von <2 ng/ml acht Monate nach der Ablation untersucht, aber nur bei Patienten, die keine Anti-Tg-Antikörper aufwiesen. Anhand des Tg-Kriteriums konnte gezeigt werden, dass bei 18/21 Patienten (86%) in der Gruppe mit Absetzen der THST bzw. bei 23/24 Patienten (96%) in der Gruppe mit Thyrogen-Behandlung Schilddrüsenrestgewebe durch Ablation erfolgreich entfernt wurde.
• +Bei beiden Thyrotropin alfa-Dosierungen bei beiden Indikationen war keine Verringerung der Lebensqualität festzustellen, wie sie üblicherweise nach dem Absetzen von Schilddrüsenhormonen beobachtet wird, sondern eher eine Stabilisierung.
• -Die Patienten waren noch erfolgreich abladiert, wenn das Szintigramm keine sichtbare Schilddrüsenbettaufnahme zeigte oder wenn eine sichtbare Aufnahme unter 0,1% lag. Bei allen Patienten, die in der ersten Studie als abladiert galten, wurde die Ablation in der Verlaufskontrollstudie bestätigt. Darüber hinaus trat bei keinem Patienten innerhalb der Beobachtungszeit von 3,7 Jahren ein definitives Rezidiv auf. Insgesamt zeigten 48 von 51 Patienten (94%) keine Hinweise auf ein Krebsrezidiv, 1 Patient hatte ein mögliches Krebsrezidiv (wobei aber unklar war, ob dieser Patient ein echtes Rezidiv hatte oder ob es sich um einen persistierenden Tumor der regionalen Erkrankung, die zu Beginn der Originalstudie festgestellt wurde, handelte) und bei 2 Patienten war keine Beurteilung möglich.
• +Die Patienten waren noch erfolgreich abladiert, wenn das Szintigramm keine sichtbare Schilddrüsenbettaufnahme zeigte oder wenn eine sichtbare Aufnahme unter 0,1% lag. Bei allen Patienten, die in der ersten Studie als abladiert galten, wurde die Ablation in der Verlaufskontrollstudie bestätigt. Darüber hinaus trat bei keinem Patienten innerhalb der Beobachtungszeit von 3,7 Jahren ein definitives Rezidiv auf. Insgesamt zeigten 48 von 51 Patienten (94%) keine Hinweise auf ein Krebsrezidiv. 1 Patient hatte ein mögliches Krebsrezidiv (wobei aber unklar war, ob dieser Patient ein echtes Rezidiv hatte oder ob es sich um einen persistierenden Tumor der regionalen Erkrankung, die zu Beginn der Originalstudie festgestellt wurde, handelte). Bei 2 Patienten war keine Beurteilung möglich.
• -In zwei grossen prospektiven, randomisierten Studien (HiLo-Studie (Mallick) und ESTIMABL-Studie [Schlumberger]) wurden Methoden zur Ablation von Schilddrüsenrestgewebe bei thyreoidektomierten Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom verglichen. In beiden Studien wurden die Patienten in eine der vier Behandlungsgruppen randomisiert: Thyrogen + 30 mCi 131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, Absetzen der Schilddrüsenhormone + 30 mCi 131-I oder Absetzen der Schilddrüsenhormone + 100 mCi 131-I. Die Patienten wurden ca. 8 Monate später beurteilt. Für die HiLo-Studie wurden 438 Patienten (Tumorstadien T1-T3, Nx, N0 und N1, M0) in 29 Zentren randomisiert. Die Beurteilung durch Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und stimulierte Tg-Spiegel (n = 481) ergab Raten einer erfolgreichen Ablation von ca. 86% in allen vier Behandlungsgruppen. Alle 95%- Konfidenzintervalle der Unterschiede liegen innerhalb ±10%, was insbesondere auf die Nicht-Unterlegenheit der niedrigen zur hohen Radiojodaktivität hinweist. Untersuchungen von T3- und N1-Patienten zeigten, dass die Rate einer erfolgreichen Ablation in diesen Untergruppen gleichermassen gut ist wie bei Patienten mit geringerem Risiko. Für die ESTIMABL-Studie wurden 752 Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom mit geringerem Gefährdungsgrad (Tumorstadien pT1<1 cm und N1 oder Nx, pT1>1-2 cm und alle N-Stadien oder pT2 N0, alle M0-Patienten) in 24 Zentren randomisiert. Basierend auf 684 auswertbaren Patienten betrug die durch Halsultraschall und stimulierte Tg-Spiegel ermittelte Rate einer erfolgreichen Ablation 92%, ohne statistische Unterschiede zwischen den vier Gruppen. Unter Berücksichtigung des Studiendesigns jeder einzelnen der beiden Studien wird darauf hingewiesen, dass Langzeitdaten (über 9 Monate hinausgehend) hinsichtlich der Verwendung der niedrigeren Radiojod-Dosis noch nicht vorliegen. Zusammenfassend deuten diese Studien darauf hin, dass niedrige Dosen von Radiojod in Kombination mit Thyrotropin alfa eine wirksame Behandlung darstellen (mit reduzierter Strahlenexposition) und Thyrogen dem Absetzen von Schilddrüsenhormonen zur prätherapeutischen Stimulierung in Kombination mit Radiojod zur postoperativen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe nicht unterlegen ist.
• +In zwei grossen prospektiven, randomisierten Studien (HiLo-Studie (Mallick et al. 2012) und ESTIMABL1-Studie [Schlumberger et al. 2012]) wurden Methoden zur Ablation von Schilddrüsenrestgewebe bei thyreoidektomierten Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom verglichen. In beiden Studien wurden die Patienten in eine der vier Behandlungsgruppen randomisiert: Thyrogen + 30 mCi 131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, Absetzen der Schilddrüsenhormone + 30 mCi 131-I oder Absetzen der Schilddrüsenhormone + 100 mCi 131-I. Die Patienten wurden ca. 8 Monate später beurteilt. Für die HiLo-Studie wurden 438 Patienten (Tumorstadien T1-T3, Nx, N0 und N1, M0) in 29 Zentren randomisiert. Die Beurteilung durch Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und stimulierte Tg-Spiegel (n = 421) ergab Raten einer erfolgreichen Ablation von ca. 86% in allen vier Behandlungsgruppen. Alle 95%-Konfidenzintervalle der Unterschiede lagen innerhalb ±10%, was auf die Nicht-Unterlegenheit der niedrigen zur hohen Radiojodaktivität hinweist. Untersuchungen von T3- und N1-Patienten zeigten, dass die Rate einer erfolgreichen Ablation in diesen Untergruppen gleichermassen gut ist wie bei Patienten mit geringerem Risiko. Für die ESTIMABL1-Studie wurden 752 Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom mit geringem Gefährdungsgrad (Tumorstadien pT1<1 cm und N1 oder Nx, pT1>1-2 cm und alle N-Stadien oder pT2 N0, alle M0-Patienten) in 24 Zentren randomisiert. Basierend auf 684 auswertbaren Patienten betrug die durch Halsultraschall und stimulierte Tg-Spiegel ermittelte Rate einer erfolgreichen Ablation 92%, ohne statistische Unterschiede zwischen den vier Gruppen. In den beiden oben genannten Studien wurde auch die Rezidivrate untersucht. In der Studie ESTIMABL1 (Schlumberger et al. 2018) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 5,4 Jahre (Bereich: 0,5 bis 9,2 Jahre), in der HiLo-Studie (Dehbi et al. 2018) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 6,5 Jahre (Bereich: 4,5 bis 7,6 Jahre). Die Langzeit-Beobachtungsdaten der beiden Studien deuten darauf hin, dass das Rezidivrisiko unabhängig davon ist, ob zur Steigerung der Radiojodaufnahme im Schilddrüsenrestgewebe Thyrotropin alfa verwendet oder die Substitution mit Schilddrüsenhormon vorübergehend abgesetzt wird.
• +Zusammenfassend deuten diese Studien darauf hin, dass Thyrotropin alfa eine wirksame Behandlung darstellt und Thyrogen dem Absetzen von Schilddrüsenhormonen zur prätherapeutischen Stimulierung in Kombination mit Radiojod zur postoperativen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe nicht unterlegen ist.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Thyrogen wurden an Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom nach einer einmaligen intramuskulären Injektion von 0,9 mg untersucht. Nach der Injektion betrug der durchschnittliche Höchstwert (Cmax) 116 ± 38 mU/l und trat ungefähr 13 ± 8 Stunden nach der Verabreichung ein. Die Halbwertszeit war 22 ± 9 Stunden. Es wird angenommen, dass Thyrotropin alfa hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und in geringem Masse über die Leber eliminiert wird.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Thyrogen wurden an Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom nach einer einmaligen intramuskulären Injektion von 0,9 mg untersucht.
• +Absorption und Distribution
• +Nach der Injektion betrug der durchschnittliche Höchstwert (Cmax) 116 ± 38 mU/l und trat ungefähr 13 ± 8 Stunden nach der Verabreichung ein.
• +Metabolismus
• +Die Halbwertszeit war 22 ± 9 Stunden.
• +Elimination
• +Es wird angenommen, dass Thyrotropin alfa hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und in geringem Masse über die Leber eliminiert wird.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Niereninsuffizienz: Die Pharmakinetik von Thyrotropin alfa wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Angaben aus Post-Marketing-Berichten und aus Publikationen legen den Schluss nahe, dass die Elimination von Thyrotropin alfa bei dialyseabhängigen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) deutlich langsamer erfolgt und die TSH-Konzentrationen daher noch mehrere Tage nach der Behandlung erhöht sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zur Pharmakokinetik von Thyrotropin alfa bei Kindern und Jugendlichen, älteren Patienten sowie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor.
• +
• -Thyrogen wird in 5 ml Durchstechflaschen aus klarem Glas geliefert. Der Verschluss besteht aus einem silikonisierten Butyl-Stopfen mit Flip-off Sicherheitskappe. Jede Durchstechflasche Thyrogen enthält 1,1 mg Thyrotropin alfa. Nach der Rekonstitution mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke wird 1,0 ml Lösung (entsprechend 0,9 mg Thyrogen) entnommen und dem Patienten verabreicht.
• +Thyrogen wird in 5-ml-Durchstechflaschen aus klarem Glas geliefert. Der Verschluss besteht aus einem silikonisierten Butyl-Stopfen mit Flip-off-Sicherheitskappe. Jede Durchstechflasche Thyrogen enthält 1,1 mg Thyrotropin alfa. Nach der Rekonstitution mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke wird 1,0 ml Lösung (entsprechend 0,9 mg Thyrogen) entnommen und dem Patienten verabreicht.
• -Die Thyrogen-Lösung in der Durchstechflasche soll visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung geprüft werden. Die Thyrogen-Lösung soll eine klare, farblose Lösung sein. Durchstechflaschen, die Fremdpartikel enthalten, getrübt oder verfärbt sind, dürfen nicht verwendet werden.
• +Die Thyrogen-Lösung in der Durchstechflasche visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung prüfen. Die Thyrogen-Lösung soll eine klare, farblose Lösung sein. Durchstechflaschen, die Fremdpartikel enthalten, getrübt oder verfärbt sind, dürfen nicht verwendet werden.
• -Die gebrauchsfertige Thyrogen-Lösung ist physikalisch-chemisch während 24 Stunden bei 2-8 °C stabil. Da Thyrogen kein Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen spätestens innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• +Die gebrauchsfertige Thyrogen-Lösung ist physikalisch-chemisch während 24 Stunden bei 2–8 °C stabil. Da Thyrogen kein Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen spätestens innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -2 Durchstechflaschen mit lyophilisiertem Pulver zu 0.9 mg Thyrogen pro Karton (A)
• +2 Durchstechflaschen mit lyophilisiertem Pulver zu 0,9 mg Thyrogen pro Karton (A)
• -Juni 2017.
• +Januar 2020.