• -·Zervixkarzinom, prämaligne Läsionen im Genitalbereich (Zervix, Vulva und Vagina), Analkarzinom, prämaligne Läsionen im Analbereich und Genitalwarzen (Condyloma acuminata) bei Frauen und Mädchen ab einem Alter von 9 Jahren
• -·Analkarzinom, prämaligne Läsionen im Analbereich und Genitalwarzen (Condyloma acuminata) bedingt durch HPV 6 und 11 bei Männern und Jungen im Alter zwischen 9 und 26 Jahren
• -Angaben zur Wirksamkeit und Immunantwort in den verschiedenen Studienpopulationen unter Berücksichtigung von Alter und Geschlecht, sind der Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und dem Abschnitt Pharmakodynamik zu entnehmen.
• +·Zervixkarzinom, prämaligne Läsionen im Genitalbereich (Zervix, Vulva und Vagina), Analkarzinom, prämaligne Läsionen im Analbereich und Genitalwarzen (Condyloma acuminata) bei Frauen und Mädchen ab einem Alter von 9 Jahren.
• +·Analkarzinom, prämaligne Läsionen im Analbereich und Genitalwarzen (Condyloma acuminata) bedingt durch HPV 6 und 11 bei Männern und Jungen im Alter zwischen 9 und 26 Jahren.
• +Angaben zur Wirksamkeit und Immunantwort in den verschiedenen Studienpopulationen unter Berücksichtigung von Alter und Geschlecht, sind der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und dem Abschnitt «Pharmakodynamik» zu entnehmen.
• -Gardasil kann gemäss einem 2-Dosen Schema verabreicht werden: 2 Einzeldosen zu je 0.5 ml: 0 und 6 Monate. (siehe Abschnitt Eingenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit)
• +Gardasil kann gemäss einem 2-Dosen Schema verabreicht werden: 2 Einzeldosen zu je 0.5 ml: 0 und 6 Monate (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»).
• -Die zweite Dosis sollte frühestens einen Monat nach der ersten und die dritte frühestens drei Monate nach der zweiten Dosis zu verabreichen. Alle drei Dosen sind innerhalb von 12 Monaten zu verabreichen
• +Die zweite Dosis sollte frühestens einen Monat nach der ersten und die dritte frühestens drei Monate nach der zweiten Dosis zu verabreichen. Alle drei Dosen sind innerhalb von 12 Monaten zu verabreichen.
• -Gardasil sollte gemäss einem 3-Dosen Schema verabreicht werden: 3 Einzeldosen zu je 0.5 ml: 0, 2, 6 Monate
• +Gardasil sollte gemäss einem 3-Dosen Schema verabreicht werden: 3 Einzeldosen zu je 0.5 ml: 0, 2, 6 Monate.
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Gardasil bei Kindern unter 9 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Studien vor (siehe Abschnitt Pharmakodynamik).
• -Bei Personen, die bereits eine oder zwei Dosen Gardasil erhalten haben, wird empfohlen, das 3-Dosen-Impfschema auch mit Gardasil abzuschliessen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Gardasil bei Kindern unter 9 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Studien vor (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).
• +Bei Personen, die bereits eine oder zwei Dosen Gardasil erhalten haben, wird empfohlen, das 3-Dosen-Impfschema auch mit Gardasil abzuschliessen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gardasil darf nicht intravasal verabreicht werden. Da zur subkutanen und intradermalen Verabreichung keine Daten vorliegen, werden diese Anwendungsarten nicht empfohlen (siehe Abschnitt Hinweise zur Handhabung).
• +Gardasil darf nicht intravasal verabreicht werden. Da zur subkutanen und intradermalen Verabreichung keine Daten vorliegen, werden diese Anwendungsarten nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Hinweise zur Handhabung»).
• -Synkopen, manchmal in Verbindung mit Stürzen, sind bei Jugendlichen häufiger nach Impfung mit Gardasil aufgetreten als nach Verabreichung anderer Impfstoffe in dieser Altersgruppe.(siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
• +Synkopen, manchmal in Verbindung mit Stürzen, sind bei Jugendlichen häufiger nach Impfung mit Gardasil aufgetreten als nach Verabreichung anderer Impfstoffe in dieser Altersgruppe.(siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wie bei allen Impfstoffen schützt die Impfung mit Gardasil möglicherweise nicht alle geimpften Personen. Gardasil schützt nur vor Erkrankungen, die durch die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 und in einem begrenzten Ausmass vor Erkrankungen, die durch bestimmte verwandte HPV Typen verursacht werden (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen»; Pharmakodynamik). Daher sollten geeignete Massnahmen zum Schutz vor sexuell übertragbaren Krankheiten beibehalten werden.
• -Gardasil ist nur prophylaktisch anzuwenden und hat keine Wirkung auf aktive HPV-Infektionen oder bereits bestehende klinische Erkrankungen. Eine therapeutische Wirkung wurde für Gardasil nicht nachgewiesen. Der Impfstoff ist daher nicht zur Therapie von Zervixkarzinomen, hochgradigen Dysplasien der Zervix, Vulva und Vagina oder Genitalwarzen indiziert. Der Impfstoff ist ebenfalls nicht dafür vorgesehen, die Progression bereits bestehender anderer HPV-assoziierter Läsionen zu verhindern.
• -Gardasil schützt nicht vor Läsionen durch einen Impfstoff-HPV-Typ, wenn die zu impfende Person zum Zeitpunkt der Impfung mit dem entsprechenden HPV-Typ infiziert ist (siehe Abschnitt Pharmakodynamik).
• +Wie bei allen Impfstoffen schützt die Impfung mit Gardasil möglicherweise nicht alle geimpften Personen. Gardasil schützt nur vor Erkrankungen, die durch die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 und in einem begrenzten Ausmass vor Erkrankungen, die durch bestimmte verwandte HPV Typen verursacht werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen; Pharmakodynamik»). Daher sollten geeignete Massnahmen zum Schutz vor sexuell übertragbaren Krankheiten beibehalten werden.
• +Gardasil ist nur prophylaktisch anzuwenden und hat keine Wirkung auf aktive HPV-Infektionen oder bereits bestehende klinische Erkrankungen.
• +Eine therapeutische Wirkung wurde für Gardasil nicht nachgewiesen. Der Impfstoff ist daher nicht zur Therapie von Zervixkarzinomen, hochgradigen Dysplasien der Zervix, Vulva und Vagina oder Genitalwarzen indiziert. Der Impfstoff ist ebenfalls nicht dafür vorgesehen, die Progression bereits bestehender anderer HPV-assoziierter Läsionen zu verhindern.
• +Gardasil schützt nicht vor Läsionen durch einen Impfstoff-HPV-Typ, wenn die zu impfende Person zum Zeitpunkt der Impfung mit dem entsprechenden HPV-Typ infiziert ist (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).
• -Die Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs wurden bei Kindern im Alter von 7-12 Jahren mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) über bis zu 1 Monat nach der 3. Dosis (7 Monate) untersucht (siehe Abschnitt Pharmakodynamik).
• +Die Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs wurden bei Kindern im Alter von 7-12 Jahren mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) über bis zu 1 Monat nach der 3. Dosis (7 Monate) untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).
• -Derzeit ist nicht bekannt, wie lange die Schutzwirkung anhält. Es wurde eine anhaltende protektive Wirksamkeit über einen Zeitraum von 4,5 Jahren bei Frauen bzw. 6 Jahren bei Männern nach Abschluss des 3-Dosen-Impfschemas nachgewiesen. Folgestudien über einen darüber hinausgehenden Beobachtungszeitraum werden zurzeit durchgeführt (siehe Abschnitt Pharmakodynamik).
• +Derzeit ist nicht bekannt, wie lange die Schutzwirkung anhält. Es wurde eine anhaltende protektive Wirksamkeit über einen Zeitraum von 4,5 Jahren bei Frauen bzw. 6 Jahren bei Männern nach Abschluss des 3-Dosen-Impfschemas nachgewiesen. Folgestudien über einen darüber hinausgehenden Beobachtungszeitraum werden zurzeit durchgeführt (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).
• -Die folgende Zusammenfassung umfasst impfstoffassoziierte unerwünschte Wirkungen die bei Personen, die Gardasil erhielten, mit einer Häufigkeit von mindestens 1,0% und häufiger als bei den Placeboempfängern beobachtet wurden. Sie werden nach Häufigkeiten aufgeführt, die wie folgt definiert sind:
• +Die folgende Zusammenfassung umfasst impfstoffassoziierte unerwünschte Wirkungen die bei Personen, die Gardasil erhielten, mit einer Häufigkeit von mindestens 1,0% und häufiger als bei den Placeboempfängern beobachtet wurden. Sie werden nach Häufigkeiten aufgeführt, die wie folgt definiert sind:
• -Einzelfälle: Arthralgie, Myalgie
• +Einzelfälle: Arthralgie, Myalgie.
• -Einzelfälle: Abgeschlagenheit, Schüttelfrost, Müdigkeit, Unwohlsein
• +Einzelfälle: Abgeschlagenheit, Schüttelfrost, Müdigkeit, Unwohlsein.
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Viraler Impfstoff
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Viraler Impfstoff.
• +In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 015 1984 wurden Frauen, die bei der Impfung in der Basisstudie zwischen 16 und 23 Jahre alt waren, nachbeobachtet. In der PPE-Gruppe wurden bis etwa 10 Jahre keine Fälle von HPV-Erkrankungen (hochgradige HPV-Typ 6/11/16/18 assoziierte CIN) beobachtet. In dieser Studie wurde statistisch ein anhaltender Schutz für etwa 8 Jahre belegt.
• -* Anzahl Probanden mit mindestens einer Folgeuntersuchung 30 Tage nach Tag 1 (erste Impfung)
• +* Anzahl Probanden mit mindestens einer Folgeuntersuchung 30 Tage nach Tag 1 (erste Impfung).
• -10 Nicht-Impfstoff-HPV-Typenll 162 211 23,0% 5,1; 37,7
• +10 Nicht-Impfstoff-HPV-Typen* 162 211 23,0% 5,1; 37,7
• -‡ Die Wirksamkeit basiert auf der Verringerung von HPV 31 assoziierten CIN 2/3 oder AIS in der Gardasil-Gruppe
• +‡ Die Wirksamkeit basiert auf der Verringerung von HPV 31 assoziierten CIN 2/3 oder AIS in der Gardasil-Gruppe.
• -ll Testbestätigte Nicht-Impfstoff-HPV-Typen 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59
• +* Testbestätigte Nicht-Impfstoff-HPV-Typen 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59.
• -Diese Vergleichsstudie (Bridging Study) basiert auf den Resultaten zur Wirksamkeit von 16 bis 26-jährigen Frauen und wurde nicht primär dafür ausgelegt, die Wirksamkeit des Impfstoffes für den Endpunkt CIN 2/3+ zu belegen. Statistische Signifikanz wurde für die HPV 6-, 11-, 16und 18- assoziierten Endpunkte CIN 2/3, AIS und für das Zervixkarzinom nicht erreicht, hingegen wurden deutliche numerische Reduktionen beobachtet (83,3%; 95% KI: <0,0; 99.6).
• +Diese Vergleichsstudie (Bridging Study) basiert auf den Resultaten zur Wirksamkeit von 16 bis 26-jährigen Frauen und wurde nicht primär dafür ausgelegt, die Wirksamkeit des Impfstoffes für den Endpunkt CIN 2/3+ zu belegen. Statistische Signifikanz wurde für die HPV 6-, 11-, 16- und 18- assoziierten Endpunkte CIN 2/3, AIS und für das Zervixkarzinom nicht erreicht, hingegen wurden deutliche numerische Reduktionen beobachtet (83,3%; 95% KI: <0,0; 99.6).
• +In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 019 wurden Frauen, die bei der Impfung in der Basisstudie zwischen 24 und 45 Jahre alt waren, nachbeobachtet. In der PPE-Population wurden über 8,4 Jahre keine Fälle von HPV-Erkrankungen (HPV-Typ 6/11/16/18-assoziierte CIN jeglichen Schweregrades und Genitalwarzen) beobachtet (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum von 7,2 Jahren).
• +Tabelle 4-1
• +Wirksamkeit der qHPV-Impfung bei weiblichen Probanden zwischen 24 und 45 Jahren gegen HPV 6/11/16/18-assoziierte CIN oder Genitalwarzen
• +Kumulative Inzidenz, Tag 1 bis Jahr 6 («Full Analysis Set» Population)
• +Endpunkt n Frühe Impfgruppe (N=1910) 95% KI
• +Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenz pro 100 Personenjahre mit Risiko
• +HPV 6/11/16/18-assoziierte CIN oder Genitalwarzen 1910 36 8601,8 0,4 (0,3, 0,6)
• +Nach HPV-Typ
• +HPV 6-assoziierte CIN oder Genitalwarzen 1910 10 8702,7 0,1 (0,1, 0,2)
• +HPV 11-assoziierte CIN oder Genitalwarzen 1910 1 8728,9 0,0 (0,0, 0,1)
• +HPV 16-assoziierte CIN oder Genitalwarzen 1910 25 8639,0 0,3 (0,2, 0,4)
• +HPV 18-assoziierte CIN oder Genitalwarzen 1910 3 8724,9 0,0 (0,0, 0,1)
• +Nach Art des Endpunkts (HPV 6/11/16/18-assoziiert)
• +CIN (jeglichen Schweregrades) 1909 29 8303,6 0,3 (0,2, 0,5)
• +CIN 1 1909 17 8310,6 0,2 (0,1, 0,3)
• +CIN 2 oder schlimmer 1909 21 8311,9 0,3 (0,2, 0,4)
• +CIN 2 1909 11 8313,7 0,1 (0,1, 0,2)
• +CIN 3 1909 16 8317,1 0,2 (0,1, 0,3)
• +AIS 1909 0 8319,2 0,0 (0,0, 0,0)
• +Gebärmutterhalskrebs 1909 0 8319,2 0,0 (0,0, 0,0)
• +Genitalwarzen 1910 7 8698,1 0,1 (0,0, 0,2)
• +
• +N = Anzahl Probanden in der angegebenen Gruppe, die mindestens 1 Dosis des qHPV-Impfstoffs erhielten.
• +n = Anzahl Probanden in der angegeben Analysepopulation.
• +AIS = Adenokarzinom in situ; KI = Konfidenzintervall; CIN = zervikale intraepitheliale Neoplasie; HPV = Humanes Papillomavirus; qHPV = Quadrivalenter rekombinanter Impfstoff gegen das humane Papillomavirus (Typ 6, 11, 16, 18).
• +Tabelle 4-2
• +Wirksamkeit der qHPV-Impfung bei weiblichen Probanden zwischen 24 und 45 Jahren gegen HPV 6/11/16/18-assoziierte CIN oder Genitalwarzen
• +Kumulative Inzidenz, Tag 1 bis Jahr 6 (PPE-Population – Per-Protocol Efficacy)
• +Endpunkt n Frühe Impfgruppe (N=1910) 95% KI
• +Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenz pro 100 Personenjahre mit Risiko
• +HPV 6/11/16/18-assoziierte CIN oder Genitalwarzen 1617 1 6705,6 0,0 (0,0, 0,1)
• +Nach HPV-Typ
• +HPV 6-assoziierte CIN oder Genitalwarzen 1330 0 5515,4 0,0 (0,0, 0,1)
• +HPV 11-assoziierte CIN oder Genitalwarzen 1330 0 5515,4 0,0 (0,0, 0,1)
• +HPV 16-assoziierte CIN oder Genitalwarzen 1351 1 5611,5 0,0 (0,0, 0,1)
• +HPV 18-assoziierte CIN oder Genitalwarzen 1524 0 6314,1 0,0 (0,0, 0,1)
• +Nach Art des Endpunkts (HPV 6/11/16/18-assoziiert)
• +CIN (jeglichen Schweregrades) 1599 1 6349,8 0,0 (0,0, 0,1)
• +CIN 1 1599 0 6352,4 0,0 (0.0, 0,1)
• +CIN 2 oder schlimmer 1599 1 6349,8 0,0 (0,0, 0,1)
• +CIN 2 1599 1 6349,8 0,0 (0,0, 0,1)
• +CIN 3 1599 0 6352,4 0,0 (0.0, 0,1)
• +AIS 1599 0 6352,4 0,0 (0,0, 0,1)
• +Gebärmutterhalskrebs 1599 0 6352,4 0,0 (0,0, 0,1)
• +Genitalwarzen 1617 0 6696,8 0,0 (0.0, 0,1)
• +
• +N = Anzahl Probanden in der angegebenen Gruppe, die mindestens 1 Dosis des qHPV-Impfstoffs erhielten.
• +n = Anzahl Probanden in der angegeben Analysepopulation.
• +AIS = Adenokarzinom in situ; KI = Konfidenzintervall; CIN = zervikale intraepitheliale Neoplasie; HPV = Humanes Papillomavirus; Quadrivalenter rekombinanter Impfstoff gegen das humane Papillomavirus (Typ 6, 11, 16, 18).
• +
• -Daten zur Wirksamkeit bezüglich der relevanten Endpunkte wurden bei Studienende (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum = 2,4 Jahre) in der PPE-Population analysiert und sind in Tabelle 4 dargestellt. Eine Wirksamkeit gegen PIN 1/2/3 konnte nicht belegt werden.
• -Tabelle 4: Wirksamkeit von Gardasil gegen Läsionen im äusseren Genitalbereich in der PPE*-Population bei 16 bis 26 Jahre alten Männern
• +Daten zur Wirksamkeit bezüglich der relevanten Endpunkte wurden bei Studienende (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum = 2,4 Jahre) in der PPE-Population analysiert und sind in Tabelle 5 dargestellt. Eine Wirksamkeit gegen PIN 1/2/3 konnte nicht belegt werden.
• +Tabelle 5: Wirksamkeit von Gardasil gegen Läsionen im äusseren Genitalbereich in der PPE*-Population bei 16 bis 26 Jahre alten Männern
• -Zurzeit ist nicht bekannt, wie lange die Schutzwirkung gegen das Analkarzinom anhält. In der Langzeit - Extension der Studie Protocol 020 bei Männern von 16 bis 26 Jahren, wurden in der Per-Protocol-Efficacy (PPE)-Population der Männer, die zu Beginn (Studie 020) mit Gardasil geimpft wurden, keine HPV Erkrankungen (HPV Typ 6 oder 11 assoziierte Genitalwarzen, HPV Typ 6, 11, 16 oder 18 assoziierte externe genitale Läsionen und HPV 6, 11, 16 oder 18 assoziierte AIN jeglichen Grades in der MSM-Population) bis zu ungefähr 6 Jahren beobachtet.
• -
• +Derzeit ist nicht bekannt, wie lange die Schutzwirkung gegen Analkarzinome anhält. In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 020 an 918 männlichen Probanden zwischen 16 und 26 Jahren der PPE -Population, die in der Basisstudie mit Gardasil geimpft wurden, wurden bis 9,6 Monate keine Fälle von HPV-Typ 6/11-assoziierten Genitalwarzen, HPV 6/11/16/18-assoziierten Läsionen im äusseren Genitalbereich oder HPV 6/11/16/18 hochgradiger AIN jeglichen Grades in der MSM-Population festgestellt (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum von 8,5 Jahren).
• +Gardasil
• +
• -Tabelle 5 vergleicht die anti-HPV-GMTs gegen die Typen 6, 11, 16 und 18 von 9 bis 15-jährigen Jungen und Mädchen 1 Monat nach der 3. Dosis mit denen von 16- bis 26-jährigen Frauen.
• -Tabelle 5: Übertragbarkeit der Immunogenitätsdaten zwischen 9- bis 15-jährigen Mädchen und 16- bis 26-jährigen Frauen (Per-Protocol-Gruppe), basierend auf Titer bestimmt mittels cLIA
• - 9- bis 15-jährige Mädchen (Studien 016 und 018) 16- bis 26-jährige Frauen (Studien 013 und 015)
• +Tabelle 6 vergleicht die anti-HPV-GMTs gegen die Typen 6, 11, 16 und 18 von 9 bis 15-jährigen Jungen und Mädchen 1 Monat nach der 3. Dosis mit denen von 16- bis 26-jährigen Frauen.
• +Tabelle 6: Übertragbarkeit der Immunogenitätsdaten zwischen 9- bis 15-jährigen Mädchen und 16- bis 26-jährigen Frauen (Per-Protocol-Gruppe), basierend auf Titer bestimmt mittels cLIA
• + 9- bis 15-jährige Mädchen (Studien 016 und 018) 16- bis 26-jährige Frauen (Studien 013 und 015)
• +In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 018 wurden 369 Mädchen, die bei der Impfung in der Basisstudie zwischen 9 und 15 Jahre alt waren, nachbeobachtet. In der PPE-Population wurden über 10,6 Jahre keine Fälle von HPV-Erkrankungen beobachtet (HPV-Typ 6/11/16/18-assoziierte CIN jeglichen Schweregrades und Genitalwarzen) (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum von 8,3 Jahren).
• +Tabelle 7-1
• +Wirksamkeit der qHPV-Impfung gegen HPV 6/11/16/18-assoziierte persistierende Infektionen von einer Dauer von ≥6 Monaten
• +(PPE-Population – Per-Protocol Efficacy)
• +Endpunkt Frühe Impfgruppe (N=1179) Spätere Impfgruppe (N=482)
• +n Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenzrate pro 100 Personenjahre mit Risiko 95% KI n Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenzrate pro 100 Personenjahre mit Risiko 95% KI
• +HPV 6/11/16/18-assoziierte persistierende Infektionen (alle Probanden) 396 4 1008,7 0,4 (0,1, 1,0) 139 2 339,8 0,6 (0,1, 2,1)
• +Nach HPV-Typ
• +HPV 6-assoziiert 390 1 1001,0 0,1 (0,0, 0,6) 128 1 306,0 0,3 (0,0, 1,8)
• +HPV 11-assoziiert 390 0 1001,5 0,0 (0,0, 0,4) 128 0 307,0 0,0 (0,0, 1,2)
• +HPV 16-assoziiert 390 3 993,9 0,3 (0,1, 0,9) 130 1 313,4 0,3 (0,0, 1,8)
• +HPV 18-assoziiert 394 0 1007,6 0,0 (0,0, 0,4) 136 0 336,7 0,0 (0,0, 1,1)
• +Nach Geschlecht
• +HPV 6/11/16/18-assoziierte persistierende Infektion – nur männliche Probanden 166 2 450,9 0,4 (0,1, 1,6) 60 1 160,3 0,6 (0,0, 3,5)
• +HPV 6-assoziiert 163 1 444,4 0,2 (0,0, 1,3) 54 1 135,8 0,7 (0,0, 4,1)
• +HPV 11-assoziiert 163 0 444,9 0,0 (0,0, 0,8) 54 0 136,8 0,0 (0,0, 2,7)
• +HPV 16-assoziiert 162 1 440,6 0,2 (0,0, 1,3) 57 0 149,0 0,0 (0,0, 2,5)
• +HPV 18-assoziiert 166 0 451,9 0,0 (0,0, 0,8) 60 0 161,3 0,0 (0,0, 2,3)
• +HPV 6/11/16/18-assoziierte persistierende Infektion – nur weibliche Probanden 230 2 557,8 0,4 (0,0, 1,3) 79 1 179,5 0,6 (0,0, 3,1)
• +HPV 6-assoziiert 227 0 556,6 0,0 (0,0, 0,7) 74 0 170,1 0,0 (0,0, 2,2)
• +HPV 11-assoziiert 227 0 556,6 0,0 (0,0, 0,7) 74 0 170,1 0,0 (0,0, 2,2)
• +HPV 16-assoziiert 228 2 553,3 0,4 (0,0, 1,3) 73 1 164,4 0,6 (0,0, 3,4)
• +HPV 18-assoziiert 228 0 555,7 0,0 (0,0, 0,7) 76 0 175,4 0,0 (0,0, 2,1)
• +
• +Dauer der Infektion ≥6 Monate über aufeinanderfolgende Visiten im Abstand von 6 Monaten (± 1 Monat).
• +N = Anzahl Probanden in der angegebenen Gruppe, die mindestens 1 Dosis des qHPV-Impfstoffs erhielten.
• +n = Anzahl Probanden, die mindestens eine Nachbeobachtungsvisite zur Wirksamkeit machen.
• +KI = Konfidenzintervall.
• +HPV = Humanes Papillomavirus.
• +qHPV = Quadrivalenter rekombinanter Impfstoff gegen das humane Papillomavirus (Typ 6, 11, 16, 18).
• +Siehe Tabelle 7-2. Bösartige Serotypen und CIN und EGL wurden in signifikanter Zahl berichtet.
• +Tabelle 7-2
• +Wirksamkeit der qHPV-Impfung bei weiblichen Probanden gegen Nicht-Impfstoff-HPV-Typen-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL
• +(«Full Analysis Set»)
• +Endpunkt Frühe Impfgruppe (N=614) Spätere Impfgruppe (N=262)
• +n Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenzrate pro 100 Personen- jahre mit Risiko 95% KI n Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenzrate pro 100 Personenjahre mit Risiko 95% KI
• +Nicht-Impfstoff-HPV-Typen-assoziierte persistierende Infektion, CIN oder EGL 256 55 550,5 10,0 (7,5, 13,0) 126 46 244,4 18,8 (13,8, 25,1)
• +Nach HPV-Typ
• +HPV 31-assoziierte persistierende Infektion, CIN oder EGL 256 3 670,3 0,4 (0,1, 1,3) 126 10 332,8 3,0 (1,4, 5,5)
• +HPV 33-assoziierte Infektionen, CIN oder EGL 256 4 666,9 0,6 (0,2, 1,5) 126 3 344,7 0,9 (0,2, 2,5)
• +HPV 35-assoziierte persistierende Infektion, CIN oder EGL 256 2 666,1 0,3 (0,0, 1,1) 126 2 345,5 0,6 (0,1, 2,1)
• +HPV 39-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL 256 13 648,0 2,0 1,1, 3,4) 126 10 325,8 3,1 (1,5, 5,6)
• +HPV 45-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL 256 2 673,4 0,3 (0,0, 1,1) 126 4 341,1 1,2 (0,3, 3,0)
• +HPV 51-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL 256 21 628,4 3,3 (2,1, 5,1) 126 15 317,1 4,7 (2,6, 7,8)
• +HPV 52-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL 256 18 628,0 2,9 (1,7, 4,5) 126 13 326,1 4,0 (2,1, 6,8)
• +HPV 56-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL 256 20 616,9 3,2 (2,0, 5,0) 126 23 300,0 7,7 (4,9, 11,5)
• +HPV 58-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL 256 3 673,0 0,4 (0,1, 1,3) 126 6 339,9 1,8 (0,6, 3,8)
• +HPV 59-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL 256 5 664,3 0,8 (0,2, 1,8) 126 15 322,0 4,7 (2,6, 7,7)
• +Nach Art des Endpunkts (Nicht-Impfstoff-HPV-Typen-assoziiert)
• +Persistierende Infektion 218 55 439,5 12,5 (9,4, 16,3) 117 44 197,8 22,2 (16,2, 29,9)
• +CIN (jeglichen Schweregrades) 206 12 544,4 2,2 (1,1, 3,9) 107 8 288,9 2,8 (1,2, 5,5)
• +
• -Tabelle 6 vergleicht die anti-HPV-GMTs gegen die Typen 6, 11, 16 und 18 von 9- bis 15-jährigen Jungen 1 Monat nach der 3. Dosis mit denen von 16- bis 26-jährigen Männern.
• -Tabelle 6: Ergebnisse zur Untersuchung der Immunogenität bei 9- bis 15-jährigen Jungen im Vergleich zu 16- bis 26-jährigen Männern (Per-Protocol-Gruppe), Antikörperkonzentrationen bestimmt mittels cLIA
• +Tabelle 8 vergleicht die anti-HPV-GMTs gegen die Typen 6, 11, 16 und 18 von 9- bis 15-jährigen Jungen 1 Monat nach der 3. Dosis mit denen von 16- bis 26-jährigen Männern.
• +Tabelle 8: Ergebnisse zur Untersuchung der Immunogenität bei 9- bis 15-jährigen Jungen im Vergleich zu 16- bis 26-jährigen Männern (Per-Protocol-Gruppe), Antikörperkonzentrationen bestimmt mittels cLIA
• -GMT – Geometric mean titer in mMU/ml (mMU = milli-Merck units)
• +GMT – Geometric mean titer in mMU/ml (mMU = milli-Merck units).
• -Antikörperpersistenz nach Impfung mit Gardasil in klinischen Studien
• -Protocol 018 untersucht die Immunogenität von Gardasil bei 9-15 jährigen Mädchen und Jungen. Nach 30 Monaten wurde der Placeboarm mit Gardasil nachgeimpft (Catch-up Gruppe) und alle geimpften Probanden werden weiterhin nachverfolgt. Insgesamt liegen mittlerweile Daten der Altersgruppe 9-18 Jahre zum Zeitpunkt der Impfung vor. Bezüglich der Persistenz der Immunantwort auf HPV 6, HPV 11 und HPV 16 konnte gezeigt werden, dass nach 72 Monaten (d.h. 6 Jahren) noch mehr als 90% der jugendlichen Probanden Antikörper über dem definierten Seropositivitäts-Schwellenwert hatten. Bezüglich HPV 18 erreichten 25% der Probanden zum Monat 45 (d.h. 3.5 Jahre nach der 1. Injektion) nicht mehr den definierten Seropositivitäts-Schwellenwert – sowohl Mädchen als auch Jungen sowie ebenfalls die Catch-up Gruppe. Im weiteren Verlauf fielen die HPV 18 Antikörper bis zum Monat 72 nicht weiter wesentlich ab (stabiler Verlauf). Zum jetzigen Zeitpunkt kann noch keine Aussage zur Notwendigkeit einer Booster Impfung mit Gardasil gemacht werden.
• -Der längste Nachbeobachtungszeitraum bezüglich Immunogenität bei Frauen von 16 bis 26 Jahren wurde im Rahmen der Studie 007 durchgeführt. In dieser Studie wurden in Monat 7 die höchsten anti-HPV-GMTs für die Typen 6, 11, 16 und 18 gemessen. Die GMTs nahmen bis Monat 24 ab und blieben dann mindestens bis Monat 60 auf einem stabilen Niveau. Die genaue Dauer der Immunität nach Verabreichung aller 3 Impfdosen ist derzeit noch nicht bekannt.
• -In den Phase III-Studien mit Frauen von 16 bis 26 Jahren waren bei Studienende 90% der mit Gardasil geimpften Probanden cLIA seropositiv für anti-HPV 6, 95% waren seropositiv für anti-HPV 11, 98% für anti-HPV 16 und 60% für anti-HPV 18.
• -In den Phase III-Studien mit Frauen von 24 bis 45 Jahren waren nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4,0 Jahren, 91,5% der mit Gardasil geimpften Probanden cLIA seropositiv für anti-HPV 6, 92,0% waren seropositiv für anti-HPV 11, 97,4% für anti-HPV 16 und 47,9% für anti-HPV 18.
• -In der Phase III-Studie mit Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren waren nach einem mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 2,9 Jahren 88,9% der mit Gardasil geimpften Probanden im cLIA seropositiv für anti-HPV 6; 94,0% waren seropositiv für anti-HPV 11; 97,9% waren seropositiv für anti-HPV 16 und 57,1% seropositiv für anti-HPV 18.
• -In einem längeren Nachbeobachtungszeitraum waren auch Mädchen im Alter von 9 bis 18 Jahren, Frauen im Alter von 16 bis 45 Jahren und Männer im Alter von 16 bis 26 Jahren, die bei Studienende im cLIA seronegativ für anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 und anti-HPV 18 gewesen waren, weiterhin vor klinischen Erkrankungen geschützt.
• -Die Follow-up Studie Protocol 018 untersuchte auch Ergebnisse der zytologischen Pap-Abstriche bei heranwachsenden Jugendlichen. Es liegen Zwischendaten nach 72 Monaten vor und die Analysen werden weiter fortgeführt. Die Placebogruppe wurde nach 30 Monaten mit Gardasil geimpft, (Catch-up). Die Häufigkeit des Auftretens von pathologischen Pap-Abstrichen wurde mit den Ergebnissen aus den klinischen Wirksamkeitsstudien (ca. 3 Jahre nach Impfung) an jungen Frauen von 16-26 Jahre und älteren Frauen von 26-45 Jahren verglichen. Im Vergleich zu Frauen im Alter von 16-26 Jahren zeigten sich bei den präadoleszent Geimpften (9-15 Jahre) inkl. der Catch-up (zusammen 9-18 Jahren zum Zeitpunkt der Impfung), 2-3 mal so viele pathologische Pap-Abstriche. Im Vergleich zu älteren Frauen im Alter von 26-45 Jahren zeigten sich bei den präadoleszent Geimpften (9-15 Jahre) inkl. der Catch-up Gruppe (zusammen 9-18 Jahren), 3-5 mal so viele pathologische Pap-Abstriche. Bei multifaktorieller Ursache ist eine Kausalitätsbeurteilung für diese Häufung zurzeit nicht möglich.
• -
• +In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 018 wurden 326 Jungen, die bei der Impfung in der Basisstudie zwischen 9 und 15 Jahre alt waren, nachbeobachtet. In der PPE-Population wurden über 10,6 Jahre keine Fälle von HPV-Erkrankungen beobachtet (HPV-Typ 6/11/16/18-assoziierten Läsionen im äusseren Genitalbereich) (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum von 7,3 Jahren).
• +Tabelle 9
• +Wirksamkeit der qHPV-Impfung bei männlichen Probanden gegen HPV 6/11/16/18-assoziierte persistierende Infektionen oder EGL
• +(PPE-Population – Per-Protocol Efficacy)
• + Frühe Impfgruppe (N=565) Spätere Impfgruppe (N=220)
• +Endpunkt n Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenzrate pro 100 Personenjahre mit Risiko 95% KI n Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenzrate pro 100 Personenjahre mit Risiko 95% KI
• +HPV 6/11/16/18-assoziierte persistierende Infektion oder EGL 168 2 459,8 0,4 (0,1, 1,6) 60 1 161,0 0,6 (0,0, 3,5)
• +Nach HPV-Typ
• +HPV 6-assoziierte persistierende Infektion oder EGL 165 1 453,4 0,2 (0,0, 1,2) 54 1 136,6 0,7 (0,0, 4,1)
• +HPV 11-assoziierte persistierende Infektion oder EGL 165 0 4535 0,0 (0,0, 0,8) 54 0 137,6 0,0 (0,0, 2,7)
• +HPV 16-assoziierte persistierende Infektion oder EGL 164 1 449,6 0,2 (0,0, 1,2) 57 0 149,7 0,0 (0,0, 2,5)
• +HPV 18-assoziierte persistierende Infektion oder EGL 168 0 4605 0,0 (0,0, 0,8) 60 0 162,0 0,0 (0,0, 2,3)
• +Nach Art des Endpunkts (HPV 6/11/16/18-assoziiert)
• +Persistierende Infektion 166 2 450,9 0,4 (0,1, 1,6) 60 1 160,3 0,6 (0,0, 3,5)
• +HPV 6-assoziierte persistierende Infektion 163 1 444,4 0,2 (0,0, 1,3) 54 1 135,8 0,7 (0,0, 4,1)
• +HPV 11-assoziierte persistierende Infektion 163 0 444,9 0,0 (0,0, 0,8) 54 0 136,8 0,0 (0,0, 2,7)
• +HPV 16-assoziierte persistierende Infektion 162 1 440,6 0,2 (0,0, 1,3) 57 0 149,0 0,0 (0,0, 2,5)
• +HPV 13-assoziierte persistierende Infektion 166 0 451,9 0,0 (0,0, 0,8) 60 0 161,3 0,0 (0,0, 2,3)
• +EGL 168 0 460,9 0,0 (0,0, 0,8) 60 0 162,0 0,0 (0,0, 2,3)
• +
• +N = Anzahl Probanden in der angegebenen Gruppe, die mindestens 1 Dosis des qHPV-Impfstoffs erhielten.
• +n = Anzahl Probanden, die mindestens eine Nachbeobachtungsvisite zur Wirksamkeit machen.
• +KI = Konfidenzintervall.
• +EGL = Läsionen im äusseren Genitalbereich (External Genital Lesions).
• +HPV = Humanes Papillomavirus.
• +PIN = penile/perineale/perianale intraepitheliale Neoplasien.
• +qHPV = Quadrivalenter rekombinanter Impfstoff gegen das humane Papillomavirus (Typ 6, 11, 16, 18).
• +Antikörperpersistenz nach Impfung mit Gardasil
• +Eine Untergruppe Probanden aus Phase-III-Studien wurde auf lange Zeit auf Unbedenklichkeit, Immunogenität und Wirksamkeit nachbeobachtet. Das Gesamt-IgG Luminex Immunoassay (IgG LIA) wurde zur Beurteilung der Antikörperpersistenz zusätzlich zu cLIA verwendet. In allen Populationen (weiblich, 9-45 Jahre; männlich, 9-26 Jahre) wurden nach 7 Monaten Spitzenwerte anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 und anti-HPV 18 GMTs im cLIA festgestellt. Danach sanken die GMTs wieder bis zum Monat 24-48 und stabilisierten sich dann allgemein. Die exakte Dauer der Immunität nach einer 3-Dosen-Serie wurde nicht geklärt und wird derzeit untersucht. Der Wert seroprotektiver Antikörper ist nicht definiert.
• +Zum jetzigen Zeitpunkt kann noch keine Aussage zur Notwendigkeit einer Booster Impfung mit Gardasil gemacht werden.
• +In Protokoll 018 wurde die Immunogenität von Gardasil bei Mädchen und Jungen im Alter von 9-15 Jahren untersucht. Nach 30 Monaten erhielt der Placeboarm Gardasil (spätere Impfgruppe), und alle geimpften Probanden werden weiter nachbeobachtet. Die Gesamtdaten, die jetzt vorliegen, decken die Altersgruppe von 9 bis 18 Jahren zum Zeitpunkt der Impfung ab. Was die Antikörperpersistenz gegen HPV 6, 11 und 16 angeht, wurde gezeigt, dass mehr als 90% der jugendlichen Probanden nach 72 Monaten (d.h. 6 Jahren) Antikörperkonzentrationen über dem definierten Seropositivitätsgrenzwert aufwiesen. Was HPV 18 angeht, erreichten 25% der Probanden in Monat 45 (d.h. 3,5 Jahre nach der 1. Injektion) nicht mehr den festgelegten Seropositivitätsgrenzwert, und zwar sowohl bei den Jungen als auch den Mädchen und in der späten Impfgruppe. Die HPV-18-Antikörperkonzentrationen sanken im Laufe der weiteren Beobachtung bis Monat 72 nicht weiter signifikant (stabiler Verlauf). Zum aktuellen Zeitpunkt kann keine Aussage über die Notwendigkeit einer Auffrischungsimpfung mit Gardasil gemacht werden.
• +Bei Frauen von 16 bis 26 Jahren war die längste Nachbeobachtung in Protokoll 007, wo in Monat 7 Spitzenwerte anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 und anti-HPV 18 GMTs beobachtet wurden. Die GMTs sanken bis Monat 24 und stabilisierten sich bis mindestens Monat 60. Die exakte Dauer der Immunität nach einer 3-Dosen-Serie wurde nicht geklärt.
• +In der Phase-III-Studie an Frauen von 16 bis 26 Jahren waren nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,0 Jahren 90%, 95%, 98% und 60% der Probandinnen, die Gardasil in der Immunogenitätspopulation nach Protokoll erhielten, im cLIA jeweils anti-HPV-6-, anti-HPV-11-, anti-HPV-16- und anti-HPV-18-seropositiv.
• +In der Phase-III-Studie an Frauen von 24 bis 45 Jahren waren nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,0 Jahren 91,5%, 92,0%, 97,4% und 47,9% der Probandinnen, die Gardasil in der Immunogenitätspopulation nach Protokoll erhielten, im cLIA jeweils anti-HPV-6-, anti-HPV-11-, anti-HPV-16- und anti-HPV-18-seropositiv.
• +In der Phase-III-Studie an Männern von 16 bis 26 Jahren waren nach einer mittleren Nachbeobachtung von 2,9 Jahren 88,9%, 94,0%, 97,9% und 57,1% der Probanden, die Gardasil in der Immunogenitätspopulation nach Protokoll erhielten, im cLIA jeweils anti-HPV-6-, anti-HPV-11-, anti-HPV-16- und anti-HPV-18-seropositiv.
• +In diesen Studien über einen längeren Nachbeobachtungszeitraum waren auch Mädchen im Alter von 9 bis 18 Jahren, Frauen im Alter von 16 bis 45 Jahren und Männer im Alter von 16 bis 26 Jahren, waren Personen, die bei Studienende im cLIA seronegativ für anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 und anti-HPV 18 gewesen waren, weiterhin vor klinischen Erkrankungen geschützt.
• -Im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) lagern.
• -Abgabekategorie B
• +Abgabekategorie B (Nur auf ärztliche Verordnung).
• -Juni 2015
• +Mai 2016.
• +V501/LFU