• -Gardasil kann gemäss einem 2-Dosen Schema verabreicht werden: 2 Einzeldosen zu je 0.5 ml: 0 und 6 Monate (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»).
• +Gardasil kann gemäss einem 2-Dosen Schema verabreicht werden: 2 Einzeldosen zu je 0,5 ml: 0 und 6 Monate (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»).
• -Synkopen, manchmal in Verbindung mit Stürzen, sind bei Jugendlichen häufiger nach Impfung mit Gardasil aufgetreten als nach Verabreichung anderer Impfstoffe in dieser Altersgruppe.(siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Synkopen, manchmal in Verbindung mit Stürzen, sind bei Jugendlichen häufiger nach Impfung mit Gardasil aufgetreten als nach Verabreichung anderer Impfstoffe in dieser Altersgruppe (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Derzeit ist nicht bekannt, wie lange die Schutzwirkung anhält. Es wurde eine anhaltende protektive Wirksamkeit über einen Zeitraum von 4,5 Jahren bei Frauen bzw. 6 Jahren bei Männern nach Abschluss des 3-Dosen-Impfschemas nachgewiesen. Folgestudien über einen darüber hinausgehenden Beobachtungszeitraum werden zurzeit durchgeführt (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).
• +Derzeit ist nicht bekannt, wie lange die Schutzwirkung anhält. Es wurde eine anhaltende protektive Wirksamkeit über einen Zeitraum von mindestens 10 Jahren bei Frauen und Männern nach Abschluss des 3-Dosen-Impfschemas nachgewiesen. Folgestudien über einen darüber hinausgehenden Beobachtungszeitraum werden zurzeit durchgeführt (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).
• -Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Einige der im Kapitel «Unerwünschte Wirkungen» beschriebenen Nebenwirkungen könnten jedoch Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben.
• -Die Zusammenfassung umfasst auch unerwünschte Wirkungen, die spontan nacht Markteinführung von Gardasil weltweit gemeldet wurden.
• +Die Zusammenfassung umfasst auch unerwünschte Wirkungen, die spontan nach Markteinführung von Gardasil weltweit gemeldet wurden.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Die primäre Wirksamkeitsanalyse für die Impfstoff-HPV-Typen (6, 11, 16 und 18) wurde für die Per-Protocol-Efficacy (PPE)-Gruppe durchgeführt (d.h. Probanden, die innerhalb eines Jahres nach Studieneinschluss alle 3 Impfungen erhalten hatten, bei denen keine schwerwiegenden Prüfplanverletzungen vorlagen und die vor der 1. Impfdosis bis 1 Monat nach der 3. Impfdosis (definiert als Besuch in Monat 7) negativ für die entsprechenden HPV-Typen waren). Die Wirksamkeit wurde berechnet beginnend ab dem Besuch in Monat 7. Insgesamt waren 73% der Probanden bei Studieneinschluss negativ (PCR-negativ und seronegativ) für alle 4 HPV-Typen.
• -Die Wirksamkeit für die entsprechenden Endpunkte wurde 2 Jahre nach Aufnahme in die Studie und bei Studienende (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum = 3,6 Jahre) bei der Per-Protocol-Gruppe untersucht und ist in Tabelle 1 dargestellt.
• +Die primäre Wirksamkeitsanalyse für die Impfstoff-HPV-Typen (6, 11, 16 und 18) wurde für die Per-Protocol-Efficacy (PPE)-Gruppe durchgeführt (d.h. Probanden, die innerhalb eines Jahres nach Studieneinschluss alle 3 Impfungen erhalten hatten, bei denen keine schwerwiegenden Prüfplanverletzungen vorlagen und die vor der 1. Impfdosis bis 1 Monat nach der 3. Impfdosis (definiert als Besuch in Monat 7) negativ für die entsprechenden HPV-Typen waren). Die Wirksamkeit wurde berechnet beginnend ab dem Besuch in Monat 7.
• +Insgesamt waren 73% der Probandinnen bei Studieneinschluss negativ (PCR-negativ und seronegativ) für alle 4 HPV-Typen.
• +Die Wirksamkeit für die entsprechenden Endpunkte wurde bei Studienende (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum = 3,6 Jahre) bei der Per-Protocol-Gruppe untersucht und ist in Tabelle 1 dargestellt.
• - Gardasil Anzahl der Fälle Anzahl der Probanden* Placebo Anzahl der Fälle Anzahl der Probanden* % Wirksamkeit nach 2 Jahren (95% KI) Gardasil Anzahl der Fälle Anzahl der Probanden* Placebo Anzahl der Fälle Anzahl der Probanden* % Wirksamkeit*** bei Studienende (95% KI)
• -HPV 16/18 assoziierte CIN 2/3 oder AIS 0 8'487 53 8'460 100,0 (92,9; 100,0) 2** 8'493 112 8'464 98,2 (93,5; 99,8)
• -HPV 16/18 assoziierte CIN 3 0 8'487 29 8'460 100,0 (86,5; 100,0) 2** 8'493 64 8'464 96,9 (88,4; 99,6)
• -HPV 16/18 assoziierte AIS 0 8'487 6 8'460 100,0 (14,8; 100,0) 0 8'493 7 8'464 100,0 (30,6; 100,0)
• + Gardasil Anzahl der Fälle Anzahl der Probanden* Placebo Anzahl der Fälle Anzahl der Probanden* % Wirksamkeit*** bei Studienende (95% KI)
• +HPV 16/18 assoziierte CIN 2/3 oder AIS 2** 8'493 112 8'464 98,2 (93,5; 99,8)
• +HPV 16/18 assoziierte CIN 3 2** 8'493 64 8'464 96,9 (88,4; 99,6)
• +HPV 16/18 assoziierte AIS 0 8'493 7 8'464 100,0 (30,6; 100,0)
• -In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 015 1984 wurden Frauen, die bei der Impfung in der Basisstudie zwischen 16 und 23 Jahre alt waren, nachbeobachtet. In der PPE-Gruppe wurden bis etwa 10 Jahre keine Fälle von HPV-Erkrankungen (hochgradige HPV-Typ 6/11/16/18 assoziierte CIN) beobachtet. In dieser Studie wurde statistisch ein anhaltender Schutz für etwa 8 Jahre belegt.
• +In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 015 wurden 2084 Frauen, die bei der Impfung in der Basisstudie zwischen 16 und 23 Jahre alt waren, nachbeobachtet. In der PPE-Gruppe wurden bis etwa 12 Jahre keine Fälle von HPV-Erkrankungen (hochgradige HPV-Typ 6/11/16/18 assoziierte CIN) beobachtet. In dieser Studie wurde statistisch ein anhaltender Schutz für etwa 10 Jahre belegt.
• - Gardasil Anzahl der Fälle Anzahl der Probanden* Placebo Anzahl der Fälle Anzahl der Probanden* % Wirksamkeit** nach 2 Jahren (95% KI) Gardasil Anzahl der Fälle Anzahl der Probanden* Placebo Anzahl der Fälle Anzahl der Probanden* % Wirksamkeit** bei Studienende (95% KI)
• -HPV 16 oder HPV 18 assoziierte CIN 2/3 oder AIS 122 9'831 201 9'896 39,0 (23,3; 51,7) 146 9'836 303 9'904 51,8 (41,1; 60,7)
• -HPV 16/18 assoziierte CIN 3 83 9'831 127 9'896 34,3 (12,7; 50,8) 103 9'836 191 9'904 46,0 (31,0; 57,9)
• -HPV 16/18 assoziierte AIS 5 9'831 11 9'896 54,3 (<0; 87,6) 6 9'836 15 9'904 60,0 (<0; 87,3)
• + Gardasil Anzahl der Fälle Anzahl der Probanden* Placebo Anzahl der Fälle Anzahl der Probanden* % Wirksamkeit** bei Studienende (95% KI)
• +HPV 16 oder HPV 18 assoziierte CIN 2/3 oder AIS 146 9'836 303 9'904 51,8 (41,1; 60,7)
• +HPV 16/18 assoziierte CIN 3 103 9'836 191 9'904 46,0 (31,0; 57,9)
• +HPV 16/18 assoziierte AIS 6 9'836 15 9'904 60,0 (<0; 87,3)
• -Die Auswirkung von Gardasil auf das Gesamtrisiko für das Auftreten HPV assoziierter Erkrankungen der Zervix (verursacht durch jeglichen HPV-Typ) wurde bei 17'599 Probanden der beiden Phase III-Wirksamkeitsstudien (013 und 015) ab dem Tag 30 nach der ersten Impfdosis untersucht. Bei Probanden, die bei Studieneinschluss negativ hinsichtlich 14 häufiger HPV-Typen waren und einen negativen Pap-Test an Tag 1 aufwiesen, reduzierte die Anwendung von Gardasil bei Studienende die Inzidenz von CIN 2/3 oder AIS, verursacht durch Impfstoff-HPV- oder andere als die Impfstoff-HPV-Typen, um 42,7% (95% KI: 23,7; 57,3) und die Inzidenz von Genitalwarzen um 82,8% (95% KI: 74,3; 88,8).
• +Die Auswirkung von Gardasil auf das Gesamtrisiko für das Auftreten HPV assoziierter Erkrankungen der Zervix (verursacht durch jeglichen HPV-Typ) wurde bei 17'599 Probanden der beiden Phase III-Wirksamkeitsstudien (013 und 015) ab dem Tag 30 nach der ersten Impfdosis untersucht. Bei Probanden, die bei Studieneinschluss negativ hinsichtlich 14 häufiger HPV-Typen waren und einen negativen Pap-Test an Tag 1 aufwiesen, reduzierte die Anwendung von Gardasil bei Studienende die Inzidenz von CIN 2/3 oder AIS, verursacht durch Impfstoff-HPVoder andere als die Impfstoff-HPV-Typen, um 42,7% (95% KI: 23,7; 57,3) und die Inzidenz von Genitalwarzen um 82,8% (95% KI: 74,3; 88,8).
• -In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 019 wurden Frauen, die bei der Impfung in der Basisstudie zwischen 24 und 45 Jahre alt waren, nachbeobachtet. In der PPE-Population wurden über 8,4 Jahre keine Fälle von HPV-Erkrankungen (HPV-Typ 6/11/16/18-assoziierte CIN jeglichen Schweregrades und Genitalwarzen) beobachtet (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum von 7,2 Jahren).
• +In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 019 wurden 685 Frauen, die bei der Impfung in der Basisstudie zwischen 24 und 45 Jahre alt waren, nachbeobachtet. In der PPE-Population wurden über 10,1 Jahre keine Fälle von HPV-Erkrankungen (HPV-Typ 6/11/16/18-assoziierte CIN jeglichen Schweregrades und Genitalwarzen) beobachtet (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum von 8,7 Jahren).
• -N = Anzahl Probanden in der angegebenen Gruppe, die mindestens 1 Dosis des qHPV-Impfstoffs erhielten.
• +N = Anzahl Probanden in der angegebenen Gruppe, die mindestens 1 Dosis des qHPV-Impfstoffs erhielten,
• -Derzeit ist nicht bekannt, wie lange die Schutzwirkung gegen Analkarzinome anhält. In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 020 an 918 männlichen Probanden zwischen 16 und 26 Jahren der PPE -Population, die in der Basisstudie mit Gardasil geimpft wurden, wurden bis 9,6 Monate keine Fälle von HPV-Typ 6/11-assoziierten Genitalwarzen, HPV 6/11/16/18-assoziierten Läsionen im äusseren Genitalbereich oder HPV 6/11/16/18 hochgradiger AIN jeglichen Grades in der MSM-Population festgestellt (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum von 8,5 Jahren).
• -Gardasil
• -
• +Derzeit ist nicht bekannt, wie lange die Schutzwirkung gegen Analkarzinome anhält. In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 020 an 917 männlichen Probanden zwischen 16 und 26 Jahren der PPE -Population, die in der Basisstudie mit Gardasil geimpft wurden, wurden bis 11,5 Jahre keine Fälle von HPV-Typ 6/11-assoziierten Genitalwarzen, HPV 6/11/16/18-assoziierten Läsionen im äusseren Genitalbereich oder HPV 6/11/16/18-assoziierten hochgradigen AIN jeglichen Grades in der MSM-Population festgestellt (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum von 9.5 Jahren).
• - 9- bis 15-jährige Mädchen (Studien 016 und 018) 16- bis 26-jährige Frauen (Studien 013 und 015)
• + 9- bis 15-jährige Mädchen (Studien 016 und 018) 16- bis 26-jährige Frauen (Studien 013 und 015)
• -In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 018 wurden 369 Mädchen, die bei der Impfung in der Basisstudie zwischen 9 und 15 Jahre alt waren, nachbeobachtet. In der PPE-Population wurden über 10,6 Jahre keine Fälle von HPV-Erkrankungen beobachtet (HPV-Typ 6/11/16/18-assoziierte CIN jeglichen Schweregrades und Genitalwarzen) (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum von 8,3 Jahren).
• +In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 018 wurden 369 Mädchen, die bei der Impfung in der Basisstudie zwischen 9 und 15 Jahre alt waren, nachbeobachtet. In der PPE-Population wurden über 10,7 Jahre keine Fälle von HPV-Erkrankungen beobachtet (HPV-Typ 6/11/16/18-assoziierte CIN jeglichen Schweregrades und Genitalwarzen) (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum von 10,0 Jahren).
• -Endpunkt Frühe Impfgruppe (N=1179) Spätere Impfgruppe (N=482)
• -n Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenzrate pro 100 Personenjahre mit Risiko 95% KI n Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenzrate pro 100 Personenjahre mit Risiko 95% KI
• -HPV 6/11/16/18-assoziierte persistierende Infektionen (alle Probanden) 396 4 1008,7 0,4 (0,1, 1,0) 139 2 339,8 0,6 (0,1, 2,1)
• -Nach HPV-Typ
• -HPV 6-assoziiert 390 1 1001,0 0,1 (0,0, 0,6) 128 1 306,0 0,3 (0,0, 1,8)
• -HPV 11-assoziiert 390 0 1001,5 0,0 (0,0, 0,4) 128 0 307,0 0,0 (0,0, 1,2)
• -HPV 16-assoziiert 390 3 993,9 0,3 (0,1, 0,9) 130 1 313,4 0,3 (0,0, 1,8)
• -HPV 18-assoziiert 394 0 1007,6 0,0 (0,0, 0,4) 136 0 336,7 0,0 (0,0, 1,1)
• -Nach Geschlecht
• -HPV 6/11/16/18-assoziierte persistierende Infektion – nur männliche Probanden 166 2 450,9 0,4 (0,1, 1,6) 60 1 160,3 0,6 (0,0, 3,5)
• -HPV 6-assoziiert 163 1 444,4 0,2 (0,0, 1,3) 54 1 135,8 0,7 (0,0, 4,1)
• -HPV 11-assoziiert 163 0 444,9 0,0 (0,0, 0,8) 54 0 136,8 0,0 (0,0, 2,7)
• -HPV 16-assoziiert 162 1 440,6 0,2 (0,0, 1,3) 57 0 149,0 0,0 (0,0, 2,5)
• -HPV 18-assoziiert 166 0 451,9 0,0 (0,0, 0,8) 60 0 161,3 0,0 (0,0, 2,3)
• -HPV 6/11/16/18-assoziierte persistierende Infektion – nur weibliche Probanden 230 2 557,8 0,4 (0,0, 1,3) 79 1 179,5 0,6 (0,0, 3,1)
• -HPV 6-assoziiert 227 0 556,6 0,0 (0,0, 0,7) 74 0 170,1 0,0 (0,0, 2,2)
• -HPV 11-assoziiert 227 0 556,6 0,0 (0,0, 0,7) 74 0 170,1 0,0 (0,0, 2,2)
• -HPV 16-assoziiert 228 2 553,3 0,4 (0,0, 1,3) 73 1 164,4 0,6 (0,0, 3,4)
• -HPV 18-assoziiert 228 0 555,7 0,0 (0,0, 0,7) 76 0 175,4 0,0 (0,0, 2,1)
• +HPV-6/11/16/18 assoziierte PI. Nach HPV-Typ Frühe Impfgruppe (N=1179) Spätere Impfgruppe (N=482)
• + n Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenzrate pro 100 Personenjahre mit Risiko 95% KI n Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenzrate pro 100 Personenjahre mit Risiko 95% KI
• +Nur männliche Probanden
• +HPV 6/11/16/18 166 2 450,9 0,4 (0,1, 1,6) 60 1 160,3 0,6 (0,0, 3,5)
• +HPV 6 163 1 444,4 0,2 (0,0, 1,3) 54 1 135,8 0,7 (0,0, 4,1)
• +HPV 11 163 0 444,9 0,0 (0,0, 0,8) 54 0 136,8 0,0 (0,0, 2,7)
• +HPV 16 162 1 440,6 0,2 (0,0, 1,3) 57 0 149,0 0,0 (0,0, 2,5)
• +HPV 18 166 0 451,9 0,0 (0,0, 0,8) 60 0 161,3 0,0 (0,0, 2,3)
• +Nur weibliche Probanden
• +HPV 6/11/16/18 230 2 557,8 0,4 (0,0, 1,3) 79 1 179,5 0,6 (0,0, 3,1)
• +HPV 6 227 0 556,6 0,0 (0,0, 0,7) 74 0 170,1 0,0 (0,0, 2,2)
• +HPV 11 227 0 556,6 0,0 (0,0, 0,7) 74 0 170,1 0,0 (0,0, 2,2)
• +HPV 16 228 2 553,3 0,4 (0,0, 1,3) 73 1 164,4 0,6 (0,0, 3,4)
• +HPV 18 228 0 555,7 0,0 (0,0, 0,7) 76 0 175,4 0,0 (0,0, 2,1)
• +PI = persistierende Infektionen.
• +
• -(«Full Analysis Set»)
• -n Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenzrate pro 100 Personen- jahre mit Risiko 95% KI n Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenzrate pro 100 Personenjahre mit Risiko 95% KI
• +n Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenzrate pro 100 Personenjahre mit Risiko 95% KI n Anzahl der Fälle Personenjahre mit Risiko Inzidenzrate pro 100 Personenjahre mit Risiko 95% KI
• -HPV 31-assoziierte persistierende Infektion, CIN oder EGL 256 3 670,3 0,4 (0,1, 1,3) 126 10 332,8 3,0 (1,4, 5,5)
• -HPV 33-assoziierte Infektionen, CIN oder EGL 256 4 666,9 0,6 (0,2, 1,5) 126 3 344,7 0,9 (0,2, 2,5)
• -HPV 35-assoziierte persistierende Infektion, CIN oder EGL 256 2 666,1 0,3 (0,0, 1,1) 126 2 345,5 0,6 (0,1, 2,1)
• -HPV 39-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL 256 13 648,0 2,0 1,1, 3,4) 126 10 325,8 3,1 (1,5, 5,6)
• -HPV 45-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL 256 2 673,4 0,3 (0,0, 1,1) 126 4 341,1 1,2 (0,3, 3,0)
• -HPV 51-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL 256 21 628,4 3,3 (2,1, 5,1) 126 15 317,1 4,7 (2,6, 7,8)
• -HPV 52-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL 256 18 628,0 2,9 (1,7, 4,5) 126 13 326,1 4,0 (2,1, 6,8)
• -HPV 56-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL 256 20 616,9 3,2 (2,0, 5,0) 126 23 300,0 7,7 (4,9, 11,5)
• -HPV 58-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL 256 3 673,0 0,4 (0,1, 1,3) 126 6 339,9 1,8 (0,6, 3,8)
• -HPV 59-assoziierte persistierende Infektionen, CIN oder EGL 256 5 664,3 0,8 (0,2, 1,8) 126 15 322,0 4,7 (2,6, 7,7)
• +HPV 31 256 3 670,3 0,4 (0,1, 1,3) 126 10 332,8 3,0 (1,4, 5,5)
• +HPV 33 256 4 666,9 0,6 (0,2, 1,5) 126 3 344,7 0,9 (0,2, 2,5)
• +HPV 35 256 2 666,1 0,3 (0,0, 1,1) 126 2 345,5 0,6 (0,1, 2,1)
• +HPV 39 256 13 648,0 2,0 1,1, 3,4) 126 10 325,8 3,1 (1,5, 5,6)
• +HPV 45 256 2 673,4 0,3 (0,0, 1,1) 126 4 341,1 1,2 (0,3, 3,0)
• +HPV 51 256 21 628,4 3,3 (2,1, 5,1) 126 15 317,1 4,7 (2,6, 7,8)
• +HPV 52 256 18 628,0 2,9 (1,7, 4,5) 126 13 326,1 4,0 (2,1, 6,8)
• +HPV 56 256 20 616,9 3,2 (2,0, 5,0) 126 23 300,0 7,7 (4,9, 11,5)
• +HPV 58 256 3 673,0 0,4 (0,1, 1,3) 126 6 339,9 1,8 (0,6, 3,8)
• +HPV 59 256 5 664,3 0,8 (0,2, 1,8) 126 15 322,0 4,7 (2,6, 7,7)
• -Tabelle 8 vergleicht die anti-HPV-GMTs gegen die Typen 6, 11, 16 und 18 von 9- bis 15-jährigen Jungen 1 Monat nach der 3. Dosis mit denen von 16- bis 26-jährigen Männern.
• +Tabelle 8 vergleicht die anti-HPV-GMTs gegen die Typen 6, 11, 16 und 18 von 9- bis 15-jährigen Jungen 1 Monat nach der 3. Dosis mit denen von 16- bis 26jährigen Männern.
• - 9- bis 15-jährige Jungen 16- bis 26-jährige Männer
• + 9- bis 15-jährige Jungen 16- bis 26-jährige Männer
• -In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 018 wurden 326 Jungen, die bei der Impfung in der Basisstudie zwischen 9 und 15 Jahre alt waren, nachbeobachtet. In der PPE-Population wurden über 10,6 Jahre keine Fälle von HPV-Erkrankungen beobachtet (HPV-Typ 6/11/16/18-assoziierten Läsionen im äusseren Genitalbereich) (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum von 7,3 Jahren).
• +In der Langzeitverlängerung der Studie mit dem Protokoll 018 wurden 326 Jungen, die bei der Impfung in der Basisstudie zwischen 9 und 15 Jahre alt waren, nachbeobachtet. In der PPE-Population wurden über 10,6 Jahre keine Fälle von HPV-Erkrankungen beobachtet (HPV-Typ 6/11/16/18-assoziierten Läsionen im äusseren Genitalbereich) (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum von 9.9 Jahren).
• - Frühe Impfgruppe (N=565) Spätere Impfgruppe (N=220)
• + Frühe Impfgruppe (N=565) Spätere Impfgruppe (N=220)
• -Eine Untergruppe Probanden aus Phase-III-Studien wurde auf lange Zeit auf Unbedenklichkeit, Immunogenität und Wirksamkeit nachbeobachtet. Das Gesamt-IgG Luminex Immunoassay (IgG LIA) wurde zur Beurteilung der Antikörperpersistenz zusätzlich zu cLIA verwendet. In allen Populationen (weiblich, 9-45 Jahre; männlich, 9-26 Jahre) wurden nach 7 Monaten Spitzenwerte anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 und anti-HPV 18 GMTs im cLIA festgestellt. Danach sanken die GMTs wieder bis zum Monat 24-48 und stabilisierten sich dann allgemein. Die exakte Dauer der Immunität nach einer 3-Dosen-Serie wurde nicht geklärt und wird derzeit untersucht. Der Wert seroprotektiver Antikörper ist nicht definiert.
• -Zum jetzigen Zeitpunkt kann noch keine Aussage zur Notwendigkeit einer Booster Impfung mit Gardasil gemacht werden.
• -In Protokoll 018 wurde die Immunogenität von Gardasil bei Mädchen und Jungen im Alter von 9-15 Jahren untersucht. Nach 30 Monaten erhielt der Placeboarm Gardasil (spätere Impfgruppe), und alle geimpften Probanden werden weiter nachbeobachtet. Die Gesamtdaten, die jetzt vorliegen, decken die Altersgruppe von 9 bis 18 Jahren zum Zeitpunkt der Impfung ab. Was die Antikörperpersistenz gegen HPV 6, 11 und 16 angeht, wurde gezeigt, dass mehr als 90% der jugendlichen Probanden nach 72 Monaten (d.h. 6 Jahren) Antikörperkonzentrationen über dem definierten Seropositivitätsgrenzwert aufwiesen. Was HPV 18 angeht, erreichten 25% der Probanden in Monat 45 (d.h. 3,5 Jahre nach der 1. Injektion) nicht mehr den festgelegten Seropositivitätsgrenzwert, und zwar sowohl bei den Jungen als auch den Mädchen und in der späten Impfgruppe. Die HPV-18-Antikörperkonzentrationen sanken im Laufe der weiteren Beobachtung bis Monat 72 nicht weiter signifikant (stabiler Verlauf). Zum aktuellen Zeitpunkt kann keine Aussage über die Notwendigkeit einer Auffrischungsimpfung mit Gardasil gemacht werden.
• -Bei Frauen von 16 bis 26 Jahren war die längste Nachbeobachtung in Protokoll 007, wo in Monat 7 Spitzenwerte anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 und anti-HPV 18 GMTs beobachtet wurden. Die GMTs sanken bis Monat 24 und stabilisierten sich bis mindestens Monat 60. Die exakte Dauer der Immunität nach einer 3-Dosen-Serie wurde nicht geklärt.
• -In der Phase-III-Studie an Frauen von 16 bis 26 Jahren waren nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,0 Jahren 90%, 95%, 98% und 60% der Probandinnen, die Gardasil in der Immunogenitätspopulation nach Protokoll erhielten, im cLIA jeweils anti-HPV-6-, anti-HPV-11-, anti-HPV-16- und anti-HPV-18-seropositiv.
• -In der Phase-III-Studie an Frauen von 24 bis 45 Jahren waren nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,0 Jahren 91,5%, 92,0%, 97,4% und 47,9% der Probandinnen, die Gardasil in der Immunogenitätspopulation nach Protokoll erhielten, im cLIA jeweils anti-HPV-6-, anti-HPV-11-, anti-HPV-16- und anti-HPV-18-seropositiv.
• -In der Phase-III-Studie an Männern von 16 bis 26 Jahren waren nach einer mittleren Nachbeobachtung von 2,9 Jahren 88,9%, 94,0%, 97,9% und 57,1% der Probanden, die Gardasil in der Immunogenitätspopulation nach Protokoll erhielten, im cLIA jeweils anti-HPV-6-, anti-HPV-11-, anti-HPV-16- und anti-HPV-18-seropositiv.
• -In diesen Studien über einen längeren Nachbeobachtungszeitraum waren auch Mädchen im Alter von 9 bis 18 Jahren, Frauen im Alter von 16 bis 45 Jahren und Männer im Alter von 16 bis 26 Jahren, waren Personen, die bei Studienende im cLIA seronegativ für anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 und anti-HPV 18 gewesen waren, weiterhin vor klinischen Erkrankungen geschützt.
• +Eine Untergruppe Probanden aus Phase-III-Studien wurde auf lange Zeit auf Unbedenklichkeit, Immunogenität und Wirksamkeit nachbeobachtet. Das Gesamt-IgG Luminex Immunoassay (IgG LIA) wurde zur Beurteilung der Antikörperpersistenz zusätzlich zu cLIA verwendet, welcher als primärer Immunoassay in den Phase-III-Studien eingesetzt wurde. Während die cLIA eine Teilmenge der Antikörperreaktion (Antikörper gegen ein einzelnes neutralisierendes Epitop) misst, ist die IgG LIA ein empfindlicherer Test, der eine breitere Antikörperreaktion auf einen bestimmten HPV-Typ misst.
• +In allen Populationen (Mädchen und Frauen, 9-45 Jahre; Jungen und Männer, 9-26 Jahre) wurden nach 7 Monaten Spitzenwerte anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 und anti-HPV 18 GMTs im cLIA festgestellt. Danach sanken die GMTs wieder bis zum Monat 24-48 und stabilisierten sich dann allgemein. Der Wert seroprotektiver Antikörper ist nicht definiert.
• +Da die exakte Dauer der Immunität nach einer 3-Dosen-Serie derzeit noch unklar ist, kann zum jetzigen Zeitpunkt noch keine Aussage zur Notwendigkeit einer Booster Impfung mit Gardasil gemacht werden.
• +In Protokoll 018 wurde die Immunogenität von Gardasil bei Mädchen und Jungen im Alter von 9-15 Jahren untersucht. Nach 30 Monaten erhielt der Placeboarm Gardasil (spätere Impfgruppe), und alle geimpften Probanden werden weiter nachbeobachtet. Die Gesamtdaten, die jetzt vorliegen, decken die Altersgruppe von 9 bis 18 Jahren zum Zeitpunkt der Impfung ab.
• +Tabelle 10: Langzeitdaten zur Immunogenität (Per-Protocol-Gruppe) auf Grundlage des Prozentsatzes seropositiver Probanden für Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren, gemessen nach 10 Jahren mittels cLIA und IgG LIA (Studie 018)
• + cLIA IgG LIA
• +n % seropositive Probanden n % seropositive Probanden
• +HPV 6 409 89% 430 93%
• +HPV 11 409 89% 430 90%
• +HPV 16 403 96% 426 98%
• +HPV 18* 408 60% 429 78%
• +
• +*): Was die Antikörperantwort gegen HPV 18 angeht, erreichten 25% der Probanden (Mädchen und Jungen) bereits zum Zeitpunkt 3.5 Jahre nach der 1. Injektion nicht mehr den festgelegten Seropositivitätsgrenzwert.
• +Frauen, die im Alter von 16 bis 23 Jahren in der Basisstudie 015 mit Gardasil geimpft wurden, werden in einer Verlängerungsstudie bis zu 14 Jahre nachbeobachtet. Neun Jahre nach der Impfung waren 94% der Probanden im cLIA seropositiv für anti-HPV 6, 96% waren seropositiv für anti-HPV 11, 99% waren seropositiv für anti-HPV 16 und 60% für anti-HPV 18. Im IgG LIA waren 98% der Probanden seropositiv für anti-HPV 6, 96% waren seropositiv für anti-HPV 11, 100% waren seropositiv für anti-HPV 16 und 91% für anti-HPV 18.
• +Frauen, die im Alter von 24 bis 45 Jahren in der Basisstudie 019 mit Gardasil geimpft wurden, wurden in einer Verlängerungsstudie nachbeobachtet. Was die Antikörperantwort gegen HPV 18 angeht, waren nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren 74,9% der Probanden im cLIA seropositiv. Zehn Jahre nach der Impfung waren 79% der Probanden im cLIA seropositiv für anti-HPV 6, 85% waren seropositiv für anti-HPV 11, 94% waren seropositiv für anti-HPV 16 und 36% für anti-HPV 18; und im IgG LIA waren 86% der Probanden seropositiv für anti-HPV 6, 79% waren seropositiv für anti-HPV 11, 100% waren seropositiv für anti-HPV 16 und 83% für anti-HPV 18.
• +Männer, die im Alter von 16 bis 26 Jahren in der Basisstudie 020 mit Gardasil geimpft wurden, wurden in einer Verlängerungsstudie nachbeobachtet. Was die Antikörperantwort gegen HPV 18 angeht, waren nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2,9 Jahren 57,1% der Probanden im cLIA seropositiv. 10 Jahre nach der Impfung waren 79% der Probanden im cLIA seropositiv für anti-HPV 6, 80% waren seropositiv für anti-HPV 11, 95% waren seropositiv für anti-HPV 16 und 40% für anti-HPV 18; und im IgG LIA waren 92% der Probanden seropositiv für anti-HPV 6, 92% waren seropositiv für anti-HPV 11, 100% waren seropositiv für anti-HPV 16 und 92% für anti-HPV 18.
• +In diesen Studien waren Personen, die im cLIA seronegativ für anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti- HPV 16 und anti-HPV 18 gewesen waren, nach einem Nachbeobachtungszeitraum von 9 Jahren (Frauen im Alter von 16 bis 23 Jahren), von 10 Jahren (Frauen im Alter von 24 bis 45 Jahren) bzw. von 10 Jahren (Männer im Alter von 16 bis 26 Jahren) weiterhin vor klinischen Erkrankungen geschützt.
• -Eine klinische Studie hat gezeigt, dass bei Mädchen, denen 2 Dosen Gardasil innerhalb von 6 Monaten verabreicht wurden, die Antikörperantworten der 4 HPV-Typen 1 Monat nach der letzten Dosis nicht geringer («non-inferior») waren als die Antikörperantworten bei Mädchen, denen 3 Dosen Gardasil innerhalb von 6 Monaten verabreicht wurden.
• +Eine klinische Studie hat gezeigt, dass bei Mädchen, denen 2 Dosen Gardasil innerhalb von 6 Monaten verabreicht wurden, die Antikörperantworten gegen die 4 HPV-Typen 1 Monat nach der letzten Dosis nicht geringer («non-inferior») waren als die Antikörperantworten bei Mädchen, denen 3 Dosen Gardasil innerhalb von 6 Monaten verabreicht wurden.
• -In der gleichen Studie war bei Mädchen im Alter von 9 bis 13 Jahren nach einem 2 Dosen Schema die Immunantwort numerisch geringer als nach einem 3-Dosen Schema (n = 248 an Monat 7; n = 82 an Monat 36). Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• +In der gleichen Studie war bei Mädchen im Alter von 9 bis 13 Jahren nach einem 2 Dosen Schema die Immunantwort numerisch geringer als nach einem 3-Dosen Schema (n = 248 in Monat 7; n = 82 in Monat 36). Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• +Eine Untergruppe der Studienteilnehmer aus der 2-Dosis-Gruppe (n=50) wurde 5 Jahre nach der Impfung beobachtet (Monat 60 Postdose 1). Unter den Mädchen, die 2 Dosen des Impfstoffs erhielten, blieben 96% seropositiv für anti-HPV 6, 100% seropositiv für anti-HPV 11, 100% seropositiv für anti HPV 16 und 84% seropositiv für anti-HPV 18 im cLIA.
• +
• -Gardasil induzierte bei trächtigen Ratten (F0-Generation) nach Gabe einer oder mehrerer intramuskulärer Injektionen eine spezifische Antikörperantwort auf die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18. Antikörper gegen alle vier HPV-Typen wurden während der Trächtigkeit und möglicherweise durch Säugen auf die Jungtiere übertragen. Es gab keine Anzeichen für impfstoffassoziierte Auswirkungen auf die Entwicklung, das Verhalten die Reproduktionsfähigkeit oder die Fertilität der Nachkommen in der F1-Generation.
• +Gardasil induzierte bei trächtigen Ratten (F0-Generation) nach Gabe einer oder mehrerer intramuskulärer Injektionen eine spezifische Antikörperantwort gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18. Antikörper gegen alle vier HPV-Typen wurden während der Trächtigkeit und möglicherweise durch Säugen auf die Jungtiere übertragen. Es gab keine Anzeichen für impfstoffassoziierte Auswirkungen auf die Entwicklung, das Verhalten die Reproduktionsfähigkeit oder die Fertilität der Nachkommen in der F1-Generation.
• -Mai 2016.
• -V501/LFU
• +Mai 2019.
• +V501-CHE-2019-020273