• -Wirkstoff: Aripiprazolum
• -Hilfsstoffe: Sulfobutylether-betacyclodextrin sodium, Acidum tartaricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung zu 7.5 mg/ml bzw. 9.75 mg pro Durchstechflasche (1.3 ml).
• -Abilify Injektionslösung (i.m.) ist eine klare, farblose, sterile, wässrige, gebrauchsfertige Lösung.
• +Wirkstoffe
• +Aripiprazolum
• +Hilfsstoffe
• +Sulfobutylether-betacyclodextrin sodium, Acidum tartaricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia
• -Nicht intravenös oder subkutan verabreichen. Abilify Injektionslösung ist gebrauchsfertig und nur für eine kurzzeitige Behandlung vorgesehen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Abilify Injektionslösung beträgt 9.75 mg (1.3 ml), verabreicht als einzelne, intramuskuläre Injektion. Der wirksame Dosisbereich von Abilify Injektionslösung liegt bei 5.25-15 mg (Einmalinjektion).
• -Eine niedrigere Dosis (5.25 mg, 0.7 ml) kann abhängig vom individuellen klinischen Status angewendet werden. Dabei sollte die bereits verabreichte Medikation zur Akut- oder Erhaltungstherapie berücksichtigt werden (s. «Interaktionen»).
• +Nicht intravenös oder subkutan verabreichen. Abilify Injektionslösung ist gebrauchsfertig und nur für eine kurzzeitige Behandlung vorgesehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Erwachsene Die empfohlene Anfangsdosis von Abilify Injektionslösung beträgt 9,75 mg (1,3 ml), verabreicht als einzelne, intramuskuläre Injektion. Der wirksame Dosisbereich von Abilify Injektionslösung liegt bei 5,25 mg bis 15 mg (Einmalinjektion).
• +Eine niedrigere Dosis (5,25 mg, 0,7 ml) kann abhängig vom individuellen klinischen Status angewendet werden. Dabei sollte die bereits verabreichte Medikation zur Akut- oder Erhaltungstherapie berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Besondere Patientengruppen
• +Dosisanpassung aufgrund von Interaktionen
• +Bei der Co-Medikation von Abilify Injektionslösung mit einem starken CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Absetzen des CYP3A4- bzw. CYP2D6- Inhibitors sollte die Aripiprazol-Dosierung wieder erhöht werden.
• +Bei Patienten mit mehreren Begleitmedikationen, welche die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 hemmen, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»), zudem sind etwa 8% der Kaukasier «schlechte» (= «poor») Metabolisierer von CYP2D6-Substraten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei der Co-Medikation von Abilify Injektionslösung mit einem starken CYP3A4- Induktor sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (siehe «Interaktionen»). Zusätzliche Dosis-Erhöhungen von Abilify Injektionslösung sollten auf einer klinischen Beurteilung beruhen.
• +Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors sollte die Aripiprazol-Dosierung reduziert werden (siehe «Interaktionen»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Keine Dosisanpassung erforderlich bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die grössere Empfindlichkeit dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (s. «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche <18 Jahre
• +Die Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die grössere Empfindlichkeit dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• -Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A, B, C)
• -Keine Dosisanpassung erforderlich bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• -Keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• +Keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Dosierungsanpassung aufgrund von Interaktionen
• -Bei der Co-Medikation von Abilify Injektionslösung mit einem starken CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden (s. «Interaktionen»). Nach Absetzen des CYP3A4- bzw. CYP2D6- Inhibitors sollte die Aripiprazol-Dosierung wieder erhöht werden.
• -Bei Patienten mit mehreren Begleitmedikationen, welche die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 hemmen, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (s. «Interaktionen»), zudem sind etwa 8% der Kaukasier «schlechte» (= «poor») Metabolisierer von CYP2D6-Substraten (s. «Pharmakokinetik»).
• -Bei der Co-Medikation von Abilify Injektionslösung mit einem starken CYP3A4- Induktor sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (s. «Interaktionen»). Zusätzliche Dosis-Erhöhungen von Abilify Injektionslösung sollten auf einer klinischen Beurteilung beruhen.
• -Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors sollte die Aripiprazol-Dosierung reduziert werden (s. «Interaktionen»).
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (s. «Zusammensetzung»).
• +Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe «Zusammensetzung»).
• -Ãœberwachung der Patienten
• -Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einige Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden.
• -Abhängig vom Zustand des Patienten sollte die Erstbehandlung unter stationären klinischen Bedingungen erfolgen.
• -Die Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung bei Patienten mit Agitiertheit und Verhaltensstörungen wurde nur für Schizophrenie und manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen untersucht.
• -Die zusätzliche Gabe eines Benzodiazepins war in den Studien mit Abilify Injektionslösung in der Indikation Agitiertheit bei Patienten mit Schizophrenie in einigen Fällen erforderlich.
• -Wenn eine parenterale Therapie mit Benzodiazepin, zusätzlich zu Abilify Injektionslösung, als notwendig erachtet wird, müssen die Patienten bezüglich erhöhter Sedierung, kardio-respiratorischer Depression, Blutdruckveränderung sowie einer orthostatischen Hypotonie überwacht werden (s. «Interaktionen»).
• -Auch Patienten, die Abilify Injektionslösung alleine erhalten, sollten bezüglich orthostatischer Hypotonie überwacht werden. Blutdruck, Puls, Respirationsrate und Bewusstseinszustand sollten regelmässig überprüft werden.
• +Ãœberwachung der Patienten Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einige Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden. Abhängig vom Zustand des Patienten sollte die Erstbehandlung unter stationären klinischen Bedingungen erfolgen. Die Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung bei Patienten mit Agitiertheit und Verhaltensstörungen wurde nur für Schizophrenie und manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen untersucht. Die zusätzliche Gabe eines Benzodiazepins war in den Studien mit Abilify Injektionslösung in der Indikation Agitiertheit bei Patienten mit Schizophrenie in einigen Fällen erforderlich. Wenn eine parenterale Therapie mit Benzodiazepin, zusätzlich zu Abilify Injektionslösung, als notwendig erachtet wird, müssen die Patienten bezüglich erhöhter Sedierung, kardio-respiratorischer Depression, Blutdruckveränderung sowie einer orthostatischen Hypotonie überwacht werden (siehe «Interaktionen»). Auch Patienten, die Abilify Injektionslösung alleine erhalten, sollten bezüglich orthostatischer Hypotonie überwacht werden. Blutdruck, Puls, Respirationsrate und Bewusstseinszustand sollten regelmässig überprüft werden.
• -Suizidalität
• -Ãœber das Auftreten von suizidalem Verhalten bei psychotischen Erkrankungen wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Eine enge Ãœberwachung sollte die antipsychotische Therapie von Patienten begleiten.
• -In einer epidemiologischen Studie zeigte sich das Suizidalitätsrisiko bei Patienten mit Schizophrenie und bipolaren Störungen unter Aripiprazol nicht verschieden von anderen Neuroleptika.
• -Spätdyskinesien
• -Weil das Risiko von Spätdyskinesien während einer Langzeitbehandlung mit Antipsychotika zunimmt, sollte bei entsprechenden Anzeichen und Symptomen ev. die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Nach Therapieabbruch können sich diese Symptome vorübergehend verschlechtern, erstmals oder wieder auftreten. Tardive Dyskinesien können auch schon nach kurzer Zeit der Behandlung mit einem Antipsychotikum auftreten.
• -Krampfanfälle
• -Wie andere Antipsychotika sollte auch Aripiprazol bei Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendet werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika, inklusive Aripiprazol, wurde über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Symptomkomplex, berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Klinische Manifestationen eines MNS sind: Fieber, Muskelrigidität, veränderte/wechselnde Bewusstseinslage, Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen, Herzrhythmusstörungen), Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen. Bei Anzeichen und Symptomen, die auf ein MNS hindeuten oder bei hohem Fieber unklarer Genese ohne weitere klinische Manifestation von MNS müssen alle Antipsychotika, inklusive Aripiprazol, abgesetzt werden.
• -Kardiovaskuläre Erkrankungen
• -Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol mit einer orthostatischen Hypotonie in Verbindung gebracht werden. Die Häufigkeit von mit orthostatischer Hypotonie assoziierter Ereignisse in placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol Injektionslösung war (n=501): Orthostatische Hypotonie (Placebo 0%, Aripiprazol 0.6%), Synkope (Placebo 0%, Aripiprazol 0.4%), orthostatischer Schwindel (Placebo 0.5%, Aripiprazol 0.2%). Die Häufigkeit einer signifikanten Änderung des Blutdrucks war statistisch nicht unterschiedlich zwischen Patienten unter Aripiprazol Injektionslösung (3.7%) und Patienten unter Placebo (3.7%).
• -Aripiprazol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (Krankheitsgeschichte mit Myokardinfarkt oder ischämischer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz oder Ãœberleitungsstörungen), mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder bei Patienten mit Prädisposition für Hypotonie (z.B. auch bei Dehydration, Hypovolämie oder Behandlung mit Antihypertensiva).
• -Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sind mit Antipsychotika berichtet worden. Da mit Antipsychotika behandelte Patienten oft bereits bestehende Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten vor und während der Behandlung mit Aripiprazol alle möglichen Risikofaktoren für VTE identifiziert werden und Vorsichtmassnahmen getroffen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -QT-Verlängerung
• -In klinischen Studien mit Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerung vergleichbar zu Placebo. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Aripiprazol bei Patienten, bei denen in der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Kognitive und motorische Beeinträchtigung
• -In placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol Injektionslösung wurde bei 9.4% der Patienten unter Abilify Injektionslösung, verglichen mit 5.9% der Patienten unter Placebo, über Somnolenz (inklusive Sedation) berichtet. Keine der Patienten unter Abilify Injektionslösung beendete die Studien aufgrund von Somnolenz oder Sedation.
• -Abilify Injektionslösung, wie andere Antipsychotika auch, kann eventuell das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. (Siehe auch Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen».)
• -Ältere Patienten mit Demenz assoziierter Psychose
• -Erhöhte Mortalität
• -Bei älteren Patienten mit Demenz assoziierter Psychose, welche mit atypischen Antipsychotika behandelt werden (inklusive Abilify Injektionslösung) ist das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Placebo erhöht.
• -In drei 10-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose, welche mit Alzheimer-Demenz assoziiert war (n=938; Durchschnittsalter: 82.4 Jahre, Bereich: 56-99 Jahre), starben während der doppelblinden Phase der Studie oder innerhalb 30 Tagen nach Abschluss 3.5% der Patienten unter Aripiprazol im Vergleich zu 1.7% der Patienten unter Placebo.
• -Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen sie meistens entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Herztod) oder infektiöser (z.B. Pneumonie) Art zu sein.
• -Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen
• -Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken) inklusive Todesfälle traten bei 1.3% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 0.6% der Patienten unter Placebo auf (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich 78-88 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die unerwünschten Wirkungen, über welche mit einer Häufigkeit von ≥5% und einem im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so häufigem Auftreten unter Aripiprazol berichtet wurde, waren: Lethargie [Placebo 2%, Aripiprazol 5%], Somnolenz (inklusive Sedierung) [Placebo 3%, Aripiprazol 8%] und Inkontinenz (hauptsächlich Harninkontinenz) [Placebo 1%, Aripiprazol 5%].
• -Aripiprazol ist nicht für die Behandlung von mit Demenz einhergehenden Psychosen und/oder Verhaltensstörungen zugelassen und wird daher nicht zur Anwendung bei dieser speziellen Patientengruppe empfohlen.
• -Hyperglykämie und Diabetes mellitus
• -Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen, inkl. Aripiprazol, behandelt wurden. Epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen bezüglich Hyperglykämie unter Therapie mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen hin.
• -In klinischen Studien mit Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Ereignisse in Bezug auf Hyperglykämie (einschliesslich Diabetes) oder bei anormalen Glukose-Laborwerten.
• -Patienten, die mit antipsychotischen Wirkstoffen, einschliesslich Aripiprazol, behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden, und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmässig in Bezug auf eine Verschlechterung der Glukosewerte überwacht werden.
• -Dysphagie
• -Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Einnahme von antipsychotischen Arzneimitteln, einschliesslich Aripiprazol, assoziiert worden. Aripiprazol und andere antipsychotische Arzneimittel sollten mit Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie angewendet werden.
• -Gewichtszunahme
• -Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist, bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet und könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Ãœber eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt, s. «Unerwünschte Wirkungen/Postmarketing-Erfahrung») bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme geführt (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Pathologische Spielsucht
• -Unter der Einnahme von Aripiprazol können sich bei Patienten Süchte, insbesondere Spielsucht, und die Unfähigkeit, diese zu kontrollieren, verstärken. Andere Süchte, die berichtet wurden, umfassen: verstärkten Sexualtrieb, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht und andere impulsive oder zwanghafte Verhalten. Es ist wichtig für den verordnenden Arzt/Ärztin, Patienten unter der Therapie mit Aripiprazol oder deren Betreuer speziell nach einem neuen Auftreten oder einer Verstärkung von Spielsucht, des Sexualtriebes, von Kaufsucht oder von Heisshunger oder Esssucht zu befragen. Es ist darauf hinzuweisen, dass Symptome von Impulskontrollstörungen auch mit der Grunderkrankung in Zusammenhang stehen können; jedoch wurden einige Fälle berichtet, bei denen die Süchte abnahmen oder aufhörten, nachdem die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wurde.
• -Impulskontrollstörungen können dem Patienten oder anderen Personen Schaden zufügen, wenn sie nicht erkannt werden. Ziehen Sie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Medikamentes in Betracht, falls ein Patient oben genannte Süchte unter der Medikation mit Aripiprazol entwickeln sollte (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +SuizidalitätÃœber das Auftreten von suizidalem Verhalten bei psychotischen Erkrankungen wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine enge Ãœberwachung sollte die antipsychotische Therapie von Patienten begleiten. In einer epidemiologischen Studie zeigte sich das Suizidalitätsrisiko bei Patienten mit Schizophrenie und bipolaren Störungen unter Aripiprazol nicht verschieden von anderen Neuroleptika.
• +SpätdyskinesienWeil das Risiko von Spätdyskinesien während einer Langzeitbehandlung mit Antipsychotika zunimmt, sollte bei entsprechenden Anzeichen und Symptomen ev. die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nach Therapieabbruch können sich diese Symptome vorübergehend verschlechtern, erstmals oder wieder auftreten. Tardive Dyskinesien können auch schon nach kurzer Zeit der Behandlung mit einem Antipsychotikum auftreten.
• +KrampfanfälleWie andere Antipsychotika sollte auch Aripiprazol bei Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) Im Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika, inklusive Aripiprazol, wurde über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Symptomkomplex, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).Klinische Manifestationen eines MNS sind: Fieber, Muskelrigidität, veränderte/wechselnde Bewusstseinslage, Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen, Herzrhythmusstörungen), Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen. Bei Anzeichen und Symptomen, die auf ein MNS hindeuten oder bei hohem Fieber unklarer Genese ohne weitere klinische Manifestation von MNS müssen alle Antipsychotika, inklusive Aripiprazol, abgesetzt werden.
• +Kardiovaskuläre Erkrankungen Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol mit einer orthostatischen Hypotonie in Verbindung gebracht werden. Die Häufigkeit von mit orthostatischer Hypotonie assoziierter Ereignisse in placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol Injektionslösung war (n = 501): Orthostatische Hypotonie (Placebo 0%, Aripiprazol 0,6%), Synkope (Placebo 0%, Aripiprazol 0,4%), orthostatischer Schwindel (Placebo 0,5%, Aripiprazol 0,2%). Die Häufigkeit einer signifikanten Änderung des Blutdrucks war statistisch nicht unterschiedlich zwischen Patienten unter Aripiprazol Injektionslösung (3,7%) und Patienten unter Placebo (3,7%).
• +Aripiprazol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (Krankheitsgeschichte mit Myokardinfarkt oder ischämischer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz oder Ãœberleitungsstörungen), mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder bei Patienten mit Prädisposition für Hypotonie (z.B. auch bei Dehydration, Hypovolämie oder Behandlung mit Antihypertensiva). Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sind mit Antipsychotika berichtet worden. Da mit Antipsychotika behandelte Patienten oft bereits bestehende Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten vor und während der Behandlung mit Aripiprazol alle möglichen Risikofaktoren für VTE identifiziert werden und Vorsichtmassnahmen getroffen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +QT-VerlängerungIn klinischen Studien mit Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerung vergleichbar zu Placebo. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Aripiprazol bei Patienten, bei denen in der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat, mit Vorsicht angewendet werden.
• +Kognitive und motorische Beeinträchtigung In Placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol Injektionslösung wurde bei 9,4% der Patienten unter Abilify Injektionslösung, verglichen mit 5,9% der Patienten unter Placebo, über Somnolenz (inklusive Sedation) berichtet. Keine der Patienten unter Abilify Injektionslösung beendete die Studien aufgrund von Somnolenz oder Sedation. Abilify Injektionslösung, wie andere Antipsychotika auch, kann eventuell das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. (Siehe auch Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen».)
• +Ältere Patienten mit Demenz assoziierter Psychose Erhöhte Mortalität Bei älteren Patienten mit Demenz assoziierter Psychose, welche mit atypischen Antipsychotika behandelt werden (inklusive Abilify Injektionslösung) ist das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Placebo erhöht. In drei 10-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose, welche mit Alzheimer-Demenz assoziiert war (n = 938; Durchschnittsalter: 82,4 Jahre, Bereich: 56 bis 99 Jahre), starben während der doppelblinden Phase der Studie oder innerhalb 30 Tagen nach Abschluss 3,5% der Patienten unter Aripiprazol im Vergleich zu 1,7% der Patienten unter Placebo. Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen sie meistens entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Herztod) oder infektiöser (z.B. Pneumonie) Art zu sein.
• +Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken) inklusive Todesfälle traten bei 1,3% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 0,6% der Patienten unter Placebo auf (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich 78 bis 88 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die unerwünschten Wirkungen, über welche mit einer Häufigkeit von
• +≥ 5% und einem im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so häufigem Auftreten unter Aripiprazol berichtet wurde, waren: Lethargie [Placebo 2%, Aripiprazol 5%], Somnolenz (inklusive Sedierung) [Placebo 3%, Aripiprazol 8%] und Inkontinenz (hauptsächlich Harninkontinenz) [Placebo 1%, Aripiprazol 5%]. Aripiprazol ist nicht für die Behandlung von mit Demenz einhergehenden Psychosen und/oder Verhaltensstörungen zugelassen und wird daher nicht zur Anwendung bei dieser speziellen Patientengruppe empfohlen.
• +Hyperglykämie und Diabetes mellitus Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen, inkl. Aripiprazol, behandelt wurden. Epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen bezüglich Hyperglykämie unter Therapie mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen hin. In klinischen Studien mit Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Ereignisse in Bezug auf Hyperglykämie (einschliesslich Diabetes) oder bei anormalen Glukose-Laborwerten. Patienten, die mit antipsychotischen Wirkstoffen, einschliesslich Aripiprazol, behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden, und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmässig in Bezug auf eine Verschlechterung der Glukosewerte überwacht werden.
• +DysphagieMotilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Einnahme von antipsychotischen Arzneimitteln, einschliesslich Aripiprazol, assoziiert worden. Aripiprazol und andere antipsychotische Arzneimittel sollten mit Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie angewendet werden.
• +GewichtszunahmeEine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist, bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet und könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Ãœber eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt, siehe «Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung») bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme geführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Pathologische Spielsucht Unter der Einnahme von Aripiprazol können sich bei Patienten Süchte, insbesondere Spielsucht, und die Unfähigkeit, diese zu kontrollieren, verstärken. Andere Süchte, die berichtet wurden, umfassen: verstärkten Sexualtrieb, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht und andere impulsive oder zwanghafte Verhalten. Es ist wichtig für den verordnenden Arzt/Ärztin, Patienten unter der Therapie mit Aripiprazol oder deren Betreuer speziell nach einem neuen Auftreten oder einer Verstärkung von Spielsucht, des Sexualtriebes, von Kaufsucht oder von Heisshunger oder Esssucht zu befragen. Es ist darauf hinzuweisen, dass Symptome von Impulskontrollstörungen auch mit der Grunderkrankung in Zusammenhang stehen können; jedoch wurden einige Fälle berichtet, bei denen die Süchte abnahmen oder aufhörten, nachdem die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wurde. Impulskontrollstörungen können dem Patienten oder anderen Personen Schaden zufügen, wenn sie nicht erkannt werden. Ziehen Sie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Medikamentes in Betracht, falls ein Patient oben genannte Süchte unter der Medikation mit Aripiprazol entwickeln sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Stürze
• +Aripiprazol kann Somnolenz, lageabhängige Hypotonie sowie motorische und sensorische Instabilität verursachen, was zu Stürzen führen kann. Bei der Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko ist Vorsicht geboten und eine niedrigere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden (z. B. bei älteren oder geschwächten Patienten, siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Da Aripiprazol primär auf das ZNS wirkt, ist Vorsicht geboten, wenn es in Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln mit sich überlagernden Nebenwirkungen wie Sedierung und mit Alkohol eingenommen wird (s. auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol möglicherweise die Wirkung bestimmter antihypertensiver Substanzen verstärken.
• -Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Abilify Injektionslösung
• -Die Anwendung von Lorazepam Injektionslösung hat, bei gleichzeitiger Gabe, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Abilify Injektionslösung. In einer Studie mit einmal-dosiertem, intramuskulär verabreichtem Aripiprazol (Dosis 15 mg) bei gesunden Probanden, war jedoch, bei gleichzeitiger intramuskulärer Gabe von Lorazepam (Dosis 2 mg), die beobachtete Sedierungsintensität grösser als bei Monotherapie mit Aripiprazol.
• -Der H2-Antagonist Famotidin, ein potenter Magensäureblocker, hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von oralem Aripiprazol.
• -Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Chinidin und andere CYP2D6-Inhibitoren
• -In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor (Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107%, während die Cmax unverändert blieb. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32% und um 47%. Die Aripiprazol -Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn Aripiprazol zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben, und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.
• -Ketoconazol und andere CYP3A4-Inhibitoren
• -In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und Cmax von Aripiprazol um 63% bzw. 37%. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei CYP2D6 «schlechten» (= «poor») Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol gegeben wird, sollte die Aripiprazol -Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungen haben, und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.
• -Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden.
• -Carbamazepin und andere CYP3A4 Induktoren
• -Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4, waren die geometrischen Mittel der Cmax und AUC von Aripiprazol um 68% bzw. 73% niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der Cmax und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um 69% bzw. 71% niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol.
• -Die Aripiprazol -Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben, und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die empfohlene Dosis reduziert werden.
• -Valproat und Lithium
• -Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen.
• -Serotonin-Syndrom
• -Bei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie SSRI/SNRI oder Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Möglicher Einfluss von Abilify Injektionslösung auf andere Arzneimittel
• -Die Anwendung von Abilify Injektionslösung hat, bei gleichzeitiger Gabe, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lorazepam Injektionslösung. In einer Studie mit einmal-dosiertem, intramuskulär verabreichtem Aripiprazol (Dosis 15 mg) bei gesunden Probanden, war jedoch, bei gleichzeitiger intramuskulärer Gabe von Lorazepam (Dosis 2 mg), die beobachtete orthostatische Hypotonie ausgeprägter und länger anhaltend als bei Monotherapie mit Lorazepam.
• -In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10-30 mg Aripiprazol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol, Warfarin) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Ausserdem zeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in vitro kein Potential für eine Veränderung des über CYP1A2 induzierten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame Interaktionen über diese Enzyme verursacht.
• -Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Valproat, Lithium oder Lamotrigin eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen der Valproat-, Lithium- oder Lamotrigin-Konzentrationen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Da Aripiprazol primär auf das ZNS wirkt, ist Vorsicht geboten, wenn es in Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln mit sich überlagernden Nebenwirkungen wie Sedierung und mit Alkohol eingenommen wird (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol möglicherweise die Wirkung bestimmter antihypertensiver Substanzen verstärken.
• +Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Abilify Injektionslösung Die Anwendung von Lorazepam Injektionslösung hat, bei gleichzeitiger Gabe, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Abilify Injektionslösung. In einer Studie mit einmal-dosiertem, intramuskulär verabreichtem Aripiprazol (Dosis 15 mg) bei gesunden Probanden, war jedoch, bei gleichzeitiger intramuskulärer Gabe von Lorazepam (Dosis 2 mg), die beobachtete Sedierungsintensität grösser als bei Monotherapie mit Aripiprazol. Der H2-Antagonist Famotidin, ein potenter Magensäureblocker, hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von oralem Aripiprazol. Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Chinidin und andere CYP2D6-Inhibitoren In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor (Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107%, während die Cmax unverändert blieb. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32% und um 47%. Die Aripiprazol-Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn Aripiprazol zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben, und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.
• +Ketoconazol und andere CYP3A4-Inhibitoren In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und Cmax von Aripiprazol um 63% bzw. 37%. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei CYP2D6 «schlechten» (= «poor») Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol gegeben wird, sollte die Aripiprazol -Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungen haben, und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden. Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden.
• +Carbamazepin und andere CYP3A4 Induktoren Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4, waren die geometrischen Mittel der Cmax und AUC von Aripiprazol um 68% bzw. 73% niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der Cmax und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um 69% bzw. 71% niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol. Die Aripiprazol-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben, und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die empfohlene Dosis reduziert werden.
• +Valproat und Lithium Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen.
• +Serotonin-SyndromBei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer/Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI/SNRI) oder Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Möglicher Einfluss von Abilify Injektionslösung auf andere Arzneimittel Die Anwendung von Abilify Injektionslösung hat, bei gleichzeitiger Gabe, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lorazepam Injektionslösung. In einer Studie mit einmal-dosiertem, intramuskulär verabreichtem Aripiprazol (Dosis 15 mg) bei gesunden Probanden, war jedoch, bei gleichzeitiger intramuskulärer Gabe von Lorazepam (Dosis 2 mg), die beobachtete orthostatische Hypotonie ausgeprägter und länger anhaltend als bei Monotherapie mit Lorazepam. In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10 mg bis 30 mg Aripiprazol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol, Warfarin) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Ausserdem zeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in vitro kein Potential für eine Veränderung des über CYP1A2 induzierten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame Interaktionen über diese Enzyme verursacht. Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Valproat, Lithium oder Lamotrigin eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen der Valproat-, Lithium- oder Lamotrigin-Konzentrationen.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Aripiprazol die Fertilität nicht. Entwicklungs-Toxizität, einschliesslich möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet: bei Ratten nach Dosen, die subtherapeutische bis therapeutische Expositionen ergaben (basierend auf der AUC) und bei Kaninchen nach Dosen mit Expositionen, die 3-11 mal der mittleren Steady-State AUC bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Die eine maternale Toxizität hervorrufende Dosierung war ähnlich derjenigen, die Entwicklungs-Toxizität verursachte.
• +In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Aripiprazol die Fertilität nicht. Entwicklungs-Toxizität, einschliesslich möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet: bei Ratten nach Dosen, die subtherapeutische bis therapeutische Expositionen ergaben (basierend auf der AUC) und bei Kaninchen nach Dosen mit Expositionen, die 3 bis 11 mal der mittleren Steady-State AUC bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Die eine maternale Toxizität hervorrufende Dosierung war ähnlich derjenigen, die Entwicklungs-Toxizität verursachte.
• -Nicht-teratogene Effekte: Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Aripiprazol) exponiert sind, besteht nach der Geburt die Gefahr von extrapyramidalmotorischen Symptomen und/oder Entzugssymptomen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome beim Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot und Störungen bei der Nahrungsaufnahme/Probleme beim Füttern einschliessen. Diese Komplikationen waren unterschiedlich in ihrem Schweregrad. Während in einigen Fällen die Symptome selbstlimitierend waren, benötigten in anderen Fällen die Neugeborenen eine Ãœberwachung auf der Intensivstation oder eine verlängerte Hospitalisation. Ãœber solche Ereignisse wurde bei einer Aripiprazol-Exposition sehr selten berichtet.
• +Nicht-teratogene Effekte:
• +Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Aripiprazol) exponiert sind, besteht nach der Geburt die Gefahr von extrapyramidalmotorischen Symptomen und/oder Entzugssymptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome beim Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot und Störungen bei der Nahrungsaufnahme/Probleme beim Füttern einschliessen. Diese Komplikationen waren unterschiedlich in ihrem Schweregrad. Während in einigen Fällen die Symptome selbstlimitierend waren, benötigten in anderen Fällen die Neugeborenen eine Ãœberwachung auf der Intensivstation oder eine verlängerte Hospitalisation. Ãœber solche Ereignisse wurde bei einer Aripiprazol-Exposition sehr selten berichtet.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten in klinischen Studien mit Aripiprazol Injektionslösung häufiger (≥1/100) auf als mit Placebo oder wurden als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft (s. «Eigenschaften/Wirkungen»):
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten in klinischen Studien mit Aripiprazol Injektionslösung häufiger (≥1/100) auf als mit Placebo oder wurden als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»):
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Akathisie
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie*
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Orthostasesyndrom*, erhöhter diastolischer Blutdruck*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Ãœbelkeit, Erbrechen
• -Gelegentlich: trockener Mund*
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Ermüdung
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten häufiger (≥1/100) auf als unter Placebo oder wurden in klinischen Studien mit oral angewendetem Aripriprazol als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft: (s. «Eigenschaften/Wirkungen»):
• -Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Hyperprolaktinämie
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11%)
• -Häufig: Angst, Unruhe
• -Gelegentlich: Hypersexualität
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (15%)
• -Häufig: Schwindel, Akathisie, Schläfrigkeit, Sedierung, Tremor, extrapyramidale Symptome (z.B. Dystonie, Parkinsonismus, Dyskinesie)
• -Gelegentlich: Tardive Dyskinesie*, Krampfanfall*
• -Selten: malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)*
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: verschwommenes Sehen
• -Gelegentlich: Doppeltsehen
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie*
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Orthostasesyndrom*
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Schluckauf
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (11%)
• -Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Hypersalivation
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Ermüdung
• +Erkrankungen des NervensystemsHäufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Akathisie
• +HerzerkrankungenHäufig: Tachykardie*
• +GefässerkrankungenGelegentlich: Orthostasesyndrom*, erhöhter diastolischer Blutdruck*
• +Erkrankungen des GastrointestinaltraktsHäufig: Ãœbelkeit, Erbrechen Gelegentlich: trockener Mund*
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortHäufig: Ermüdung
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten häufiger (≥1/100) auf als unter Placebo oder wurden in klinischen Studien mit oral angewendetem Aripriprazol als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft: (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»):
• +Endokrine ErkrankungenGelegentlich: Hyperprolaktinämie
• +Psychiatrische ErkrankungenSehr häufig: Schlaflosigkeit (11%)Häufig: Angst, UnruheGelegentlich: Hypersexualität
• +Erkrankungen des NervensystemsSehr häufig: Kopfschmerz (15%)Häufig: Schwindel, Akathisie, Schläfrigkeit, Sedierung, Tremor, extrapyramidale Symptome (z.B. Dystonie, Parkinsonismus, Dyskinesie)Gelegentlich: Tardive Dyskinesie*, Krampfanfall*Selten: malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)*
• +AugenerkrankungenHäufig: verschwommenes SehenGelegentlich: Doppeltsehen
• +HerzerkrankungenHäufig: Tachykardie*
• +GefässerkrankungenHäufig: Orthostasesyndrom*
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsGelegentlich: Schluckauf
• +Erkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Ãœbelkeit (11%)Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Hypersalivation
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortHäufig: Ermüdung
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Ebenfalls wurde während der Post-Marketing-Beobachtungsphase über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist nicht bekannt (kann aufgrund der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsLeukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie
• +Erkrankungen des ImmunsystemsAllergische Reaktionen (z.B. anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, einschliesslich Zungenödem und Gesichtsödem, Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag)
• +Endokrine ErkrankungenDiabetische Ketoazidose, diabetisches hyperosmolares Koma
• +Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenGewichtszunahme, Gewichtsabnahme, Hyponaträmie, Anorexie, Hyperglykämie, Diabetes mellitus
• +Psychiatrische ErkrankungenAgitiertheit, Nervosität, Suizidgedanken, Suizidversuche, begangene Suizide (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Depression, Aggression, Impulskontrollstörungen (z.B. pathologisches Spielen, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht)
• +Erkrankungen des NervensystemsSprachstörung, Grand-mal-Anfall, Serotonin-Syndrom, Aufmerksamkeitsstörung, Lethargie
• +AugenerkrankungenBlickkrampf
• +HerzerkrankungenQT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, plötzlicher Tod unbekannter Ursache, Herzstillstand, Torsades-de-Pointes, Bradykardie
• +GefässerkrankungenSynkope, Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsAspirationspneumonie, Oropharyngealspasmus, Laryngospasmus
• +Erkrankungen des GastrointestinaltraktsPankreatitis, Dysphagie, erhöhter Speichelfluss, Bauch- und Magenbeschwerden, Diarrhoe, trockener Mund
• +Leber- und GallenerkrankungenHepatitis, Ikterus, Erhöhung der Alanin Aminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartat Aminotransferase (AST), Erhöhung der γ-Glutamyltransferase (γ-GT)
• +Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesHyperhidrosis, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Alopezie
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenMyalgie, Rhabdomyolyse, Steifheit
• +Erkrankungen der Nieren und HarnwegeHarnretention, Harninkontinenz
• +Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale ErkrankungenExtrapyramidalmotorische und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der BrustdrüsePriapismus
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortBrustschmerzen, Störung der Temperaturregulation (z.B. Hypothermie, Pyrexie), periphere Ödeme, Schmerzen
• +UntersuchungenErhöhung der Kreatin-Phosphokinase, erhöhter Blutzucker, Blutzuckerschwankung, erhöhtes glycosyliertes HämoglobinDas Risiko für Dyslipidämien wird beobachtet und untersucht.
• +
• -Extrapyramidale Symptome (EPS)
• -Schizophrenie: in einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (27.1%) von EPS einschliesslich Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (59.2%). In einer placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 20.3% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13.1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 16.8% bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15.7% bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.
• -Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: in einer kontrollierten 12-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von EPS 23.5% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 53.3% bei den mit Haloperidol behandelten Patienten. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26.6% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 17.6% bei den mit Lithium behandelten Patienten. In der 26-wöchigen Phase der Erhaltungstherapie in einer placebo-kontrollieren Studie war die Inzidenz von EPS 18.2% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 15.7% bei den Patienten in der Placebo-Gruppe.
• -Dystonie
• -Symptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.
• -Prolaktin
• -In den klinischen Studien zu den zugelassenen Indikationen und als Post-Marketing Erfahrung wurde für Aripiprazol sowohl ein Anstieg als auch eine Senkung im Serumprolaktin im Vergleich zur Baseline beobachtet. Prolaktinspiegel wurden in allen Studien für alle Dosierungen von Aripiprazol ausgewertet (n = 28242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder erhöhtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten (0,3%) war ähnlich derjenigen für Placebo (0,2%). Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder erniedrigtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten war 0,4% verglichen mit 0,02% unter Placebo.
• -Laborwerte
• -CPK-Erhöhungen, welche meist vorübergehend und asymptomatisch waren, wurden bei 3.5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 2.0% der Patienten unter Placebo beobachtet.
• +Extrapyramidale Symptome (EPS) Schizophrenie: in einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (27,1%) von EPS einschliesslich Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (59,2%). In einer placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 20,3% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 16,8% bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,7% bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.
• +Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: in einer kontrollierten 12-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von EPS 23,5% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 53,3% bei den mit Haloperidol behandelten Patienten. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26,6% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 17,6% bei den mit Lithium behandelten Patienten. In der 26-wöchigen Phase der Erhaltungstherapie in einer placebo-kontrollieren Studie war die Inzidenz von EPS 18,2% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 15,7% bei den Patienten in der Placebo-Gruppe.
• +DystonieSymptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.
• +ProlaktinIn den klinischen Studien zu den zugelassenen Indikationen und als Post-Marketing Erfahrung wurde für Aripiprazol sowohl ein Anstieg als auch eine Senkung im Serumprolaktin im Vergleich zur Baseline beobachtet. Prolaktinspiegel wurden in allen Studien für alle Dosierungen von Aripiprazol ausgewertet (n = 28’242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder erhöhtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten (0,3%) war ähnlich derjenigen für Placebo (0,2%). Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder erniedrigtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten war 0,4% verglichen mit 0,02% unter Placebo.
• +LaborwerteCPK-Erhöhungen, welche meist vorübergehend und asymptomatisch waren, wurden bei 3,5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 2,0% der Patienten unter Placebo beobachtet.
• -Post-Marketing Erfahrung
• -Ebenfalls wurde während der Post-Marketing-Beobachtungsphase über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist nicht bekannt (kann aufgrund der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Allergische Reaktionen (z.B. anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, einschliesslich Zungenödem und Gesichtsödem, Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag)
• -Endokrine Erkrankungen
• -Diabetische Ketoazidose, diabetisches hyperosmolares Koma
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, Hyponaträmie, Anorexie, Hyperglykämie, Diabetes mellitus
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Agitiertheit, Nervosität, Suizidgedanken, Suizidversuche, begangene Suizide (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Depression, Aggression, Impulskontrollstörungen (z.B. pathologisches Spielen, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht)
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sprachstörung, Grand-mal-Anfall, Serotonin-Syndrom, Aufmerksamkeitsstörung, Lethargie
• -Herzerkrankungen
• -QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, plötzlicher Tod unbekannter Ursache, Herzstillstand, Torsades-de-Pointes, Bradykardie
• -Gefässerkrankungen
• -Synkope, Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Aspirationspneumonie, Oropharyngealspasmus, Laryngospasmus
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Pankreatitis, Dysphagie, erhöhter Speichelfluss, Bauch- und Magenbeschwerden, Diarrhoe, trockener Mund
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Hepatitis, Ikterus, Erhöhung der Alanin Aminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartat Aminotransferase (AST), Erhöhung der γ-Glutamyltransferase (γ-GT)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Hyperhidrosis, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Alopezie
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Myalgie, Rhabdomyolyse, Steifheit
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Harnretention, Harninkontinenz
• -Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Extrapyramidalmotorische und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Priapismus
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Brustschmerzen, Störung der Temperaturregulation (z.B. Hypothermie, Pyrexie), periphere Ödeme, Schmerzen
• -Untersuchungen
• -Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, erhöhter Blutzucker, Blutzuckerschwankung, erhöhtes glycosyliertes Hämoglobin
• -Das Risiko für Dyslipidämien wird beobachtet und untersucht.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder beabsichtigte Ãœberdosierungen von bis zu ca. 1260 mg Aripiprazol allein bei erwachsenen Patienten beobachtet. Die Ãœberdosierungen waren nicht letal. Potentiell medizinisch relevante Anzeichen und Symptome beinhalteten Lethargie, Blutdruckerhöhung, Somnolenz, Tachykardie, Ãœbelkeit und Erbrechen. Zusätzlich gab es Berichte von unbeabsichtigten Ãœberdosierungen bei Kindern. In keinem Fall führten diese Ãœberdosierungen mit bis zu 195 mg Aripiprazol allein bei Kindern zum Tode. Die potenziell medizinisch relevanten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, beinhalteten Somnolenz vorübergehende Bewusstlosigkeit und extrapyramidale Symptome. Bei denjenigen Patienten, die hospitalisiert wurden, gab es keine Berichte, die auf klinisch signifikante Auswirkungen bzgl. Vitalzeichen, Laboruntersuchungen oder EKG hinwiesen.
• -Behandlung einer Ãœberdosierung
• +In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder beabsichtigte Ãœberdosierungen von bis zu ca. 1’260 mg Aripiprazol allein bei erwachsenen Patienten beobachtet. Die Ãœberdosierungen waren nicht letal. Potentiell medizinisch relevante Anzeichen und Symptome beinhalteten Lethargie, Blutdruckerhöhung, Somnolenz, Tachykardie, Ãœbelkeit und Erbrechen. Zusätzlich gab es Berichte von unbeabsichtigten Ãœberdosierungen bei Kindern. In keinem Fall führten diese Ãœberdosierungen mit bis zu 195 mg Aripiprazol allein bei Kindern zum Tode. Die potenziell medizinisch relevanten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, beinhalteten Somnolenz vorübergehende Bewusstlosigkeit und extrapyramidale Symptome. Bei denjenigen Patienten, die hospitalisiert wurden, gab es keine Berichte, die auf klinisch signifikante Auswirkungen bzgl. Vitalzeichen, Laboruntersuchungen oder EKG hinwiesen.
• +Behandlung
• -Hämodialyse
• -Keine Erfahrungswerte bei Ãœberdosierung. Da Aripiprazol nicht unverändert durch die Nieren ausgeschieden wird und eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse erfolgversprechend ist.
• +Hämodialyse Keine Erfahrungswerte bei Ãœberdosierung. Da Aripiprazol nicht unverändert durch die Nieren ausgeschieden wird und eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse erfolgversprechend ist.
• -ATC-Code: N05AX12
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Die Wirkung von Abilify Injektionslösung bei Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen beruht in erster Linie auf Aripiprazol. Der genaue Wirkungsmechanismus ist, wie bei anderen bei der Schizophrenie bzw. Bipolar-I-Störungen wirksamen Arzneimitteln, nicht vollständig sicher geklärt. Die Wirkung wird derzeit hauptsächlich auf die Kombination einer partiell agonistischen Aktivität an den Dopamin D2- und Serotonin-5HT1a-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5HT2a-Rezeptoren zurückgeführt.
• -In vitro hatte Aripiprazol eine hohe Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5HT1a- und 5HT2a-Rezeptor sowie eine moderate Affinität zum Dopamin D4-, Serotonin 5HT2c- und 5HT7-, α1-adrenergen und H1-Histamin-Rezeptor. Ausserdem zeigte Aripiprazol eine moderate Affinität zur Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.
• +ATC-Code
• +N05AX12
• +Wirkungsmechanismus
• +Die Wirkung von Abilify Injektionslösung bei Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen beruht in erster Linie auf Aripiprazol. Der genaue Wirkungsmechanismus ist, wie bei anderen bei der Schizophrenie bzw. Bipolar-I-Störungen wirksamen Arzneimitteln, nicht vollständig sicher geklärt. Die Wirkung wird derzeit hauptsächlich auf die Kombination einer partiell agonistischen Aktivität an den Dopamin D2- und Serotonin-5HT1a-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5HT2a-Rezeptoren zurückgeführt. Invitro hatte Aripiprazol eine hohe Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5HT1a- und 5HT2a-Rezeptor sowie eine moderate Affinität zum Dopamin D4-, Serotonin 5HT2c- und 5HT7-, α1-adrenergen und H1-Histamin-Rezeptor. Ausserdem zeigte Aripiprazol eine moderate Affinität zur Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Beim Menschen: Bei Verabreichung von Aripiprazol in Dosierungen von 0.5 bis 30 mg 1× täglich während 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Reduktion der Bindung von 11C-Racloprid, einem spezifischen D2-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Putamen.
• +Beim Menschen: Bei Verabreichung von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 mg bis 30 mg 1× täglich während 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Reduktion der Bindung von 11C-Racloprid, einem spezifischen D2-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Putamen.
• -In einer placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie (24 Stunden) mit 291 Patienten mit einer bipolaren Störung, welche Agitiertheit und Verhaltensstörungen aufwiesen, zeigte Abilify Injektionslösung eine statistisch signifikante Verbesserung der Agitiertheit/Verhaltenssymptome im Vergleich zu Placebo.
• -In diesen drei Studien lag der mittlere PANSS Excited Component (maximal möglicher Score = 35) für Patienten, welche in die Studien aufgenommen wurden, bei 19 (Bereich 15 bis 34). Alle Patienten waren in der Lage, die Einverständniserklärung zur Studienteilnahme abzugeben. Schwere akute Erregungszustände wurden in diesen Studien nicht systematisch untersucht.
• -In den zwei Studien, welche schizophrene Patienten einschloss, durfte eine Benzodiazepin Co-Medikation erst eine Stunde nach der zweiten Aripiprazol-Injektion verabreicht werden. 13% bzw. 8% der mit der empfohlenen Dosis von 9.75 mg Aripiprazol behandelten Patienten benötigten eine Benzodiazepin Co-Medikation (Haloperidol 11% bzw. 12%, Placebo 21% bzw. 19%).
• +In einer placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie (24 Stunden) mit 291 Patienten mit einer bipolaren Störung, welche Agitiertheit und Verhaltensstörungen aufwiesen, zeigte Abilify Injektionslösung eine statistisch signifikante Verbesserung der Agitiertheit/Verhaltenssymptome im Vergleich zu Placebo. In diesen drei Studien lag der mittlere PANSS Excited Component (maximal möglicher Score = 35) für Patienten, welche in die Studien aufgenommen wurden, bei 19 (Bereich 15 bis 34). Alle Patienten waren in der Lage, die Einverständniserklärung zur Studienteilnahme abzugeben. Schwere akute Erregungszustände wurden in diesen Studien nicht systematisch untersucht.
• +In den zwei Studien, welche schizophrene Patienten einschloss, durfte eine Benzodiazepin Co-Medikation erst eine Stunde nach der zweiten Aripiprazol-Injektion verabreicht werden. 13% bzw. 8% der mit der empfohlenen Dosis von 9,75 mg Aripiprazol behandelten Patienten benötigten eine Benzodiazepin Co-Medikation (Haloperidol 11% bzw. 12%, Placebo 21% bzw. 19%).
• -Aripiprazol wird im gesamten Körper mit einem apparenten Verteilungsvolumen von 4.9 l/kg verteilt. In therapeutischen Konzentrationen wird Aripiprazol zu über 99% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.
• +Aripiprazol wird im gesamten Körper mit einem apparenten Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg verteilt. In therapeutischen Konzentrationen wird Aripiprazol zu über 99% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.
• -Aripiprazol wird primär in der Leber, hauptsächlich über 3 Biotransformationswege, metabolisiert: Dehydrogenierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung.
• -In vitro-Studien zeigten, dass die Dehydrogenierung und Hydroxylierung von Aripiprazol durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 erfolgt, während die N-Dealkylierung durch CYP3A4 katalysiert wird.
• -Aripiprazol macht den Hauptanteil des Arzneimittels im systemischen Kreislauf aus. Im Steady State betrug der Anteil von Dehydro-Aripiprazol ca. 40% der AUC von Aripiprazol im Plasma.
• +Aripiprazol wird primär in der Leber, hauptsächlich über 3 Biotransformationswege, metabolisiert: Dehydrogenierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung. Invitro-Studien zeigten, dass die Dehydrogenierung und Hydroxylierung von Aripiprazol durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 erfolgt, während die N-Dealkylierung durch CYP3A4 katalysiert wird. Aripiprazol macht den Hauptanteil des Arzneimittels im systemischen Kreislauf aus. Im Steady State betrug der Anteil von Dehydro-Aripiprazol ca. 40% der AUC von Aripiprazol im Plasma.
• -Ungefähr 8% der Kaukasier fehlt die Fähigkeit CYP2D6 Substrate zu metabolisieren. Diese werden als «poor metabolizers» (PM) klassifiziert, wobei der Rest «extensive metabolizers» (EM) sind. PMs haben eine ca. 80% erhöhte Aripiprazol-Exposition und eine ca. 30% verminderte Exposition des aktiven Metaboliten, verglichen zu den EMs. Dies führt zu einer ca. 60% höheren Exposition des gesamten aktiven Teils einer verabreichten Aripiprazol-Dosis, verglichen mit EMs.
• -Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Aripiprazol beträgt ca. 75 Stunden für EMs und 146 Stunden für PMs. Die CYP2D6-Substrat-Metabolisierung wird von Aripiprazol weder gehemmt noch induziert.
• -Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-Aripiprazol wurden ca. 27% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. 60% in den Faeces nachgewiesen. Weniger als 1% Aripiprazol wurde unverändert im Urin und ca. 18% wurden unverändert in den Faeces ausgeschieden.
• -Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0.7 ml/min/kg und erfolgt primär über die Leber.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und OPC-14857 waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatininclearance <30 ml/min) und bei gesunden jungen Probanden betreffend Exposition (AUC) vergleichbar.
• -Leberinsuffizienz
• +Ungefähr 8% der Kaukasier fehlt die Fähigkeit CYP2D6 Substrate zu metabolisieren. Diese werden als «poor metabolisers» (PM) klassifiziert, wobei der Rest «extensive metabolisers» (EM) sind. PMs haben eine ca. 80% erhöhte Aripiprazol-Exposition und eine ca. 30% verminderte Exposition des aktiven Metaboliten, verglichen zu den EMs. Dies führt zu einer ca. 60% höheren Exposition des gesamten aktiven Teils einer verabreichten Aripiprazol-Dosis, verglichen mit EMs. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Aripiprazol beträgt ca. 75 Stunden für EMs und 146 Stunden für PMs. Die CYP2D6-Substrat-Metabolisierung wird von Aripiprazol weder gehemmt noch induziert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-Aripiprazol wurden ca. 27% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. 60% in den Faeces nachgewiesen. Weniger als 1% Aripiprazol wurde unverändert im Urin und ca. 18% wurden unverändert in den Faeces ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0.7 ml/min/kg und erfolgt primär über die Leber.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• -Ältere Personen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und OPC-14857 waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatininclearance < 30 ml/min) und bei gesunden jungen Probanden betreffend Exposition (AUC) vergleichbar.
• +Ältere Patienten
• -Die Verabreichung von Aripiprazol Injektionslösung war in den Konzentrationen 2 und 4 mg/ml lokal gut verträglich. Höhere Konzentrationen führten zu lokalen Irritationen und 7.5 mg/ml induzierten bei Kaninchen eine Steigerung der CPK Werte.
• +Die Verabreichung von Aripiprazol Injektionslösung war in den Konzentrationen 2 und 4 mg/ml lokal gut verträglich. Höhere Konzentrationen führten zu lokalen Irritationen und 7,5 mg/ml induzierten bei Kaninchen eine Steigerung der CPK Werte.
• -Untersuchungen an Kalium-Kanälen haben Hinweise auf ein QT-verlängerndes Potential gezeigt; die IC50 lag bei 117.9 ng/ml. Die in vitro-Versuche wurden mit serumfreien Kulturen durchgeführt. Es ist zu berücksichtigen, dass Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindung besitzt und deshalb beim Menschen eine geringe freie Konzentration von Aripiprazol vorliegen wird.
• +Untersuchungen an Kalium-Kanälen haben Hinweise auf ein QT-verlängerndes Potential gezeigt; die IC50 lag bei 117,9 ng/ml. Die invitro-Versuche wurden mit serumfreien Kulturen durchgeführt. Es ist zu berücksichtigen, dass Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindung besitzt und deshalb beim Menschen eine geringe freie Konzentration von Aripiprazol vorliegen wird.
• -In einer Dosierung von 20-60 mg/kg/Tag (6.5-19.5× die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) wurde nach 104 Wochen bei Ratten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder parenchymatöser Zellverlust) beobachtet.
• -Als Folge der Ausschüttung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen trat nach wiederholter oraler Verabreichung von 25-125 mg/kg/Tag (16-81× die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) Cholelithiasis auf.
• -Da beim Menschen im Vergleich zum Affen der präsystemische Metabolismus von Aripiprazol wesentlich geringer ist, betrugen die Konzentrationen dieser Sulfatkonjugate in der menschlichen Galle bei einer Tagesdosis von 30 mg nicht mehr als 6% derjenigen beim Affen und liegen hinsichtlich der in vitro-Löslichkeit weit unter deren Grenzwerten (6%).
• -In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinomes sowie des Adenokanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 bis 30 mg/kg/Tag (0.1-0.9× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 0.5-5× berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (0.1× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenocorticalen Karzinoms und des kombinierten adrenocorticalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (10× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 19.5× die empfohlene max. Dosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche).
• +In einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag bis 60 mg/kg/Tag (entspricht dem 6,5- bis 19.5-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) wurde nach 104 Wochen bei Ratten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder parenchymatöser Zellverlust) beobachtet.
• +Als Folge der Ausschüttung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen trat nach wiederholter oraler Verabreichung von 25 mg/kg/Tag bis 125 mg/kg/Tag (entspricht dem 16- bis 81-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) Cholelithiasis auf.
• +Da beim Menschen im Vergleich zum Affen der präsystemische Metabolismus von Aripiprazol wesentlich geringer ist, betrugen die Konzentrationen dieser Sulfatkonjugate in der menschlichen Galle bei einer Tagesdosis von 30 mg nicht mehr als 6% derjenigen beim Affen und liegen hinsichtlich der invitro-Löslichkeit weit unter deren Grenzwerten (6%).
• +In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinomes sowie des Adenokanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 mg/kg/Tag bis 30 mg/kg/Tag (entspricht dem 0,1- bis 0,9-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC und 0,5- bis 5-fachen berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (entspricht dem 0,1-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenocorticalen Karzinoms und des kombinierten adrenocorticalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (entspricht dem 10-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC und dem 19,5-fachen der empfohlenen maximalen Dosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche).
• -Das Mutagenitäts-Potential von Aripiprazol wurde in verschiedenen Tests evaluiert («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» in Lymphomzellen von Mäusen, «in vitro chromosomal aberration assay» in Lungenzellen von chinesischen Hamstern (CHL), «in vivo micronucleus assay» in Mäusen, «unscheduled DNA synthesis assay» in Ratten).
• -Aripiprazol und ein Metabolit (2,3-DCPP) waren im «in vitro chromosomal aberration assay» in CHL Zellen positiv. Der Metabolit 2,3-DCPP erhöhte die zahlenmässigen Aberrationen im «in vitro assay» in CHL Zellen ohne metabolische Aktivierung.
• -Der «in vivo micronucleus assay» in Mäusen ergab ein positives Testergebnis. Diese Resultate kamen aufgrund eines Mechanismus zustande, der für den Menschen nicht relevant ist.
• +Das Mutagenitäts-Potential von Aripiprazol wurde in verschiedenen Tests evaluiert («invitro bacterial reverse-mutation assay», «invitro bacterial DNA repair assay», «invitro forward gene mutation assay» in Lymphomzellen von Mäusen, «invitro chromosomal aberration assay» in Lungenzellen von chinesischen Hamstern (CHL), «invivo micronucleus assay» in Mäusen, «unscheduled DNA synthesis assay» in Ratten).
• +Aripiprazol und ein Metabolit (2,3-DCPP) waren im «invitro chromosomal aberration assay» in CHL Zellen positiv. Der Metabolit 2,3-DCPP erhöhte die zahlenmässigen Aberrationen im «invitro assay» in CHL Zellen ohne metabolische Aktivierung.
• +Der «invivo micronucleus assay» in Mäusen ergab ein positives Testergebnis. Diese Resultate kamen aufgrund eines Mechanismus zustande, der für den Menschen nicht relevant ist.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +
• -Abilify Injektionslösung 7.5 mg/ml: Packungen zu 1 Einweg-Durchstechflasche à 1.3 ml (9.75 mg Aripiprazol). [B]
• +Abilify Injektionslösung 7,5 mg/ml: Packungen zu 1 Einweg-Durchstechflasche à 1,3 ml (9,75 mg Aripiprazol). [B]
• -Juni 2017
• +Februar 2020