• -Rekombinantes L1 Protein1.
• -des humanen Papillomavirus Typ 16 (HPV-16): 20 µg.
• -Rekombinantes L1 Protein1.
• -des humanen Papillomavirus Typ 18 (HPV-18): 20 µg.
• -3-O-Desacyl-4'-Monophosphoryl-Lipid-A (MPL)2: 50 µg.
• -Aluminiumhydroxid, hydratisiert (Al(OH)3)2: 0,5 mg Al3+.
• -Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• +Rekombinantes L1 Protein1
• +des humanen Papillomavirus Typ 16 (HPV-16): 20 µg
• +Rekombinantes L1 Protein1
• +des humanen Papillomavirus Typ 18 (HPV-18): 20 µg
• +3-O-Desacyl-4'-Monophosphoryl-Lipid-A (MPL)2: 50 µg
• +Aluminiumhydroxid, hydratisiert (Al(OH)3)2: 0,5 mg Al3+
• +Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung»
• -Cervarix darf unter keinen Umständen intravaskulär oder intradermal injiziert werden!
• -Zur subkutanen Verabreichung liegen keine Daten vor.
• +Cervarix darf unter keinen Umständen intravaskulär oder intradermal injiziert werden! Zur subkutanen Verabreichung liegen keine Daten vor.
• -
• -Absolute anti-HBs Antikörperkonzentration (mlU/ml) ELISA (untere und obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls) 1'280,9 (973,3-1'685,7) 3'107,7 (2'473,1-3'905,1)
• +Absolute anti-HBs Antikörperkonzentration (mlU/ml) ELISA (untere und obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls) 1'280,9 (973,3–1'685,7) 3'107,7 (2'473,1–3'905,1)
• -N = Anzahl Probanden mit Antikörperergebnissen vor Verabreichung der Impfungen
• -n = Anzahl Probanden, die nach Verabreichung der Impfungen den angegebenen Hepatitis B Schutz-Schwellenwert erreicht haben.
• +N=Anzahl Probanden mit Antikörperergebnissen vor Verabreichung der Impfungen
• +n=Anzahl Probanden, die nach Verabreichung der Impfungen den angegebenen Hepatitis B Schutz-Schwellenwert erreicht haben.
• -Schwangerschaft
• +Schwangerschaft:
• -Die Post-Marketing Schwangerschaftsstudie (PASS) EPI-HPV-018 VS UK DB untersuchte u.a. Schwangerschaftsereignisse, die bei einer Cervarix Impfung im Zeitraum 45 Tage bevor bis 30 Tage nach der letzten Periodenblutung auftraten, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Frauen, deren letzte Cervarix Dosis mindesten 120 Tage bis 18 Monate vor der Schwangerschaft zurück lag. Für die primäre Analyse bezüglich irgendeiner Dosis Cervarix im Zeitraum 45 Tage bevor und 30 Tage nach der letzten Periodenblutung wurde mit einer HR von 1,3 (95%-CI 0,7-2,1) kein signifikantes Ergebnis bezüglich Spontanaborten gefunden. Eine explorative Analyse mit 2 Dosen Cervarix im definierten Zeitraum führte mit einer HR von 2,55 (95%-CI 1,09-5,93) zu einer signifikanten Erhöhung des Risikos für Spontanaborte bei der Cervarix Impfung im Zeitraum 45 Tage vor bis 30 Tage nach der letzten Periodenblutung.
• +Die Post-Marketing Schwangerschaftsstudie (PASS) EPI-HPV-018 VS UK DB untersuchte u.a. Schwangerschaftsereignisse, die bei einer Cervarix Impfung im Zeitraum 45 Tage bevor bis 30 Tage nach der letzten Periodenblutung auftraten, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Frauen, deren letzte Cervarix Dosis mindestens 120 Tage bis 18 Monate vor der Schwangerschaft zurück lag. Für die primäre Analyse bezüglich irgendeiner Dosis Cervarix im Zeitraum 45 Tage bevor und 30 Tage nach der letzten Periodenblutung wurde mit einer HR von 1,3 (95%-CI 0,7-2,1) kein signifikantes Ergebnis bezüglich Spontanaborten gefunden. Eine explorative Analyse mit 2 Dosen Cervarix im definierten Zeitraum führte mit einer HR von 2,55 (95%-CI 1,09-5,93) zu einer signifikanten Erhöhung des Risikos für Spontanaborte bei der Cervarix Impfung im Zeitraum 45 Tage vor bis 30 Tage nach der letzten Periodenblutung.
• -Eine Analyse der nach Impfung aufgetretenen Schwangerschaften im klinischen Studienprogramm von Cervarix (insgesamt 10‘476) ergab ein relatives Risiko von 1,60 (95%-CI 0,99-2,61) für einen spontanen vorzeitigen Schwangerschaftsabbruch, wenn die Impfung mit Cervarix in den 60 Tagen vor Eintritt der Schwangerschaft erfolgte (317 nach Cervarix, 316 nach Kontrolle, Daten aus kontrollierten Studien). Es zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich kongenitaler Missbildungen der Neugeborenen. Die mit Cervarix durchgeführten Studien waren nicht primär statistisch geplant, um einen Einfluss von Cervarix auf nachfolgende Schwangerschaften zu untersuchen. Bei innerhalb der nächsten 2 Monate geplanten Schwangerschaften sollte auf die Impfung mit Cervarix vorbeugend verzichtet werden.
• -Stillzeit
• +Eine Analyse der nach Impfung aufgetretenen Schwangerschaften im klinischen Studienprogramm von Cervarix (insgesamt 10'476) ergab ein relatives Risiko von 1,60 (95%-CI 0,99-2,61) für einen spontanen vorzeitigen Schwangerschaftsabbruch, wenn die Impfung mit Cervarix in den 60 Tagen vor Eintritt der Schwangerschaft erfolgte (317 nach Cervarix, 316 nach Kontrolle, Daten aus kontrollierten Studien). Es zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich kongenitaler Missbildungen der Neugeborenen. Die mit Cervarix durchgeführten Studien waren nicht primär statistisch geplant, um einen Einfluss von Cervarix auf nachfolgende Schwangerschaften zu untersuchen. Bei innerhalb der nächsten 2 Monate geplanten Schwangerschaften sollte auf die Impfung mit Cervarix vorbeugend verzichtet werden.
• +Stillzeit:
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Lymphadenopathie (in Einzelfällen generalisiert und schwerwiegend).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems.
• +Gelegentlich: Lymphadenopathie (in Einzelfällen generalisiert und schwerwiegend)
• -Allergische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen), Angioödem.
• +Allergische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen), Angioödem
• -Synkopen oder vasovagale Reaktionen auf die Injektion, manchmal begleitet von tonisch-klonischen Bewegungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Synkopen oder vasovagale Reaktionen auf die Injektion, manchmal begleitet von tonisch-klonischen Bewegungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• - Cervarix N=9'319 Kontrollgruppea N=9'325 Gesamt N=18'644
• - DNA Status n % n % n %
• + Cervarix N=9'319 Kontrollgruppea N=9'325 Gesamt N=18'644
• + DNA Status n % n % n %
• - Studienabschlussanalyse über 48 Monatec
• + Studienabschlussanalyse über 48 Monatec
• - Studienabschlussanalyse über 48 Monate
• + Studienabschlussanalyse über 48 Monate
• -Zytologische Veränderungen (≥ASC-US) 7'334 55 7'305 575 90,7 (87,8; 93,1)
• +Zytologische Veränderungen (≥ ASC-US) 7'334 55 7'305 575 90,7 (87,8; 93,1)
• -Die Wirksamkeit betrug bei der Ereignis-getriggerten Analyse 94,3% (96,1% KI: 91,5; 96,3) gegen eine 6-Monate-persistierende Infektion, 91,4% (96,1% KI: 89,4; 95,4) gegen eine 12-Monate-persistierende Infektion und 89,0% (96,1% KI: 84.9; 92,1) gegen zytologische Veränderungen (≥ASC-US).
• +Die Wirksamkeit betrug bei der Ereignis-getriggerten Analyse 94,3% (96,1% KI: 91,5; 96,3) gegen eine 6-Monate-persistierende Infektion, 91,4% (96,1% KI: 89,4; 95,4) gegen eine 12-Monate-persistierende Infektion und 89,0% (96,1% KI: 84.9; 92,1) gegen zytologische Veränderungen (≥ ASC-US).
• - Cervarix Kontrollgruppe % Wirksamkeit (96,1% KI)b
• + Cervarix Kontrollgruppe % Wirksamkeit (96,1% KI)b
• -HPV-16 oder HPV-18 DNA-positiv bei Studienbeginnc 641 90 592 92 --
• +HPV-16 oder HPV-18 DNA-positiv bei Studienbeginnc 641 90 592 92 -
• -CIN3+ 51 94 45,7% (22,9; 62,2)
• +CIN3+ 51 94 45,7% (22,9; 62,2)
• -Persistierende Infektion (12 Monate) 335/8'648 767/8'671 57,5% (51,7; 62,8)
• +Persistierende Infektion(12 Monate) 335/8'648 767/8'671 57,5% (51,7; 62,8)
• -Cervarix Kontrollgruppe % Wirksamkeit (95% KI)
• + Cervarix Kontrollgruppe % Wirksamkeit (95% KI)
• -Zytologische Veränderungen (≥ASC-US) TVC naivea 5'466 1'133 5'452 1'437 23,2 (16,9; 29,0)
• +Zytologische Veränderungen (≥ ASC-US) TVC naivea 5'466 1'133 5'452 1'437 23,2 (16,9; 29,0)
• -Die Wirksamkeit von Cervarix wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten klinischen Phase III-Studie (HPV-015) an insgesamt 5'777 Frauen ab 26 Jahren untersucht. Die Studie wurde in Ländern der Regionen Nord- und Lateinamerika, Asien-Pazifik und Europa durchgeführt. Auch Frauen mit anamnestisch bekannter HPV-Erkrankung bzw. -Infektion wurden eingeschlossen (15%). Eine Zwischenanalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Teilnehmerinnen die 48-Monats-Visite absolviert hatten.
• +Die Wirksamkeit von Cervarix wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten klinischen Phase III-Studie (HPV-015) an insgesamt 5'778 Frauen ab 26 Jahren untersucht. Die Studie wurde in Ländern der Regionen Nord- und Lateinamerika, Asien-Pazifik und Europa durchgeführt. Auch Frauen mit anamnestisch bekannter HPV-Erkrankung bzw. -Infektion wurden eingeschlossen (15%). Eine Zwischenanalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Teilnehmerinnen die 48-Monats-Visite absolviert hatten. Die finale Analyse wurde nach Studienabschluss durchgeführt (Frauen über 84 Monate nachverfolgt).
• -Die Daten zur Wirksamkeit des Impfstoffs in Bezug auf den mit HPV-16/18 assoziierten kombinierten Endpunkt (6 Monate persistierende Infektion und/oder CIN1+) sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
• -Tabelle 10: Wirksamkeit des Impfstoffs gegen mit HPV 16/18 assoziierte 6 Monate persistierende Infektion und/oder CIN1+ bei der ATP- und der TVC-Kohorte
• +In der TVC-Kohorte war die Baseline Verteilung der vorbestehenden HPV-16 und HPV-18 Infektionen wie in der Tabelle 10 dargestellt.
• +Tabelle 10: Baseline HPV-DNA-Status und serologischer Status (Total Vaccinated Cohort)
• + Cervarix N=2'877 Kontrollgruppe N=2'870 Gesamt N=5'747
• +n % n % n %
• +HPV-16 Serologischer und DNA-Status DNA neg und sero neg 1'920 66,7 1'907 66,4 3'827 66,6
• +DNA neg und sero pos 847 29,4 844 29,4 1'691 29,4
• +DNA pos und sero neg 32 1,1 25 0,9 57 1,0
• +DNA pos und sero pos 49 1,7 66 2,3 115 2,0
• +k.A. 29 - 28 - 57 -
• +HPV-18 Serologischer und DNA-Status DNA neg und sero neg 2'019 70,2 1'999 69,7 4'018 69,9
• +DNA neg und sero pos 785 27,3 783 27,3 1'568 27,3
• +DNA pos und sero neg 13 0,5 14 0,5 27 0,5
• +DNA pos und sero pos 19 0,7 16 0,6 35 0,6
• +k.A. 41 - 58 - 99 -
• +
• +Kontrollgruppe: erhielt ein Al(OH)3 enthaltendes Placebo
• +N = Anzahl der Probandinnen
• +n = Anzahl der Probandinnen in einer bestimmten Kategorie
• +% = n/Anzahl der Probandinnen mit verfügbaren Resultaten × 100
• +k.A. = keine Angaben, kein Sero- oder DNA-Status bei Baseline vorhanden
• +Die Daten zur Wirksamkeit des Impfstoffs sind in den folgenden zwei Tabellen zusammengefasst.
• +Tabelle 11: Wirksamkeit des Impfstoffs gegen mit HPV 16/18 assoziierte 6 Monate persistierende Infektion und/oder CIN1+ bei der ATP- und der TVC-Kohorte nach 48 Monaten
• +Tabelle 12: Langzeitwirksamkeit in der Studie HPV-015 bei Frauen ≥26 Jahre, die über insgesamt 84 Monate nachverfolgt werden konnten
• +Auf HPV-16/18 Infektionen bezogene Endpunkte nach 84 Monaten
• +Kombinierter HPV-16/18-Endpunkt ATP-Kohortea ohne Baseline und ohne nach 6 Monaten HPV PCR positive Frauen und mit Baseline negativer HPV Serologie für HPV 16 und HPV 18 TVC-Kohorteb inkl. Baseline HPV PCR positive und HPV Serologie positiven Frauen für HPV 16 und HPV 18
• +Cervarix Kontrolle % Wirksamkeit (97,7%-KI) Cervarix Kontrolle % Wirksamkeit (97,7%-KI)
• +n/N n/N n/N n/N
• +CIN2+ 1/1'852 6/1'818 83,7 (-46,5-99,7) 33/2'733 51/2'735 35,8 (-4,0-61,0)
• +CIN/VIN/VaIN 2/1'852 14/1'818 86,0 (35,3-98,7) 38/2'733 72/2'735 47,8 (19,9-66,6)
• +
• + 
• +Auf sämtliche HPV Infektionen bezogene Endpunkte nach 84 Monaten
• +Sämtliche HPV-Typen Endpunkt TVC naïve Kohortec ohne Baseline HPV PCR positive Frauen und mit Baseline negativer HPV Serologie TVC-Kohorteb inkl. Baseline HPV PCR positive und HPV Serologie positiven Frauen
• +Cervarix Kontrolle % Wirksamkeit (97,7%-KI) Cervarix Kontrolle % Wirksamkeit (97,7%-KI)
• +n/N n/N n/N n/N
• +CIN2+ 13/1'202 14/1'213 6,6 (-124,3-61,4) 103/2'733 108/2'735 5,2 (-27,4-29,4)
• +CIN/VIN/VaIN 37/1'202 58/1'213 36,2 (-0,3-60,0) 198/2'733 244/2'735 19,9 (2,0-34,7)
• +ASC-US+ 214/1'202 253/1'213 16,7 (-1,5-31,6) 655/2'727 743/2'732 14,4 (4,2-23,5)
• +Lokale Therapie im Bereich der Cervix 12/1'202 18/1'213 32,9 (-53,5-71,9) 88/2'733 110/2'735 20,6 (-7,8-41,7)
• +Überweisungen zur Kolposkopie 127/1'202 141/1'213 9,55 (-17,43-30,39) 506/2'734 560/2'736 11,01 (-1,25-21,8)
• +
• +a ATP-Kohorte: umfasst Frauen, die 3 Impfdosen erhielten, im Monat 0 DNA-negativ und seronegativ und im Monat 6 DNA-negativ für den relevanten HPV-Typ (HPV-16 und/oder HPV-18) waren.
• +b TVC-Kohorte: umfasst alle Frauen, die mindestens eine Impfdosis erhalten haben, unabhängig vom HPV-DNA- und Serostatus zu Studienbeginn. Diese Kohorte enthält Frauen mit vorbestehenden Infektionen/Läsionen.
• +c TVC naïve Kohorte: umfasst alle geimpften Frauen, die mindestens eine Impfdosis erhalten haben und bei Studienbeginn eine normale Zytologie hatten, seronegativ für HPV-16 und HPV-18 und HPV DNA-negativ für alle onkogenen HPV-Typen waren.
• +CIN2+ = CIN2, CIN3 oder AIS
• +ASC-US = atypische Plattenepithelzellen unbekannter Signifikanz
• +VIN = intraepitheliale Neoplasie der Vulva
• +VaIN = intraepitheliale vaginale Neoplasie
• +Bei Frauen mit vorbestehenden HPV 16 bzw. 18 Infektionen konnte bei keinem einzigen Endpunkt eine Wirksamkeit gegen die in Cervarix enthaltenen HPV-Typen 16 bzw. 18 nachgewiesen werden.
• +In einem immunologischen Subset konnte kein sicher protektiver Schwellenwert für anti-HPV 16 und 18 Antikörper nachgewiesen werden.
• -Fertigspritze (Typ I Glas, Butylgummistopfen) mit 0,5 ml Impfsuspension (Nadeln separat): 1 und 10. (B)
• +Fertigspritze (Typ I Glas, Butylgummistopfen) mit 0,5 ml Impfsuspension (Nadeln separat): 1 und 10.
• +Abgabekategorie B
• -März 2015.
• +Oktober 2015.