• -Schellack (E904), Eisenoxid (E172, schwarz), Propylenglykol, Ammoniumhydroxid.
• +Schellack (E904), Eisenoxid (E172, schwarz), Propylenglykol, Ammoniumhydroxid
• -Drucktinte a: Schellack (E904), Eisenoxid (E172, rot), Propylenglykol, Ammoniumhydroxid.
• +Drucktinte a: Schellack (E904), Eisenoxid (E172, rot), Propylenglykol, Ammoniumhydroxid
• -Tabelle 1: Dosierungsschema für Tasigna 230 mg/m2 zweimal täglich
• +Tabelle 1 Dosierungsschema für Tasigna 230 mg/m2 zweimal täglich
• -0,33–0,54 m2 100 mg
• -0,55–0,76 m2 150 mg
• -0,77–0,97 m2 200 mg
• -0,98–1,19 m2 250 mg
• -1,20–1,41 m2 300 mg
• -1,42–1,63 m2 350 mg
• +0,33 – 0,54 m2 100 mg
• +0,55 – 0,76 m2 150 mg
• +0,77 – 0,97 m2 200 mg
• +0,98 – 1,19 m2 250 mg
• +1,20 – 1,41 m2 300 mg
• +1,42 – 1,63 m2 350 mg
• -Erwachsene Patienten in der chronischen Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <1× 109/L und/oder Plättchenzahl <50× 109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.
• -Erwachsene Patienten in der akzelerierten Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <0.5× 109/L und/oder Plättchenzahl <10× 109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.0× 109/L und/oder Plättchenzahl >20× 109/L) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.
• -Pädiatrische Patienten in der chronischen Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <1× 109/L und/oder Plättchenzahl <50x109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.5× 109/L und/oder Plättchenzahl >75× 109/L) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 230 mg/m2 einmal täglich zu erwägen. Falls nach der Dosisreduktion ein Ereignis auftritt, sollte das Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Erwachsene Patienten in der chronischen Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <1x109/L und/oder Plättchenzahl <50x109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.
• +Erwachsene Patienten in der akzelerierten Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <0.5x109/L und/oder Plättchenzahl <10x109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.0x109/L und/oder Plättchenzahl >20x109/L) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.
• +Pädiatrische Patienten in der chronischen Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <1x109/L und/oder Plättchenzahl <50x109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.5x109/L und/oder Plättchenzahl >75x109/L) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 230 mg/m2 einmal täglich zu erwägen. Falls nach der Dosisreduktion ein Ereignis auftritt, sollte das Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Die Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte ist mittels eines quantitativen diagnostischen Tests durchzuführen, der nach der internationalen Skala (IS) für die Messung des molekularen Ansprechens mit einer Sensitivität von mindestens MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0.0032% IS) validiert wurde.
• -Bei Patienten, die während der therapiefreien Phase keine MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) mehr zeigen, jedoch noch eine MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) aufweisen, sind die BCR-ABL-Transkriptmengen alle 2 Wochen zu überwachen, bis die BCR-ABL-Werte wieder in einem Bereich zwischen MR4 und MR4,5 liegen. Bei Patienten, bei denen bei mindestens 4 aufeinanderfolgenden Messungen BCR-ABL-Werte zwischen MMR und MR 4,0 festgestellt wurden, kann wieder der ursprüngliche Überwachungsplan zum Einsatz kommen.
• +Die Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte ist mittels eines quantitativen diagnostischen Tests durchzuführen, der nach der internationalen Skala (IS) für die Messung des molekularen Ansprechens mit einer Sensitivität von mindestens MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0.0032 % IS) validiert wurde.
• +Bei Patienten, die während der therapiefreien Phase keine MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) mehr zeigen, jedoch noch eine MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) aufweisen, sind die BCR-ABL-Transkriptmengen alle 2 Wochen zu überwachen, bis die BCR-ABL-Werte wieder in einem Bereich zwischen MR4 und MR4,5 liegen. Bei Patienten, bei denen bei mindestens 4 aufeinanderfolgenden Messungen BCR-ABL-Werte zwischen MMR und MR 4,0 festgestellt wurden, kann wieder der ursprüngliche Überwachungsplan zum Einsatz kommen.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz:
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:
• -Patienten mit Leberinsuffizienz:
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen:
• -Nilotinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit mit niedrigerer Löslichkeit bei höheren pH-Werten auf. Nach Verabreichung von Esomeprazol 40 mg 1 x täglich für 5 Tage war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib (AUC0-∞) um 34% verringert. Tasigna kann falls erforderlich zusammen mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Inhibitoren verwendet werden.
• +Nilotinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit mit niedrigerer Löslichkeit bei höheren pH-Werten auf. Nach Verabreichung von Esomeprazol 40 mg 1 x täglich für 5 Tage war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib (AUC0-∞) um 34 % verringert. Tasigna kann falls erforderlich zusammen mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Inhibitoren verwendet werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Zieht eine Frau, die mit Tasigna behandelt wird, eine Schwangerschaft in Betracht, so kann ein Behandlungsabbruch entsprechend der Kriterien für das Absetzen der Behandlung erwogen werden. Es liegen nur begrenzte Daten zu Schwangerschaften von Patientinnen vor, bei denen eine «behandlungsfreie Remission» (treatment-free remission, TFR) angestrebt wurde. Ist eine Schwangerschaft während der TFR-Phase geplant, so ist die Patientin darüber zu informieren, dass die Behandlung mit Tasigna während der Schwangerschaft möglicherweise erneut eingeleitet werden muss (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zieht eine Frau, die mit Tasigna behandelt wird, eine Schwangerschaft in Betracht, so kann ein Behandlungsabbruch entsprechend der Kriterien für das Absetzen der Behandlung erwogen werden. Es liegen nur begrenzte Daten zu Schwangerschaften von Patientinnen vor, bei denen eine «behandlungsfreie Remission» (treatment-free remission, TFR) angestrebt wurde. Ist eine Schwangerschaft während der TFR-Phase geplant, so ist die Patientin darüber zu informieren, dass die Behandlung mit Tasigna während der Schwangerschaft möglicherweise erneut eingeleitet werden muss (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr häufig (≥10%) berichtete nicht-hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren Hautausschlag, Juckreiz, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Alopezie, Myalgie und Oberbauchschmerzen. Die meisten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad (Grad 1 oder 2). Weniger häufig (< 10% und ≥5%) traten Verstopfung, Durchfall, Hauttrockenheit, Muskelkrämpfe, Arthralgien, Bauchschmerzen, periphere Ödeme, Erbrechen und Asthenie auf. Auch diese unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad, gut behandelbar und bedurften in der Regel keiner Dosisreduktion. Pleura- und Perikardergüsse traten bei <1% der mit Tasigna behandelten Patienten auf, kongestive Herzinsuffizienz bei <1%. Gastrointestinale Blutungen traten bei 3% der Patienten auf.
• +Sehr häufig (≥10%) berichtete nicht-hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren Hautausschlag, Juckreiz, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Alopezie, Myalgie und Oberbauchschmerzen. Die meisten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad (Grad 1 oder 2). Weniger häufig (< 10% und ≥5%) traten Verstopfung, Durchfall, Hauttrockenheit, Muskelkrämpfe, Arthralgien, Bauchschmerzen, periphere Ödeme, Erbrechen und Asthenie auf. Auch diese unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad, gut behandelbar und bedurften in der Regel keiner Dosisreduktion. Pleura- und Perikardergüsse traten bei < 1% der mit Tasigna behandelten Patienten auf, kongestive Herzinsuffizienz bei < 1%. Gastrointestinale Blutungen traten bei 3% der Patienten auf.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, von denen von mindestens 20% der Patienten in der Tasigna-Gruppe und die häufiger als in der Imatinib-Gruppe berichtet wurden, waren Kopfschmerzen, Ausschlag und Pruritus. Ein grösserer Anteil von Patienten in der Tasigna-Gruppe berichtete von unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch führten, und von unerwünschten Wirkungen, die eine Anpassung/ein Unterbruch der Dosis erforderten, verglichen mit denen der Imatinib-Gruppe. Anstiege von Bilirubin und Transaminasen wurden nach einer Tasigna-Behandlung häufig berichtet.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, von denen von mindestens 20 % der Patienten in der Tasigna-Gruppe und die häufiger als in der Imatinib-Gruppe berichtet wurden, waren Kopfschmerzen, Ausschlag und Pruritus. Ein grösserer Anteil von Patienten in der Tasigna-Gruppe berichtete von unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch führten, und von unerwünschten Wirkungen, die eine Anpassung/ein Unterbruch der Dosis erforderten, verglichen mit denen der Imatinib-Gruppe. Anstiege von Bilirubin und Transaminasen wurden nach einer Tasigna-Behandlung häufig berichtet.
• -QTc-Intervalle >450 ms wurden bei 4 Patienten, die eine Tasigna-Therapie erhielten, am Tag 8 beobachtet. Kein Patient hatte ein QTc-Intervall >480 ms. Anstiege des QTc-Intervalls von >30 ms gegenüber der Baseline wurden für 8 Patienten (7,9%) berichtet. Kein Patient wies eine QTc-Verlängerung von >60 ms in der Tasigna-Gruppe auf.
• +QTc-Intervalle > 450 ms wurden bei 4 Patienten, die eine Tasigna-Therapie erhielten, am Tag 8 beobachtet. Kein Patient hatte ein QTc-Intervall > 480 ms. Anstiege des QTc-Intervalls von > 30 ms gegenüber der Baseline wurden für 8 Patienten (7,9 %) berichtet. Kein Patient wies eine QTc-Verlängerung von > 60 ms in der Tasigna-Gruppe auf.
• -* nicht in pivotalen klinischen Studien beobachtet
• +* nicht in klinischen Studien beobachtet
• -Gelegentlich: Intrakraniale Blutung, ischämischer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Hirninfarkt, Bewusstseinsverlust (einschliesslich Synkope), Migräne, Tremor, Aufmerksamkeitsstörung, Hyperästhesie.
• +Gelegentlich: Intrakraniale Blutung, ischämischer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Hirninfarkt, Bewusstseinsverlust (einschliesslich Synkope), Migräne, Tremor, Aufmerksamkeitsstörung, Hyperästhesie, Gesichtslähmung.
• -Gelegentlich: Muskuloskeletale Steifigkeit, Gelenkschwellung.
• +Gelegentlich: Muskuloskelettale Steifigkeit, Gelenkschwellung.
• -Nach Absetzen der Tasigna-Therapie im Rahmen des Bemühens um eine behandlungsfreie Remission (Treatment free Remission, TFR) können Patienten häufiger muskuloskeletale Symptome als vor Absetzen der Behandlung aufweisen, z.B. Myalgie, Schmerzen in Extremitäten, Arthralgie, Knochenschmerzen, Wirbelsäulenschmerzen oder muskuloskeletale Schmerzen.
• -In einer klinischen Phase-II-Studie mit neu diagnostizierten Patienten mit Ph+ CML-CP (N = 190) wurde innerhalb eines Jahres nach Absetzen von Tasigna bei 24,7% gegenüber 16,3% im vorherigen Jahr von muskuloskeletalen Symptomen unter der Tasigna-Behandlung berichtet.
• -In einer klinischen Phase-II-Studie mit Patienten mit Ph+ CML-CP unter Tasigna, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden (N = 126), wurde innerhalb eines Jahres nach Absetzen von Tasigna bei 42,1% gegenüber 14,3% im vorherigen Jahr von muskuloskeletalen Symptomen unter der Tasigna-Behandlung berichtet.
• +Nach Absetzen der Tasigna-Therapie im Rahmen des Bemühens um eine behandlungsfreie Remission (Treatment free Remission, TFR) können Patienten häufiger muskuloskelettale Symptome als vor Absetzen der Behandlung aufweisen, z.B. Myalgie, Schmerzen in Extremitäten, Arthralgie, Knochenschmerzen, Wirbelsäulenschmerzen oder muskuloskelettale Schmerzen.
• +In einer klinischen Phase-II-Studie mit neu diagnostizierten Patienten mit Ph+ CML-CP (N = 190) wurde innerhalb eines Jahres nach Absetzen von Tasigna bei 24,7 % gegenüber 16,3 % im vorherigen Jahr von muskuloskelettalen Symptomen unter der Tasigna-Behandlung berichtet.
• +In einer klinischen Phase-II-Studie mit Patienten mit Ph+ CML-CP unter Tasigna, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden (N = 126), wurde innerhalb eines Jahres nach Absetzen von Tasigna bei 42,1 % gegenüber 14,3 % im vorherigen Jahr von muskuloskelettalen Symptomen unter der Tasigna-Behandlung berichtet.
• -Die Sicherheit von Nilotinib bei pädiatrischen Patienten (von 2 bis <18 Jahren) mit Ph+ CML-CP (n = 69) wurde in zwei Studien untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP waren Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Reaktionen generell vergleichbar mit denen bei Erwachsenen. Ausnahmen waren anormale Laborergebnisse wie Hyperbilirubinämie (Grad 3/4: 13,0%) und Transaminaseerhöhung (AST Grad 3/4: 1,4%, ALT Grad 3/4: 8,7%), die häufiger als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden. Bilirubin- und hepatische Transaminasespiegel sollten während der Behandlung überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Sicherheit von Nilotinib bei pädiatrischen Patienten (von 2 bis < 18 Jahren) mit Ph+ CML-CP (n = 69) wurde in zwei Studien untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP waren Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Reaktionen generell vergleichbar mit denen bei Erwachsenen. Ausnahmen waren anormale Laborergebnisse wie Hyperbilirubinämie (Grad 3/4: 13,0 %) und Transaminaseerhöhung (AST Grad 3/4: 1,4 %, ALT Grad 3/4: 8,7 %), die häufiger als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden. Bilirubin- und hepatische Transaminasespiegel sollten während der Behandlung überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer pädiatrischen Phase-II-Studie (n=58) mit einer medianen Exposition von 33 Monaten in jeder Kohorte (neu diagnostizierte, resistente oder intolerante Ph+ CML-CP) wurden bei 3 Patienten (5,2%) leicht (Grad 1) und mittelschwer (Grad 2) ausgeprägte unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Wachstum und einer Verlangsamung des Wachstums in Bezug auf die Körpergrösse berichtet, darunter Wachstumsverzögerung bei 2 jugendlichen Patienten und Wachstumshormonmangel mit Körpergrösse unter dem Normbereich bei den übrigen Patienten (Altersgruppe: Kind). Darüber hinaus kam es bei 7 Patienten (12%) nach einer Behandlung mit mindestens 36 Zyklen zu einer Wachstumsreduktion um 2 Hauptperzentilen gegenüber dem Behandlungsbeginn (Hauptperzentilen: 95., 90., 75., 50., 10. und 5. Perzentile). Es wurden keine negativen Auswirkungen auf das Knochenalter oder Knochenbiomarker beobachtet und es wurde keine verzögerte Pubertät beobachtet; eine engmaschige Überwachung des Wachstums von pädiatrischen Patienten unter Tasigna-Behandlung wird empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer pädiatrischen Phase-II-Studie (n=58) mit einer medianen Exposition von 33 Monaten in jeder Kohorte (neu diagnostizierte, resistente oder intolerante Ph+ CML-CP) wurden bei 3 Patienten (5,2 %) leicht (Grad 1) und mittelschwer (Grad 2) ausgeprägte unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Wachstum und einer Verlangsamung des Wachstums in Bezug auf die Körpergrösse berichtet, darunter Wachstumsverzögerung bei 2 jugendlichen Patienten und Wachstumshormonmangel mit Körpergrösse unter dem Normbereich bei den übrigen Patienten (Altersgruppe: Kind). Darüber hinaus kam es bei 7 Patienten (12 %) nach einer Behandlung mit mindestens 36 Zyklen zu einer Wachstumsreduktion um 2 Hauptperzentilen gegenüber dem Behandlungsbeginn (Hauptperzentilen: 95., 90., 75., 50., 10. und 5. Perzentile). Es wurden keine negativen Auswirkungen auf das Knochenalter oder Knochenbiomarker beobachtet und es wurde keine verzögerte Pubertät beobachtet; eine engmaschige Überwachung des Wachstums von pädiatrischen Patienten unter Tasigna-Behandlung wird empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine nach einer Behandlungszeit von 48 und 60 Monaten durchgeführte Analyse bestätigte den positiven Behandlungserfolg mit Tasigna (Tabelle 1). Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten die einen BCR-Abl-Wert von 0.01% (Reduktion um 4-Log Stufen) und 0.0032% (Reduktion um 4.5 Log Stufen) erreicht hatten, war für Nilotinib 300 mg zweimal täglich (11.7% bzw. 4.3%) höher im Vergleich zu 400 mg Imatinib einmal täglich (3.9% bzw. 0.4%). Der Anteil von Patienten, die diese Ansprechraten zum Zeitpunkt von 60 Monaten erreichten, war in beiden Nilotinib-Gruppen höher (4-Log/4.5-Log Reduktion: 47.9%/32.3% bzw. 43.4%/29.5%), als in der Imatinib-Gruppe (31.1%/19.8%).
• -Ausserdem sind die verschiedenen MMR-Raten (einschliesslich der Patienten, welche eine MMR vor oder zum Zeitpunkt als Responder erreicht haben) zu den verschiedenen Zeitpunkten auch in Tabelle 1 zu finden. Der Anteil der Patienten der eine kumulative Inzidenz der molekularen Antwort von ≤0.01% und ≤0.0032% nach internationaler Skala zu verschiedenen Zeitpunkten zeigten, ist Tabelle 1 zusammengefasst. Die kumulative Inzidenz der molekulare Antwort entspricht einer Reduktion der Log Stufen der BCR-Abl Transkripte von ≥4 und respektive ≥4.5 im Vergleich zu den standardisierten Ausgangswerten.
• +Eine nach einer Behandlungszeit von 48 und 60 Monaten durchgeführte Analyse bestätigte den positiven Behandlungserfolg mit Tasigna (Tabelle 2). Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten die einen BCR-Abl-Wert von 0.01% (Reduktion um 4-Log Stufen) und 0.0032% (Reduktion um 4.5 Log Stufen) erreicht hatten, war für Nilotinib 300 mg zweimal täglich (11.7% bzw. 4.3%) höher im Vergleich zu 400 mg Imatinib einmal täglich (3.9% bzw. 0.4%). Der Anteil von Patienten, die diese Ansprechraten zum Zeitpunkt von 60 Monaten erreichten, war in beiden Nilotinib-Gruppen höher (4-Log/4.5-Log Reduktion: 47.9%/32.3% bzw. 43.4%/29.5%), als in der Imatinib-Gruppe (31.1%/19.8%).
• +Ausserdem sind die verschiedenen MMR-Raten (einschliesslich der Patienten, welche eine MMR vor oder zum Zeitpunkt als Responder erreicht haben) zu den verschiedenen Zeitpunkten auch in Tabelle 2 zu finden. Der Anteil der Patienten der eine kumulative Inzidenz der molekularen Antwort von ≤0.01% und ≤0.0032% nach internationaler Skala zu verschiedenen Zeitpunkten zeigten, ist Tabelle 2 zusammengefasst. Die kumulative Inzidenz der molekulare Antwort entspricht einer Reduktion der Log Stufen der BCR-Abl Transkripte von ≥4 und respektive ≥4.5 im Vergleich zu den standardisierten Ausgangswerten.
• -n=282 n=283
• + n=282 n=283
• -** Die komplette zytogenetische Remission (CCyR) war definiert als 0% Phpositiver Metaphasen im Knochenmark auf Basis von wenigstens 20 beurteilten Metaphasen
• -*** einschließlich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine MMR erreicht hatten
• +** Die komplette zytogenetische Remission (CCyR) war definiert als 0 % Phpositiver Metaphasen im Knochenmark auf Basis von wenigstens 20 beurteilten Metaphasen
• +*** einschliesslich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine MMR erreicht hatten
• -Der primäre Endpunkt, die Rate des bestätigten besten kumulativen vollständigen molekularen Ansprechens (Complete Molecular Response, CMR) während der ersten 12 Monate, betrug 12,5% im Tasigna-Arm und 5,8% im Imatinib-Arm. Der primäre Endpunkt erreichte zum frühen 12-Monats-Zeitpunkt keine statistische Signifikanz.
• -Von den 101 mit Tasigna behandelten Patienten und den 100 mit Imatinib behandelten Patienten, welche zur Baseline kein CMR aufwiesen, erreichten 44,6% der Tasigna- und 20,0% der Imatinib-Patienten CMR nach 48 Monaten. Von den 98 mit Tasigna behandelten Patienten und den 96 mit Imatinib behandelten Patienten, die zur Baseline kein MR 4,5 aufwiesen, erreichten 52,0% bzw. 28,1% bis Monat 48 ein MR 4,5.
• +Der primäre Endpunkt, die Rate des bestätigten besten kumulativen vollständigen molekularen Ansprechens (Complete Molecular Response, CMR) während der ersten 12 Monate, betrug 12,5 % im Tasigna-Arm und 5,8 % im Imatinib-Arm. Der primäre Endpunkt erreichte zum frühen 12-Monats-Zeitpunkt keine statistische Signifikanz.
• +Von den 101 mit Tasigna behandelten Patienten und den 100 mit Imatinib behandelten Patienten, welche zur Baseline kein CMR aufwiesen, erreichten 44,6 % der Tasigna- und 20,0 % der Imatinib-Patienten CMR nach 48 Monaten. Von den 98 mit Tasigna behandelten Patienten und den 96 mit Imatinib behandelten Patienten, die zur Baseline kein MR 4,5 aufwiesen, erreichten 52,0 % bzw. 28,1 % bis Monat 48 ein MR 4,5.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP wurden in zwei Studien untersucht. Insgesamt 69 pädiatrische Patienten (von 2 bis <18 Jahren), entweder mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP (n = 25) oder Imatinib/Dasatinib-resistenter oder -intoleranter Ph+ CML-CP (n = 44), erhielten eine Nilotinib-Behandlung mit einer Dosis von 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg).
• -In der gesamten CML-Patientenpopulation betrug die mediane Ist-Dosisintensität 435,5 mg/m2/Tag (Bereich: 149 bis 517 mg/m2/Tag) und die mediane relative Dosisintensität lag bei 94,7% (Bereich: 32 bis 112%). 40 Patienten (58,0%) hatten eine relative Dosisintensität über 90%. Die mediane Behandlungszeit mit Nilotinib betrug 13,8 Monate (Bereich: 0,7 bis 30,9 Monate).
• -Bei resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten lag das Erreichen eines guten molekulares Ansprechens (MMR, BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) bei 40,9% (95% KI: 26,3; 56,8) bei 12 Zyklen und mit 18 Patienten mit MMR. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten betrug die MMR-Rate 60,0% (95% KI: 38,7; 78,9) bei 12 Zyklen und mit 15 Patienten mit MMR. Bei resistenten oder intoleranten CML-Patienten lag die kumulative MMR-Rate bis Zyklus 12 bei 47,7%. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten betrug die kumulative MMR-Rate bis Zyklus 12 64,0%.
• -Unter den 21 resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten, die zu einem beliebigen Behandlungszeitpunkt eine MMR erzielten, lag die mediane Zeit bis zur ersten MMR 2,76 Monate (95% KI: 0,03; 5,55). Bei den 17 neu diagnostizierten CML-Patienten mit einer MMR betrug die mediane Zeit bis zur ersten MMR 5,55 Monate (95% KI: 5,52; 5,75).
• -Unter den resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS (MR 4,0) zum Stichtag erzielten, 11,4%, während 4,5% der Patienten BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS (MR 4,5) erzielten. Unter den neu diagnostizierten Patienten betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die eine MR 4,0 erzielten, 32%, während 28% eine MR 4,5 erreichten.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP wurden in zwei Studien untersucht. Insgesamt 69 pädiatrische Patienten (von 2 bis < 18 Jahren), entweder mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP (n = 25) oder Imatinib/Dasatinib-resistenter oder -intoleranter Ph+ CML-CP (n = 44), erhielten eine Nilotinib-Behandlung mit einer Dosis von 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg).
• +In der gesamten CML-Patientenpopulation betrug die mediane Ist-Dosisintensität 435,5 mg/m2/Tag (Bereich: 149 bis 517 mg/m2/Tag) und die mediane relative Dosisintensität lag bei 94,7 % (Bereich: 32 bis 112 %). 40 Patienten (58,0 %) hatten eine relative Dosisintensität über 90 %. Die mediane Behandlungszeit mit Nilotinib betrug 13,8 Monate (Bereich: 0,7 bis 30,9 Monate).
• +Bei resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten lag das Erreichen eines guten molekulares Ansprechens (MMR, BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) bei 40,9 % (95 % KI: 26,3; 56,8) bei 12 Zyklen und mit 18 Patienten mit MMR. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten betrug die MMR-Rate 60,0 % (95 % KI: 38,7; 78,9) bei 12 Zyklen und mit 15 Patienten mit MMR. Bei resistenten oder intoleranten CML-Patienten lag die kumulative MMR-Rate bis Zyklus 12 bei 47,7 %. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten betrug die kumulative MMR-Rate bis Zyklus 12 64,0 %.
• +Unter den 21 resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten, die zu einem beliebigen Behandlungszeitpunkt eine MMR erzielten, lag die mediane Zeit bis zur ersten MMR 2,76 Monate (95 % KI: 0,03; 5,55). Bei den 17 neu diagnostizierten CML-Patienten mit einer MMR betrug die mediane Zeit bis zur ersten MMR 5,55 Monate (95 % KI: 5,52; 5,75).
• +Unter den resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS (MR 4,0) zum Stichtag erzielten, 11,4 %, während 4,5 % der Patienten BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS (MR 4,5) erzielten. Unter den neu diagnostizierten Patienten betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die eine MR 4,0 erzielten, 32 %, während 28 % eine MR 4,5 erreichten.
• -In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie wurden 215 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP, die in der Erstlinie ≥2 Jahre lang mit Tasigna behandelt wurden und MR 4,5 erreichten (gemessen anhand des MolecularMD MRDx™ BCR-ABL Tests), aufgenommen, um die Tasigna-Behandlung für weitere 52 Wochen fortzusetzen (Tasigna-Konsolidierungsphase). Von den 215 Patienten wurden 190 Patienten (88,4%) in die Phase der «behandlungsfreien Remission» (treatment-free remission, TFR) aufgenommen, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen in der Konsolidierungsphase erreichten, definiert durch folgende Kriterien:
• -·Die 4 letzten quartalsweisen Beurteilungen (Durchführung alle 12 Wochen) ergaben mindestens MR 4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% auf der internationalen Skala [IS]) und wurden 1 Jahr aufrecht erhalten
• -·die letzte Beurteilung war MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
• -·höchstens zwei Beurteilungen lagen zwischen MR 4 und MR 4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)
• +In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie wurden 215 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP, die in der Erstlinie ≥2 Jahre lang mit Tasigna behandelt wurden und MR 4,5 erreichten (gemessen anhand des MolecularMD MRDx™ BCR-ABL Tests), aufgenommen, um die Tasigna-Behandlung für weitere 52 Wochen fortzusetzen (Tasigna-Konsolidierungsphase). Von den 215 Patienten wurden 190 Patienten (88,4 %) in die Phase der «behandlungsfreien Remission» (treatment-free remission, TFR) aufgenommen, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen in der Konsolidierungsphase erreichten, definiert durch folgende Kriterien:
• +·Die 4 letzten quartalsweisen Beurteilungen (Durchführung alle 12 Wochen) ergaben mindestens MR 4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % auf der internationalen Skala [IS]) und wurden 1 Jahr aufrecht erhalten
• +·die letzte Beurteilung war MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS)
• +·höchstens zwei Beurteilungen lagen zwischen MR 4 und MR 4,5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS)
• -Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die 48 Wochen nach Beginn der TFR-Phase ein MMR aufwiesen (unter Berücksichtigung jedes Patienten, der eine Wiederaufnahme der Behandlung als Non-Responder benötigte). Von den 190 Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, wiesen 98 Patienten (51,6% [95%-CI: 44,2; 58,9]) nach 48 Wochen in TFR eine MMR auf.
• -88 Patienten (46,3%) brachen die TFR-Phase wegen Verlusts von MMR, sowie 1 (0,5%), 1 (0,5%) bzw. 3 Patienten (1,6%) wegen Tod aus unbekanntem Grund, Entscheidung des Arztes bzw. Entscheidung des Teilnehmers ab. Von den 88 Patienten, die die TFR-Phase wegen Verlust von MMR abbrachen, begannen 86 Patienten erneut die Tasigna-Behandlung und 2 Patienten brachen die Studie endgültig ab.
• -Von den 86 Patienten, die die Behandlung wegen Verlusts von MMR in der TFR-Phase wieder begannen, erlangten 85 Patienten (98,8%) erneut MMR (ein Patient brach die Studie auf eigene Entscheidung endgültig ab) und 76 Patienten (88,4%) erlangten erneut MR 4,5 zum Zeitpunkt des Stichtags.
• -Die mediane Zeit gemäss Kaplan-Meier-Schätzung (KM) unter Tasigna, um MMR bzw. MR 4,5 wiederzuerlangen, war 7,9 Wochen (95%-CI: 5,1; 8,0) bzw. 13,1 Wochen (95%-CI: 12,3; 15,7). Die KM-geschätzte MMR-Rate 24 Wochen nach der Wiederaufnahme war 98,8% (95%-CI: 94,2; 99,9). Die KM-geschätzte MR 4,5-Rate 24 Wochen nach der Wiederaufnahme war 90,9% (95%-CI: 83,2; 96,0).
• +Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die 48 Wochen nach Beginn der TFR-Phase ein MMR aufwiesen (unter Berücksichtigung jedes Patienten, der eine Wiederaufnahme der Behandlung als Non-Responder benötigte). Von den 190 Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, wiesen 98 Patienten (51,6 % [95 %-CI: 44,2; 58,9]) nach 48 Wochen in TFR eine MMR auf.
• +88 Patienten (46,3 %) brachen die TFR-Phase wegen Verlusts von MMR, sowie 1 (0,5 %), 1 (0,5 %) bzw. 3 Patienten (1,6 %) wegen Tod aus unbekanntem Grund, Entscheidung des Arztes bzw. Entscheidung des Teilnehmers ab. Von den 88 Patienten, die die TFR-Phase wegen Verlust von MMR abbrachen, begannen 86 Patienten erneut die Tasigna-Behandlung und 2 Patienten brachen die Studie endgültig ab.
• +Von den 86 Patienten, die die Behandlung wegen Verlusts von MMR in der TFR-Phase wieder begannen, erlangten 85 Patienten (98,8 %) erneut MMR (ein Patient brach die Studie auf eigene Entscheidung endgültig ab) und 76 Patienten (88,4 %) erlangten erneut MR 4,5 zum Zeitpunkt des Stichtags.
• +Die mediane Zeit gemäss Kaplan-Meier-Schätzung (KM) unter Tasigna, um MMR bzw. MR 4,5 wiederzuerlangen, war 7,9 Wochen (95 %-CI: 5,1; 8,0) bzw. 13,1 Wochen (95 %-CI: 12,3; 15,7). Die KM-geschätzte MMR-Rate 24 Wochen nach der Wiederaufnahme war 98,8 % (95 %-CI: 94,2; 99,9). Die KM-geschätzte MR 4,5-Rate 24 Wochen nach der Wiederaufnahme war 90,9 % (95 %-CI: 83,2; 96,0).
• -In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie wurden 163 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP aufgenommen, die seit ≥3 Jahren Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) einnahmen (Imatinib als TKI-Initialtherapie seit mehr als 4 Wochen ohne dokumentiertes MR 4,5 unter Imatinib zum Zeitpunkt des Umstellens auf Tasigna, dann seit mindestens 2 Jahren auf Tasigna umgestellt) und unter der Tasigna-Behandlung MR 4,5 erreichten (gemessen anhand des MolecularMD MRDx™ BCR-ABL Tests), um die Tasigna-Behandlung für weitere 52 Wochen fortzusetzen (Tasigna-Konsolidierungsphase). Von den 163 Patienten wurden 126 Patienten (77,3%) in die TFR-Phase aufgenommen, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen in der Konsolidierungsphase erreichten, definiert durch folgendes Kriterium:
• -·Die 4 letzten quartalsweisen Beurteilungen (Durchführung alle 12 Wochen) zeigten keinen bestätigten Verlust von MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) während 1 Jahr.
• -Bei Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, aber zwei aufeinander folgende Messungen mit BCR-ABL/ABL >0,01% IS aufwiesen, galt dies als bestätigter Verlust von MR 4,0, was eine Wiederaufnahme der Tasigna-Behandlung bewirkte. Patienten mit Verlust von MMR in der TFR-Phase begannen unmittelbar und ohne Bestätigung erneut die Tasigna-Behandlung. Bei allen Patienten, die die Tasigna-Therapie erneut begannen, wurden die BCR-ABL-Transkriptwerte alle 4 Wochen in den ersten 24 Wochen und danach alle 12 Wochen überwacht.
• -Der primäre Endpunkt wurde definiert als der Anteil der Patienten ohne Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR innerhalb von 48 Wochen nach Absetzen der Tasigna-Therapie. Von den 126 Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, wiesen 73 Patienten (57,9% [95%-CI: 48,8; 66,7]) keinen Verlust von MMR, keinen bestätigten Verlust von MR 4,0 und keine Wiederaufnahme der Tasigna-Therapie innerhalb von 48 Wochen nach Beginn der TFR-Phase auf.
• -Von den 53 Patienten, die die TFR-Phase wegen bestätigtem Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR abbrachen, begannen 51 Patienten erneut die Tasigna-Therapie und 2 Patienten brachen die Studie endgültig ab. Von den 51 Patienten, die wegen bestätigtem Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR in der TFR-Phase erneut die Tasigna-Behandlung begannen, erlangten 48 Patienten (94,1%) MR 4,0 wieder. 3 Patienten (5,9%) erlangten MR 4,0 nicht wieder. 47 Patienten (92,2%) erlangten MR 4,5 wieder; 4 Patienten (7,8%) erlangten MR 4,5 zum Zeitpunkt des Stichtags nicht wieder.
• -Die mediane Zeit gemäss Kaplan-Meier-Schätzung (KM) unter Tasigna, um MR 4,0 bzw. MR 4,5 wiederzuerlangen, betrug 12,0 Wochen (95%-CI: 8,3; 12,7) bzw. 13,1 Wochen (95%-CI: 12,4; 16,1). Die KM-geschätzte Rate von MR 4,0 48 Wochen nach der Wiederaufnahme war 100% (95%-CI: nicht geschätzt). Die KM-geschätzte Rate von MR 4,5 48 Wochen nach der Wiederaufnahme war 94,8% (95%-CI: 85,1; 99,0).
• +In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie wurden 163 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP aufgenommen, die seit ≥3 Jahren Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) einnahmen (Imatinib als TKI-Initialtherapie seit mehr als 4 Wochen ohne dokumentiertes MR 4,5 unter Imatinib zum Zeitpunkt des Umstellens auf Tasigna, dann seit mindestens 2 Jahren auf Tasigna umgestellt) und unter der Tasigna-Behandlung MR 4,5 erreichten (gemessen anhand des MolecularMD MRDx™ BCR-ABL Tests), um die Tasigna-Behandlung für weitere 52 Wochen fortzusetzen (Tasigna-Konsolidierungsphase). Von den 163 Patienten wurden 126 Patienten (77,3 %) in die TFR-Phase aufgenommen, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen in der Konsolidierungsphase erreichten, definiert durch folgendes Kriterium:
• +·Die 4 letzten quartalsweisen Beurteilungen (Durchführung alle 12 Wochen) zeigten keinen bestätigten Verlust von MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) während 1 Jahr.
• +Bei Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, aber zwei aufeinander folgende Messungen mit BCR-ABL/ABL > 0,01 % IS aufwiesen, galt dies als bestätigter Verlust von MR 4,0, was eine Wiederaufnahme der Tasigna-Behandlung bewirkte. Patienten mit Verlust von MMR in der TFR-Phase begannen unmittelbar und ohne Bestätigung erneut die Tasigna-Behandlung. Bei allen Patienten, die die Tasigna-Therapie erneut begannen, wurden die BCR-ABL-Transkriptwerte alle 4 Wochen in den ersten 24 Wochen und danach alle 12 Wochen überwacht.
• +Der primäre Endpunkt wurde definiert als der Anteil der Patienten ohne Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR innerhalb von 48 Wochen nach Absetzen der Tasigna-Therapie. Von den 126 Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, wiesen 73 Patienten (57,9 % [95 %-CI: 48,8; 66,7]) keinen Verlust von MMR, keinen bestätigten Verlust von MR 4,0 und keine Wiederaufnahme der Tasigna-Therapie innerhalb von 48 Wochen nach Beginn der TFR-Phase auf.
• +Von den 53 Patienten, die die TFR-Phase wegen bestätigtem Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR abbrachen, begannen 51 Patienten erneut die Tasigna-Therapie und 2 Patienten brachen die Studie endgültig ab. Von den 51 Patienten, die wegen bestätigtem Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR in der TFR-Phase erneut die Tasigna-Behandlung begannen, erlangten 48 Patienten (94,1 %) MR 4,0 wieder. 3 Patienten (5,9 %) erlangten MR 4,0 nicht wieder. 47 Patienten (92,2 %) erlangten MR 4,5 wieder; 4 Patienten (7,8 %) erlangten MR 4,5 zum Zeitpunkt des Stichtags nicht wieder.
• +Die mediane Zeit gemäss Kaplan-Meier-Schätzung (KM) unter Tasigna, um MR 4,0 bzw. MR 4,5 wiederzuerlangen, betrug 12,0 Wochen (95 %-CI: 8,3; 12,7) bzw. 13,1 Wochen (95 %-CI: 12,4; 16,1). Die KM-geschätzte Rate von MR 4,0 48 Wochen nach der Wiederaufnahme war 100 % (95 %-CI: nicht geschätzt). Die KM-geschätzte Rate von MR 4,5 48 Wochen nach der Wiederaufnahme war 94,8 % (95 %-CI: 85,1; 99,0).
• -Nicht-Linearität
• -Die Pharmakokinetik von Nilotinib ist nicht dosisproportional. Ein Steady-State wird im Allgemeinen bis zum 8. Tag erreicht. Die Zunahme der Serum-Exposition von Nilotinib zwischen der ersten Dosis und dem Steady-State beträgt ungefähr das 2-fache bei 1× täglicher Dosierung und das 3.8-fache bei 2× täglicher Dosierung. Die systemische Exposition (AUC) von Nilotinib im Steady-State war bei Verabreichung von 400 mg zweimal täglich um ungefähr 13.4% höher als bei Verabreichung von 300 mg zweimal täglich. Die durchschnittlichen Tal- und Spitzenkonzentrationen über 12 Monate waren bei Verabreichung von 400 mg zweimal täglich um ungefähr 15.7% bzw. 14.8% höher als bei Verabreichung von 300 mg zweimal täglich.
• +Nicht Linearität
• +Die Pharmakokinetik von Nilotinib ist nicht dosisproportional. Ein Steady-State wird im Allgemeinen bis zum 8. Tag erreicht. Die Zunahme der Serum-Exposition von Nilotinib zwischen der ersten Dosis und dem Steady-State beträgt ungefähr das 2-fache bei 1x täglicher Dosierung und das 3.8-fache bei 2x täglicher Dosierung. Die systemische Exposition (AUC) von Nilotinib im Steady-State war bei Verabreichung von 400 mg zweimal täglich um ungefähr 13.4% höher als bei Verabreichung von 300 mg zweimal täglich. Die durchschnittlichen Tal- und Spitzenkonzentrationen über 12 Monate waren bei Verabreichung von 400 mg zweimal täglich um ungefähr 15.7% bzw. 14.8% höher als bei Verabreichung von 300 mg zweimal täglich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Nach der Nilotinib-Verabreichung bei pädiatrischen Patienten mit 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg), fielen die Steady-State-Exposition und auf die Körperoberfläche normalisierte Clearance von Nilotinib Werte ähnlich aus (weniger als zweifacher Unterschied) wie bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg zweimal täglich. Die pharmakokinetische Nilotinib-Exposition nach einzelnen oder mehreren Verabreichungen scheint bei pädiatrischen Patienten von 2 bis <10 Jahren und von ≥10 bis <18 Jahren ähnlich zu sein.
• +Pädiatrische Population
• +Nach der Nilotinib-Verabreichung bei pädiatrischen Patienten mit 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg), fielen die Steady-State-Exposition und auf die Körperoberfläche normalisierte Clearance von Nilotinib Werte ähnlich aus (weniger als zweifacher Unterschied) wie bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg zweimal täglich. Die pharmakokinetische Nilotinib-Exposition nach einzelnen oder mehreren Verabreichungen scheint bei pädiatrischen Patienten von 2 bis < 10 Jahren und von ≥10 bis < 18 Jahren ähnlich zu sein.
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg [14C]-Nilotinib an laktierende Ratten wurde festgestellt, dass der Ausgangswirkstoff und seine Metaboliten in die Milch übergingen. Der umfassende Milch-Plasma-Quotient für die Exposition gegenüber der Gesamtradioaktivität, berechnet anhand der Werte für die AUC0-24 h bzw. die AUC0-∞, betrug ca. 2. Rattenspezifische Metaboliten von Nilotinib, die ausschliesslich in der Milch vorkommen, wurden nicht gefunden. Überträgt man die Daten von der Ratte auf den Menschen, ist davon auszugehen, dass die maximale Menge von Nilotinib und/oder seiner Metaboliten, der ein gestillter Säugling durch die Aufnahme von einem Liter Muttermilch täglich ausgesetzt sein könnte, bei 0.26% der Erwachsenendosis von 400 mg liegt.
• +Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg [14C]-Nilotinib an laktierende Ratten wurde festgestellt, dass der Ausgangswirkstoff und seine Metaboliten in die Milch übergingen. Der umfassende Milch-Plasma-Quotient für die Exposition gegenüber der Gesamtradioaktivität, berechnet anhand der Werte für die AUC0-24h bzw. die AUC0-∞, betrug ca. 2. Rattenspezifische Metaboliten von Nilotinib, die ausschliesslich in der Milch vorkommen, wurden nicht gefunden. Überträgt man die Daten von der Ratte auf den Menschen, ist davon auszugehen, dass die maximale Menge von Nilotinib und/oder seiner Metaboliten, der ein gestillter Säugling durch die Aufnahme von einem Liter Muttermilch täglich ausgesetzt sein könnte, bei 0.26 % der Erwachsenendosis von 400 mg liegt.
• -In der Originalpackung nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +In der Originalpackung nicht über 30°C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -58007 (Swissmedic).
• +58007 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -April 2020.
• +Januar 2021