• +Hartkapseln zu 50 mg
• +Kapselinhalt: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
• +Kapselhülle: Gelatina, Titanii dioxidum (E171), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid gelb (E172).
• -Kapselinhalt: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer 188; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
• +Kapselinhalt: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
• -Kapselinhalt: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer 188; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
• +Kapselinhalt: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.
• +Hartkapseln zu 50 mg
• +Weisses bis gelbliches Pulver in Hartgelatinekapsel mit roter undurchsichtiger Kappe und hellgelbem undurchsichtigem Körper, Grösse 4 mit schwarzem radialem Aufdruck «NVR/ABL» auf der Kappe.
• +
• -·Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase.
• -·Behandlung von Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen und in der akzelerierten Phase bei Resistenz oder hoher Toxizität unter Vorbehandlung mit Imatinib.
• +·Erstlinienbehandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase.
• +·Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen und in der akzelerierten Phase bei Resistenz oder hoher Toxizität unter Vorbehandlung mit Imatinib.
• +·Behandlung pädiatrischer Patienten ab 2 Jahren mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase bei Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib
• +
• -Erstlinienbehandlung Ph+ CML-CP
• -Die empfohlene Dosis von Tasigna beträgt 300 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange der Patient davon profitiert.
• -Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib (Ph+ CML-CP und CML-AP)
• -Die empfohlene Dosis von Tasigna beträgt 400 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange der Patient davon profitiert.
• -
• +Erstlinienbehandlung Ph+ CML-CP bei erwachsenen Patienten
• +Die empfohlene Dosis von Tasigna beträgt 300 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• +Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib (Ph+ CML-CP und CML-AP) bei erwachsenen Patienten
• +Die empfohlene Dosis von Tasigna beträgt 400 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• +Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP bzw. resistenter oder intoleranter Ph+ CML-CP.
• +Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten ist individualisiert und basiert auf der Körperoberfläche (mg/m2). Die empfohlene Tasigna-Dosis beträgt 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer Maximaldosis von 400 mg) (siehe Tabelle 1). Es können verschiedene Stärken der Tasigna-Hartkapseln kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erzielen. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• +Zur Behandlung von pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren liegen keine Erkenntnisse vor.
• +Tabelle 1: Dosierungsschema für Tasigna 230 mg/m2 zweimal täglich
• +Körperoberfläche Dosis in mg (zweimal täglich)
• +Bis zu 0,32 m2 50 mg
• +0,33–0,54 m2 100 mg
• +0,55–0,76 m2 150 mg
• +0,77–0,97 m2 200 mg
• +0,98–1,19 m2 250 mg
• +1,20–1,41 m2 300 mg
• +1,42–1,63 m2 350 mg
• +≥1,64 m2 400 mg
• +
• +
• -Chronische Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <1× 109/l und/oder Plättchenzahl <50× 109/l) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.
• -Akzelerierte Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <0.5× 109/l und/oder Plättchenzahl <10× 109/l) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.0× 109/l und/oder Plättchenzahl >20× 109/l) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.
• -Bei Entwicklung einer klinisch signifikanten moderaten oder schweren nicht-hämatologischen Toxizität sollte die Behandlung unterbrochen werden und nach Abklingen der Toxizität mit 400 mg einmal täglich wieder aufgenommen werden. Falls klinisch angezeigt, kann die Dosis wieder als 300 mg zweimal täglich (Erstlinienbehandlung Ph+ CML-CP) oder 400 mg zweimal täglich (resistente oder intolerante Ph+ CML-CP und CML-AP) verabreicht werden.
• -Bei Patienten, die unter Behandlung erhöhte Werte (Grad 3 oder 4) von Bilirubin, hepatischen Transaminasen oder Serumlipase entwickeln, sollte die Dosierung auf 400 mg einmal täglich reduziert oder unterbrochen werden, bis zu einem Rückgang auf Grad 1 oder weniger.
• +Erwachsene Patienten in der chronischen Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <1× 109/L und/oder Plättchenzahl <50× 109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.
• +Erwachsene Patienten in der akzelerierten Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <0.5× 109/L und/oder Plättchenzahl <10× 109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.0× 109/L und/oder Plättchenzahl >20× 109/L) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.
• +Pädiatrische Patienten in der chronischen Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <1× 109/L und/oder Plättchenzahl <50x109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.5× 109/L und/oder Plättchenzahl >75× 109/L) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 230 mg/m2 einmal täglich zu erwägen. Falls nach der Dosisreduktion ein Ereignis auftritt, sollte das Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Bei Entwicklung einer klinisch signifikanten moderaten oder schweren nicht-hämatologischen Toxizität sollte die Behandlung unterbrochen und der Patient überwacht und entsprechend behandelt werden. Wenn die vorherige Dosis bei neu mit CML-CP diagnostizierten erwachsenen Patienten 300 mg zweimal täglich bzw. bei CML-CP- und CML-AP-resistenten oder -intoleranten erwachsenen Patienten 400 mg zweimal täglich bzw. bei pädiatrischen Patienten 230 mg/m2 zweimal täglich betrug, kann die Behandlung nach Abklingen der Toxizität bei erwachsenen Patienten mit 400 mg einmal täglich bzw. bei pädiatrischen Patienten mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgesetzt werden. Wenn die vorherige Dosis bei erwachsenen Patienten 400 mg einmal täglich bzw. bei pädiatrischen Patienten 230 mg/m2 einmal täglich betrug, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Falls klinisch angezeigt, sollte bei erwachsenen Patienten eine erneute Dosiseskalation auf 300 mg (neu diagnostizierte Ph+ CML-CP) bzw. 400 mg (Ph+ CML-CP- und CML-AP-Resistenz bzw. -Intoleranz) zweimal täglich und bei pädiatrischen Patienten auf 230 mg/m2 zweimal täglich versucht werden.
• +Erhöhte Serumlipase: Bei erwachsenen Patienten mit erhöhter Lipase (Grad 3 oder 4) sollte die Behandlung auf 400 mg einmal täglich reduziert oder unterbrochen werden. Bei pädiatrischen Patienten muss die Behandlung bis zu einem Rückgang auf Grad ≤1 unterbrochen werden. Danach kann die Behandlung mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgesetzt werden, wenn die vorherige Dosis 230 mg/m2 zweimal täglich betrug. Falls die vorherige Dosis bei 230 mg/m2 einmal täglich lag, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Die Serumlipasespiegel müssen monatlich oder gemäss klinischer Indikation kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Erhöhungen von Bilirubin und hepatischen Transaminasen: Bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Bilirubin oder hepatischer Transaminase (Grad 3 oder 4) sollte die Behandlung auf 400 mg einmal täglich reduziert oder unterbrochen werden. Bei Bilirubinerhöhungen von ≥2 Grad oder hepatischen Transaminaseerhöhungen von ≥3 Grad bei pädiatrischen Patienten muss die Behandlung bis zu einem Rückgang auf Grad ≤1 unterbrochen werden. Danach kann die Behandlung mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgesetzt werden, wenn die vorherige Dosis 230 mg/m2 zweimal täglich betrug. Falls die vorherige Dosis bei 230 mg/m2 einmal täglich lag und der Rückgang auf Grad ≤1 länger als 28 Tage dauert, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Die Bilirubin- und hepatischen Transaminasespiegel sollten monatlich oder gemäss klinischer Indikation kontrolliert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Dosierung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen (MR 4,5) unter Tasigna erreichten
• +Ein Absetzten der Behandlung kann bei in dazu in Frage kommenden Ph+ CML-CP-Patienten in Erwägung gezogen werden, die mit Tasigna mindestens 3 Jahre lang behandelt wurden und falls ein tiefes molekulares Ansprechen (MR 4,5) seit mindestens einem Jahr bis vor dem Therapieabbruch aufrechterhalten wurde. Das Absetzen von Tasigna sollte von einem in der Behandlung von Patienten mit CML erfahrenen Arzt begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten, die für ein Absetzen der Tasigna-Therapie in Frage kommen, müssen ihre BCR-ABL-Transkriptwerte und ihr komplettes Blutbild mit Differentialblutbild ein Jahr lang monatlich, dann ein zweites Jahr lang alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen überwachen lassen.
• +Patienten, die die Tasigna Behandlung abgesetzt haben, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen unter Tasigna als TKI Erstlinienbehandlung erreichten und bei denen ein gutes molekulares Ansprechen (Major Molecular Response, MMR resp. MR3,0) nicht mehr vorliegt, müssen die Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat, wieder aufnehmen. Die Tasigna-Therapie muss mit 300 mg zweimal täglich oder mit einer reduzierten Dosisstufe von 400 mg einmal täglich wieder aufgenommen werden, falls beim Patienten vor Abbruch der Therapie eine Dosisreduktion erfolgte.
• +Patienten, die die Tasigna Behandlung abgesetzt haben, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen unter Tasigna nach vorheriger Imatinib-Therapie erreichten und ein bestätigter Verlust von MR 4,0 (zwei aufeinander folgende Messungen mit Zeitabstand von mindestens 4 Wochen, die einen Verlust von MR 4,0 zeigen) oder Verlust von gutem molekularem Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) vorliegt, müssen die Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat, wieder aufnehmen. Die Tasigna-Therapie muss mit entweder 300 mg oder 400 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
• +Patienten, bei denen die Tasigna-Therapie wieder aufgenommen wird, sollten monatlich ihre BCR-ABL-Transkriptwerte überwachen lassen, bis das frühere gute molekulare Ansprechen oder MR 4,0 wiederhergestellt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Sicherheit und Wirksamkeit wurden in Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Die Behandlung von Patienten unter 18 Jahren wird daher nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tasigna wurden bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP im Alter von 2 bis unter 18 Jahren etabliert (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren und pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-AP oder Blastenkrise gibt es keine Erkenntnisse.
• -Bei Patienten mit leichter bis schwergradiger Leberinsuffizienz sind die pharmakokinetischen Parameter von Nilotinib mässig beeinflusst. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird als nicht notwendig erachtet. Die Patienten sollten jedoch mit Vorsicht behandelt. Eine Behandlung von Patienten mit Transaminasenerhöhung um das 2.5-fache der Norm, oder Bilirubinerhöhung um das 1.5-fache der Norm wird nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit leichter bis schwergradiger Leberinsuffizienz sind die pharmakokinetischen Parameter von Nilotinib mässig beeinflusst. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird als nicht notwendig erachtet. Die Patienten sollten jedoch mit Vorsicht behandelt werden. Eine Behandlung von Patienten mit Transaminasenerhöhung um das 2.5-fache der Norm, oder Bilirubinerhöhung um das 1.5-fache der Norm wird nicht empfohlen.
• +Besondere Überwachung von Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen erreichten
• +Qualifizierung für ein Absetzen der Behandlung
• +Bei in Frage kommenden Patienten, bei denen die Expression der typischen BCR-ABL-Transkripte e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2 bestätigt wurde, kann ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Die Patienten müssen typische BCR-ABL-Transkripte aufweisen, um eine Quantifizierung der BCR-ABL-Werte, eine Evaluation der Tiefe des molekularen Ansprechens und die Bestimmung eines möglichen Verlusts von molekularer Remission nach einem Tasigna-Behandlungsabbruch zu ermöglichen.
• +Überwachung von qualifizierten Patienten, die sich in Therapie-freier Remission befinden
• +Die Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte bei Patienten, die für einen Absetzen der Behandlung in Frage kommen, muss mit einem quantitativen diagnostischen Test erfolgen, der bezüglich der Messung von Graden des molekularen Ansprechens mit einer Sensitivität von mindestens MR 4,5 validiert wurde. Die BCR-ABL-Transkriptwerte müssen vor und während der Therapie-freien Zeit beurteilt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Verlust von gutem molekularem Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) oder bestätigter Verlust von MR 4,0 (zwei aufeinander folgende Messungen mit Zeitabstand von mindestens 4 Wochen, die einen Verlust von MR 4,0 zeigen) bewirkt eine Wiederaufnahme der Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat. Eine häufige Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte und des kompletten Blutbildes mit Differentialblutbild ist erforderlich, um einen möglichen Remissionsverlust zu erfassen (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Besondere Populationen
• +Pädiatrische Patienten
• +Die Langzeitauswirkungen einer längeren Behandlung mit Tasigna bei Kindern sind nicht bekannt.
• +
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib bei gesunden Probanden um das 3fache erhöht. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir und weitere Proteasehemmer) sollte daher vermieden werden. Als Alternative sollte eine Co-Medikation mit nicht vorhandener oder schwacher CYP3A4-Hemmung in Betracht gezogen werden. Bei Einnahme von Tasigna mit Grapefruitsaft zeigte sich eine 60%-ige Erhöhung der Cmax und eine 29%-ige Erhöhung der AUC von Nilotinib.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib bei gesunden Probanden um das 3-fache erhöht. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir und weitere Proteasehemmer) sollte daher vermieden werden. Als Alternative sollte eine Co-Medikation mit nicht vorhandener oder schwacher CYP3A4-Hemmung in Betracht gezogen werden. Bei Einnahme von Tasigna mit Grapefruitsaft zeigte sich eine 60%-ige Erhöhung der Cmax und eine 29%-ige Erhöhung der AUC von Nilotinib.
• -Nilotinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit mit niedrigerer Löslichkeit bei höheren pH-Werten auf. Nach Verabreichung von Esomeprazol 40 mg 1× täglich für 5 Tage war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib (AUC0-∞) um 34% verringert. Tasigna kann falls erforderlich zusammen mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Inhibitoren verwendet werden.
• +Nilotinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit mit niedrigerer Löslichkeit bei höheren pH-Werten auf. Nach Verabreichung von Esomeprazol 40 mg 1 x täglich für 5 Tage war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib (AUC0-∞) um 34% verringert. Tasigna kann falls erforderlich zusammen mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Inhibitoren verwendet werden.
• -Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP
• +Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP bei erwachsenen Patienten
• -Ph+ CML-CP und CML-AP bei Resistenz oder Intoleranz
• -Die Sicherheit von Tasigna wurde an 458 Patienten mit Ph+ CML-CP (n=321) und CML-AP (n=137) bei Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib mit einer medianen Behandlungsdauer von 561 (CP)-264 (AP) Tagen mit der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich untersucht. Bei 16% der CP- und 10% der AP-Patienten wurde die Behandlung auf Grund von unerwünschten Ereignissen ungeachtet ihrer Kausalität abgebrochen.
• +Ph+ CML-CP und CML-AP bei Resistenz oder Intoleranz bei erwachsenen Patienten
• +Die Sicherheit von Tasigna wurde an 458 erwachsenen Patienten mit Ph+ CML-CP (n=321) und CML-AP (n=137) bei Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib mit einer medianen Behandlungsdauer von 561 (CP)-264 (AP) Tagen mit der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich untersucht. Bei 16% der CP- und 10% der AP-Patienten wurde die Behandlung auf Grund von unerwünschten Ereignissen ungeachtet ihrer Kausalität abgebrochen.
• -Sehr häufig (≥10% in den kombinierten CML-CP und CML-AP Patientenpopulationen) berichtete nicht-hämalogisch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (>10% in der kombinierten CML-CP und CML-AP Patientenpopulation) sind Hautausschlag, Pruritus, Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Obstipation, Durchfall, Erbrechen und Myalgie. Die meisten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind von mildem bis mässigem Schweregrad.
• -Alopezie, Muskelkrämpfe, Anorexie, Arthralgie, Knochenschmerzen Bauchschmerzen, periphere Ödeme und Asthenie wurden weniger häufig (< 10% und ≥5%) beobachtet und waren von mildem bis mässigem Schweregrad (Grad 1 oder 2). Pleura- und Perikardergüsse sowie Komplikationen einer Flüssigkeitsretention traten, ungeachtet der Ursache, jeweils bei <1% der mit Tasigna behandelten Patienten auf. Eine kongestive Herzinsuffizienz trat bei <1% der Patienten auf. Gastrointestinale und zerebrale Blutungen traten ungeachtet der Ursache, jeweils bei 1% respektive <1% der Patienten auf.
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei Patienten in klinischen Studien mit Tasigna mit der empfohlenen Dosierung (Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000 und Einzelfälle)) beobachtet.
• +Sehr häufig (≥10% in den kombinierten CML-CP und CML-AP Patientenpopulationen) berichtete nicht-hämalogisch unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind Hautausschlag, Pruritus, Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Obstipation, Durchfall, Erbrechen und Myalgie. Die meisten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind von mildem bis mässigem Schweregrad.
• +Alopezie, Muskelkrämpfe, Anorexie, Arthralgie, Knochenschmerzen, Bauchschmerzen, periphere Ödeme und Asthenie wurden weniger häufig (< 10% und ≥5%) beobachtet und waren von mildem bis mässigem Schweregrad (Grad 1 oder 2). Pleura- und Perikardergüsse sowie Komplikationen einer Flüssigkeitsretention traten, ungeachtet der Ursache, jeweils bei <1% der mit Tasigna behandelten Patienten auf. Eine kongestive Herzinsuffizienz trat bei <1% der Patienten auf. Gastrointestinale und zerebrale Blutungen traten ungeachtet der Ursache, jeweils bei 1% respektive <1% der Patienten auf.
• +Patienten mit Ph+ CML-CP, die kein molekulares Ansprechen grösser oder gleich einer 4,5-Log-Reduktion unter Imatinib-Behandlung erreichten und in die Tasigna-Behandlung wechselten
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, von denen von mindestens 20% der Patienten in der Tasigna-Gruppe und die häufiger als in der Imatinib-Gruppe berichtet wurden, waren Kopfschmerzen, Ausschlag und Pruritus. Ein grösserer Anteil von Patienten in der Tasigna-Gruppe berichtete von unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch führten, und von unerwünschten Wirkungen, die eine Anpassung/ein Unterbruch der Dosis erforderten, verglichen mit denen der Imatinib-Gruppe. Anstiege von Bilirubin und Transaminasen wurden nach einer Tasigna-Behandlung häufig berichtet.
• +Bis zum Stichtag nach 48 Monaten wurden drei Todesfälle unter der Behandlung beobachtet (zwei im Tasigna-Arm und einer im Imatinib-Arm). Drei Patienten starben mehr als 28 Tage nach Absetzen des Studienpräparats (einer im Tasigna-Arm und zwei im Imatinib-Arm).
• +QTc-Intervalle >450 ms wurden bei 4 Patienten, die eine Tasigna-Therapie erhielten, am Tag 8 beobachtet. Kein Patient hatte ein QTc-Intervall >480 ms. Anstiege des QTc-Intervalls von >30 ms gegenüber der Baseline wurden für 8 Patienten (7,9%) berichtet. Kein Patient wies eine QTc-Verlängerung von >60 ms in der Tasigna-Gruppe auf.
• +Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei erwachsenen Patienten beobachtet, welche Tasigna mit der empfohlenen Dosierung in klinischen Studien erhielten. Diese Studien mit Tasigna dienen als Grundlage für die genehmigten Indikationen (Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000 und Einzelfälle)).
• +* nicht in pivotalen klinischen Studien beobachtet
• -Nicht bekannt: Hepatitis B Reaktivierung.
• +Nicht bekannt: Hepatitis B Reaktivierung
• -Sehr selten: Orale Papillome, Paraproteinämie.
• +Sehr selten: Orale Papillome, Paraproteinämie, Tumorlyse-Syndrom*.
• -Sehr häufig: Hypophosphatämie (11.8%), einschliesslich erniedrigte Phosphorwerte im Blut), erhöhtes Lipoprotein (einschliesslich very low density und high density), totales Cholesterin erhöht, Hypertriglyceridämie.
• +Sehr häufig: Hypophosphatämie (11.8%, einschliesslich erniedrigte Phosphorwerte im Blut), erhöhtes Lipoprotein (einschliesslich very low density und high density), totales Cholesterin erhöht, Hypertriglyceridämie.
• -Häufig: Nachtschweiss, Ekzem, Urtikaria, Hyperhidrose, Kontusion, Akne, Dermatitis (einschliesslich allergische, exfoliative und akneiforme).
• +Häufig: Nachtschweiss, Ekzem, Urtikaria, Hyperhidrose, Kontusion, Akne, Dermatitis (einschliesslich allergische, exfoliative und akneiforme),
• -Sehr häufig: Müdigkeit (20%).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (20%)
• -Postmarketing-Erfahrungen
• -Unbekannte Häufigkeit: Fälle von Tumorlysesyndrom wurden von Patienten, die mit Tasigna behandelt werden, berichtet.
• +Absetzen der Behandlung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen erreichten
• +Nach Absetzen der Tasigna-Therapie im Rahmen des Bemühens um eine behandlungsfreie Remission (Treatment free Remission, TFR) können Patienten häufiger muskuloskeletale Symptome als vor Absetzen der Behandlung aufweisen, z.B. Myalgie, Schmerzen in Extremitäten, Arthralgie, Knochenschmerzen, Wirbelsäulenschmerzen oder muskuloskeletale Schmerzen.
• +In einer klinischen Phase-II-Studie mit neu diagnostizierten Patienten mit Ph+ CML-CP (N = 190) wurde innerhalb eines Jahres nach Absetzen von Tasigna bei 24,7% gegenüber 16,3% im vorherigen Jahr von muskuloskeletalen Symptomen unter der Tasigna-Behandlung berichtet.
• +In einer klinischen Phase-II-Studie mit Patienten mit Ph+ CML-CP unter Tasigna, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden (N = 126), wurde innerhalb eines Jahres nach Absetzen von Tasigna bei 42,1% gegenüber 14,3% im vorherigen Jahr von muskuloskeletalen Symptomen unter der Tasigna-Behandlung berichtet.
• +Pädiatrische Population
• +Die Sicherheit von Nilotinib bei pädiatrischen Patienten (von 2 bis <18 Jahren) mit Ph+ CML-CP (n = 69) wurde in zwei Studien untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP waren Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Reaktionen generell vergleichbar mit denen bei Erwachsenen. Ausnahmen waren anormale Laborergebnisse wie Hyperbilirubinämie (Grad 3/4: 13,0%) und Transaminaseerhöhung (AST Grad 3/4: 1,4%, ALT Grad 3/4: 8,7%), die häufiger als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden. Bilirubin- und hepatische Transaminasespiegel sollten während der Behandlung überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Tabelle 1: Wirksamkeit (MMR und CcyR**) von Tasigna im Vergleich zu Imatinib-Einnahme bei neu diagnostizierten Ph+CML-CP
• - Nilotinib 300 mg zweimal täglich n=282 Imatinib 400 mg einmal täglich n=283
• +Tabelle 2: Wirksamkeit (MMR und CcyR**) von Tasigna im Vergleich zu Imatinib-Einnahme bei neu diagnostizierten Ph+CML-CP
• + Nilotinib 300 mg zweimal täglich Imatinib 400 mg einmal täglich
• +n=282 n=283
• -*** einschliesslich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine MMR erreicht hatten
• +*** einschließlich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine MMR erreicht hatten
• +Umstellen auf Tasigna-Behandlung bei Patienten mit Ph+ CML-CP, die kein molekulares Ansprechen grösser oder gleich einer 4,5-Log-Reduktion unter Imatinib-Behandlung erreichten
• +In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 207 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP aufgenommen, die seit mindestens 2 Jahren eine Behandlung mit Imatinib erhielten, im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Tasigna 400 mg zweimal täglich (n = 104) zu erhalten oder die Behandlung mit Imatinib mit derselben Dosis, wie sie vor der Randomisierung verabreicht wurde, fortzusetzen (n = 103). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach der Dauer der Vorbehandlung mit Imatinib und der Dauer der vorherigen Interferonanwendung. Die mediane randomisierte Behandlungsdauer betrug zum Stichtag 47,2 Monate im Tasigna-Arm und 37,0 bzw. 26,7 Monate in der 400-mg- und 600-mg-Dosiskohorte des Imatinib-Arms.
• +Die mediane tatsächliche Dosisintensität betrug 775,7 mg/Tag im Tasigna-Behandlungsarm und 400 mg/Tag bzw. 600 mg/Tag in den beiden Dosiskohorten des Imatinib-Behandlungsarms.
• +Der primäre Endpunkt, die Rate des bestätigten besten kumulativen vollständigen molekularen Ansprechens (Complete Molecular Response, CMR) während der ersten 12 Monate, betrug 12,5% im Tasigna-Arm und 5,8% im Imatinib-Arm. Der primäre Endpunkt erreichte zum frühen 12-Monats-Zeitpunkt keine statistische Signifikanz.
• +Von den 101 mit Tasigna behandelten Patienten und den 100 mit Imatinib behandelten Patienten, welche zur Baseline kein CMR aufwiesen, erreichten 44,6% der Tasigna- und 20,0% der Imatinib-Patienten CMR nach 48 Monaten. Von den 98 mit Tasigna behandelten Patienten und den 96 mit Imatinib behandelten Patienten, die zur Baseline kein MR 4,5 aufwiesen, erreichten 52,0% bzw. 28,1% bis Monat 48 ein MR 4,5.
• +
• -Die bisherigen Erfahrungen beziehen sich auf eine nicht verblindete, unkontrollierte, Phase-II-Studie bei welcher die Wirksamkeit von Tasigna bei CML und Imatinib-Resistenz oder – Intoleranz untersucht wurde (in getrennten Studienarmen für chronische und akzelerierte Phase).
• +Die bisherigen Erfahrungen beziehen sich auf eine nicht verblindete, unkontrollierte, Phase-II-Studie bei welcher die Wirksamkeit von Tasigna bei CML und Imatinib-Resistenz oder – Intoleranz in erwachsenen Patienten untersucht wurde (in getrennten Studienarmen für chronische und akzelerierte Phase).
• -*** Bei einem Patient ist keine Information bezüglich Imatinib-Resistenz oder – Intoleranz vorhanden.
• +*** Bei einem Patient ist keine Information bezüglich Imatinib-Resistenz oder –Intoleranz vorhanden.
• -Patienten mit einer CHR (complete heamatological response) erreichten schneller eine MCyR (1.4 Monate versus 2.8 Monate) Die geschätzte Gesamtüberlebensrate über 24 Monate bei CML-CP-Patienten war 87%.
• +Patienten mit einer CHR (complete heamatological response) erreichten schneller eine MCyR (1.4 Monate versus 2.8 Monate). Die geschätzte Gesamtüberlebensrate über 24 Monate bei CML-CP-Patienten war 87%.
• +Pädiatrische Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP oder resistenter oder intoleranter Ph+ CML-CP
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP wurden in zwei Studien untersucht. Insgesamt 69 pädiatrische Patienten (von 2 bis <18 Jahren), entweder mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP (n = 25) oder Imatinib/Dasatinib-resistenter oder -intoleranter Ph+ CML-CP (n = 44), erhielten eine Nilotinib-Behandlung mit einer Dosis von 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg).
• +In der gesamten CML-Patientenpopulation betrug die mediane Ist-Dosisintensität 435,5 mg/m2/Tag (Bereich: 149 bis 517 mg/m2/Tag) und die mediane relative Dosisintensität lag bei 94,7% (Bereich: 32 bis 112%). 40 Patienten (58,0%) hatten eine relative Dosisintensität über 90%. Die mediane Behandlungszeit mit Nilotinib betrug 13,8 Monate (Bereich: 0,7 bis 30,9 Monate).
• +Bei resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten lag das Erreichen eines guten molekulares Ansprechens (MMR, BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) bei 40,9% (95% KI: 26,3; 56,8) bei 12 Zyklen und mit 18 Patienten mit MMR. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten betrug die MMR-Rate 60,0% (95% KI: 38,7; 78,9) bei 12 Zyklen und mit 15 Patienten mit MMR. Bei resistenten oder intoleranten CML-Patienten lag die kumulative MMR-Rate bis Zyklus 12 bei 47,7%. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten betrug die kumulative MMR-Rate bis Zyklus 12 64,0%.
• +Unter den 21 resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten, die zu einem beliebigen Behandlungszeitpunkt eine MMR erzielten, lag die mediane Zeit bis zur ersten MMR 2,76 Monate (95% KI: 0,03; 5,55). Bei den 17 neu diagnostizierten CML-Patienten mit einer MMR betrug die mediane Zeit bis zur ersten MMR 5,55 Monate (95% KI: 5,52; 5,75).
• +Unter den resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS (MR 4,0) zum Stichtag erzielten, 11,4%, während 4,5% der Patienten BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS (MR 4,5) erzielten. Unter den neu diagnostizierten Patienten betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die eine MR 4,0 erzielten, 32%, während 28% eine MR 4,5 erreichten.
• +Bei keinem der 21 resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten mit einer MMR während der Behandlung wurde ein MMR-Verlust bestätigt. Unter den 17 neu diagnostizierten CML-Patienten mit MMR gab es einen Patienten mit bestätigtem MMR-Verlust (Patient mit CHR-Verlust aufgrund erhöhter Basophilenzahl), jedoch ohne Progression zu AP/BC.
• +Bei einem resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten wurde eine Progression zu AP/BC nach 10 Monaten Behandlung beobachtet.
• +Während der Behandlung und nach Absetzen der Behandlung wurden in beiden Studien keine Todesfälle verzeichnet.
• +Absetzen der Behandlung bei neu diagnostizierten Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen erreichten
• +In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie wurden 215 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP, die in der Erstlinie ≥2 Jahre lang mit Tasigna behandelt wurden und MR 4,5 erreichten (gemessen anhand des MolecularMD MRDx™ BCR-ABL Tests), aufgenommen, um die Tasigna-Behandlung für weitere 52 Wochen fortzusetzen (Tasigna-Konsolidierungsphase). Von den 215 Patienten wurden 190 Patienten (88,4%) in die Phase der «behandlungsfreien Remission» (treatment-free remission, TFR) aufgenommen, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen in der Konsolidierungsphase erreichten, definiert durch folgende Kriterien:
• +·Die 4 letzten quartalsweisen Beurteilungen (Durchführung alle 12 Wochen) ergaben mindestens MR 4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% auf der internationalen Skala [IS]) und wurden 1 Jahr aufrecht erhalten
• +·die letzte Beurteilung war MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
• +·höchstens zwei Beurteilungen lagen zwischen MR 4 und MR 4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)
• +Die BCR-ABL-Werte wurden alle 4 Wochen in den ersten 48 Wochen der TFR-Phase überwacht. Die Überwachungsfrequenz wurde nach Verlust von MR 4,0 auf alle 2 Wochen intensiviert. Die zweiwöchentliche Überwachung endete zu einem der folgenden Zeitpunkte:
• +·Verlust von MMR mit Erfordernis der Wiederaufnahme der Tasigna-Behandlung
• +·wenn die BCR-ABL-Werte in einen Wertebereich zwischen MR 4,0 und MR 4,5 zurückkehrten
• +·wenn die BCR-ABL-Werte bei 4 aufeinander folgenden Messungen (8 Wochen ab anfänglichem Verlust von MR 4,0) unter MMR blieben
• +Jeder Patient mit Verlust von MMR in der TFR-Phase nahm die Tasigna-Behandlung mit 300 mg zweimal täglich oder einer reduzierten Dosisstufe von 400 mg einmal täglich, falls aus Sicht der Verträglichkeit erforderlich, innerhalb von 5 Wochen nach Blutprobenentnahme, die den Verlust von MMR zeigte, wieder auf. Patienten, die eine Wiederaufnahme der Tasigna-Behandlung benötigten, wurden bezüglich der BCL-ABL-Werte in den ersten 24 Wochen alle 4 Wochen und danach alle 12 Wochen im Fall von Patienten, die eine MMR wiedererlangten, überwacht.
• +Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die 48 Wochen nach Beginn der TFR-Phase ein MMR aufwiesen (unter Berücksichtigung jedes Patienten, der eine Wiederaufnahme der Behandlung als Non-Responder benötigte). Von den 190 Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, wiesen 98 Patienten (51,6% [95%-CI: 44,2; 58,9]) nach 48 Wochen in TFR eine MMR auf.
• +88 Patienten (46,3%) brachen die TFR-Phase wegen Verlusts von MMR, sowie 1 (0,5%), 1 (0,5%) bzw. 3 Patienten (1,6%) wegen Tod aus unbekanntem Grund, Entscheidung des Arztes bzw. Entscheidung des Teilnehmers ab. Von den 88 Patienten, die die TFR-Phase wegen Verlust von MMR abbrachen, begannen 86 Patienten erneut die Tasigna-Behandlung und 2 Patienten brachen die Studie endgültig ab.
• +Von den 86 Patienten, die die Behandlung wegen Verlusts von MMR in der TFR-Phase wieder begannen, erlangten 85 Patienten (98,8%) erneut MMR (ein Patient brach die Studie auf eigene Entscheidung endgültig ab) und 76 Patienten (88,4%) erlangten erneut MR 4,5 zum Zeitpunkt des Stichtags.
• +Die mediane Zeit gemäss Kaplan-Meier-Schätzung (KM) unter Tasigna, um MMR bzw. MR 4,5 wiederzuerlangen, war 7,9 Wochen (95%-CI: 5,1; 8,0) bzw. 13,1 Wochen (95%-CI: 12,3; 15,7). Die KM-geschätzte MMR-Rate 24 Wochen nach der Wiederaufnahme war 98,8% (95%-CI: 94,2; 99,9). Die KM-geschätzte MR 4,5-Rate 24 Wochen nach der Wiederaufnahme war 90,9% (95%-CI: 83,2; 96,0).
• +Von den 190 Patienten in der TFR-Phase, wurde bei 99 Patienten (52.1%) kein Ereignis verzeichnet, welches am bzw. vor dem 48-Monats-Stichtag zu einer Wiederaufnahme der Behandlung geführt hätte (Treatment-free Survival, TFS). Diese Patienten wurden am Datum ihrer letzten Beurteilung vor dem Stichtag zensiert. Bei den anderen 91 Patienten wurde ein TFS-Ereignis verzeichnet. Bei 70 dieser 91 Patienten, die kein gutes molekulares Ansprechen (MMR) mehr aufwiesen, war dies in den ersten 24 Wochen der TFR-Phase der Fall. Die KM-Schätzung des medianen TFS wurde noch nicht erreicht.
• +Absetzen der Behandlung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen unter Tasigna nach Vorbehandlung mit Imatinib erreichten
• +In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie wurden 163 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP aufgenommen, die seit ≥3 Jahren Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) einnahmen (Imatinib als TKI-Initialtherapie seit mehr als 4 Wochen ohne dokumentiertes MR 4,5 unter Imatinib zum Zeitpunkt des Umstellens auf Tasigna, dann seit mindestens 2 Jahren auf Tasigna umgestellt) und unter der Tasigna-Behandlung MR 4,5 erreichten (gemessen anhand des MolecularMD MRDx™ BCR-ABL Tests), um die Tasigna-Behandlung für weitere 52 Wochen fortzusetzen (Tasigna-Konsolidierungsphase). Von den 163 Patienten wurden 126 Patienten (77,3%) in die TFR-Phase aufgenommen, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen in der Konsolidierungsphase erreichten, definiert durch folgendes Kriterium:
• +·Die 4 letzten quartalsweisen Beurteilungen (Durchführung alle 12 Wochen) zeigten keinen bestätigten Verlust von MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) während 1 Jahr.
• +Bei Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, aber zwei aufeinander folgende Messungen mit BCR-ABL/ABL >0,01% IS aufwiesen, galt dies als bestätigter Verlust von MR 4,0, was eine Wiederaufnahme der Tasigna-Behandlung bewirkte. Patienten mit Verlust von MMR in der TFR-Phase begannen unmittelbar und ohne Bestätigung erneut die Tasigna-Behandlung. Bei allen Patienten, die die Tasigna-Therapie erneut begannen, wurden die BCR-ABL-Transkriptwerte alle 4 Wochen in den ersten 24 Wochen und danach alle 12 Wochen überwacht.
• +Der primäre Endpunkt wurde definiert als der Anteil der Patienten ohne Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR innerhalb von 48 Wochen nach Absetzen der Tasigna-Therapie. Von den 126 Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, wiesen 73 Patienten (57,9% [95%-CI: 48,8; 66,7]) keinen Verlust von MMR, keinen bestätigten Verlust von MR 4,0 und keine Wiederaufnahme der Tasigna-Therapie innerhalb von 48 Wochen nach Beginn der TFR-Phase auf.
• +Von den 53 Patienten, die die TFR-Phase wegen bestätigtem Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR abbrachen, begannen 51 Patienten erneut die Tasigna-Therapie und 2 Patienten brachen die Studie endgültig ab. Von den 51 Patienten, die wegen bestätigtem Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR in der TFR-Phase erneut die Tasigna-Behandlung begannen, erlangten 48 Patienten (94,1%) MR 4,0 wieder. 3 Patienten (5,9%) erlangten MR 4,0 nicht wieder. 47 Patienten (92,2%) erlangten MR 4,5 wieder; 4 Patienten (7,8%) erlangten MR 4,5 zum Zeitpunkt des Stichtags nicht wieder.
• +Die mediane Zeit gemäss Kaplan-Meier-Schätzung (KM) unter Tasigna, um MR 4,0 bzw. MR 4,5 wiederzuerlangen, betrug 12,0 Wochen (95%-CI: 8,3; 12,7) bzw. 13,1 Wochen (95%-CI: 12,4; 16,1). Die KM-geschätzte Rate von MR 4,0 48 Wochen nach der Wiederaufnahme war 100% (95%-CI: nicht geschätzt). Die KM-geschätzte Rate von MR 4,5 48 Wochen nach der Wiederaufnahme war 94,8% (95%-CI: 85,1; 99,0).
• +Von den 126 Patienten in der TFR-Phase, wurde bei 74 Patienten (58.7%) kein Ereignis verzeichnet, welches am bzw. vor dem 48-Monats-Stichtag zu einer Wiederaufnahme der Behandlung geführt hätte (Treatment-free Survival, TFS). Diese Patienten wurden am Datum ihrer letzten Beurteilung vor dem Stichtag zensiert. Bei den anderen 52 Patienten trat ein TFS-Ereignis auf (18 Patienten hatten einen bestätigten Verlust von MR 4,0 und 34 Patienten verloren das MMR). Bei 49 der 52 Patienten, die kein gutes molekulares Ansprechen (MMR) mehr aufwiesen oder einen bestätigten Verlust von MR 4,0 hatten, war dies in den ersten 24 Wochen der TFR-Phase der Fall. Die KM-Schätzung des medianen TFS wurde noch nicht erreicht.
• +
• -Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei pädiatrischen Patienten wurden nicht durchgeführt.
• -Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerwiegender Leberinsuffizienz resultierte die Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Nilotinib in einer um 35% bzw. 19% grösseren AUC als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die geschätzte steady-state Cmax von Nilotinib zeigte einen Anstieg von 29%, 18% bzw. 22%.
• +Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt.
• +Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerwiegender Leberinsuffizienz resultierte die Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Nilotinib in einer um 35%, 35% bzw. 19% grösseren AUC als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die geschätzte steady-state Cmax von Nilotinib zeigte einen Anstieg von 29%, 18% bzw. 22%.
• +Pädiatrische Population
• +Nach der Nilotinib-Verabreichung bei pädiatrischen Patienten mit 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg), fielen die Steady-State-Exposition und auf die Körperoberfläche normalisierte Clearance von Nilotinib Werte ähnlich aus (weniger als zweifacher Unterschied) wie bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg zweimal täglich. Die pharmakokinetische Nilotinib-Exposition nach einzelnen oder mehreren Verabreichungen scheint bei pädiatrischen Patienten von 2 bis <10 Jahren und von ≥10 bis <18 Jahren ähnlich zu sein.
• +
• -Bei Mäusen und Ratten, die 13 bis 26 Wochen lang behandelt wurden, waren geringfügige, reversible Leberveränderungen inklusive erhöhter Cholesterinspiegel zu beobachten. In Toxizitätsstudien bei wiederholter Dosierung an Hunden (bis zu 4 Wochen) und Affen (bis zu 9 Monaten) erwies sich die Leber als primäres Zielorgan von Nilotinib. Beobachtete klinisch-chemische Veränderungen (erhöhte Enzymwerte sowie Cholesterinspiegel) waren nach einer 4-wöchigen Erholungszeit vollständig reversibel. Histopathologische Veränderungen (Hyperplasien / Hypertrophie von Sinusoidalzellen und des Gallenganges, Kupffer'schen Zellen und Periportalfibrosen) zeigten eine Tendenz zur Reversibilität. Die systemische Exposition bei der niedrigsten beim Tier zu Leberveränderungen führenden Dosis (30 mg/kg/Tag; AUC 10.7 μg/ml*h) war tiefer als die beim Menschen erreichte Exposition nach wiederholter Gabe von 800 mg Nilotinib pro Tag.
• +Bei Mäusen und Ratten, die 13 bis 26 Wochen lang behandelt wurden, waren geringfügige, reversible Leberveränderungen inklusive erhöhter Cholesterinspiegel zu beobachten. In Toxizitätsstudien bei wiederholter Dosierung an Hunden (bis zu 4 Wochen) und Affen (bis zu 9 Monaten) erwies sich die Leber als primäres Zielorgan von Nilotinib. Beobachtete klinisch-chemische Veränderungen (erhöhte Enzymwerte sowie Cholesterinspiegel) waren nach einer 4-wöchigen Erholungszeit vollständig reversibel. Histopathologische Veränderungen (Hyperplasien/Hypertrophie von Sinusoidalzellen und des Gallenganges, Kupffer'schen Zellen und Periportalfibrosen) zeigten eine Tendenz zur Reversibilität. Die systemische Exposition bei der niedrigsten beim Tier zu Leberveränderungen führenden Dosis (30 mg/kg/Tag; AUC 10.7 μg/ml*h) war tiefer als die beim Menschen erreichte Exposition nach wiederholter Gabe von 800 mg Nilotinib pro Tag.
• -In der 26-wöchigen Karzinogenitätstudie an Tg-rasH2-Mäusen, in welcher Nilotinib zu 30, 100 und 300 mg/kg/Tag verabreicht wurde, wurden Papillome/Karzinome bei 300 mg/kg festgestellt, was ungefähr 30 bis 40 Mal (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Der No-Observed-Effect-Level [Höchstdosis ohne Behandlungseffekt] für neoplastische Läsionen der Haut lag bei 100 mg/kg/Tag, was ungefähr 10 bis 20 Mal der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Die zentralen Zielorgane für nicht-neoplastische Läsionen waren die Haut (epidermale Hyperplasie), die wachsenden Zähne (Degeneration/Atrophie des Schmelzorgans der oberen Schneidezähne und Entzündung des Gingiva-/odontogenen Epithels der Schneidezähne) und der Thymus (erhöhte Inzidenz und/oder Schwere von verringerten Lymphozyten). Die nicht–neoplastische Läsionen wurden bei einer Exposition beobachtet, die ungefähr 3 bis 4-fach (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht.
• -Es wurden keine Effekte auf die Anzahl und Beweglichkeit der Spermien oder auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bis zur höchsten gegebenen Tagesdosis von 180 mg/kg/Tag Nilotinib festgestellt. Diese Dosis entspricht, etwa dem 5-fachen der empfohlenen Dosierung (= 800 mg/Tag) für den Menschen, basierend auf der klinischen steady state Exposition. Nilotinib induzierte keine Teratogenität, führte aber zu Embryo- und Foetotoxizität bei Dosierungen, welche auch beim Muttertier toxisch wirkten. Eine Zunahme an Postimplantationsverlusten wurde sowohl in der Fertilitätsstudie als auch in der Embryotoxizitätsstudie bei Ratten beobachtet. In den Embryotoxizitätsstudien traten Embryoletalität und foetale Effekte (hauptsächlich erniedrigtes Gewicht der Foeten, viszerale und skelettale Veränderungen inklusive vorzeitiges Verschmelzen der Schädelknochen) bei Ratten und eine erhöhte Resorption von Foeten und Veränderungen am Skelett bei Kaninchen auf. Die Nilotinib-Exposition, bei welcher keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden, war im Allgemeinen geringer oder gleich der beim Menschen nach wiederholter Gabe von 800 mg/Tag erzielten.
• +In der 26wöchigen Karzinogenitätstudie an Tg-rasH2-Mäusen, in welcher Nilotinib zu 30, 100 und 300 mg/kg/Tag verabreicht wurde, wurden Papillome/Karzinome bei 300 mg/kg festgestellt, was ungefähr 30 bis 40 Mal (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Der No-Observed-Effect-Level [Höchstdosis ohne Behandlungseffekt] für neoplastische Läsionen der Haut lag bei 100 mg/kg/Tag, was ungefähr 10 bis 20 Mal der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Die zentralen Zielorgane für nicht-neoplastische Läsionen waren die Haut (epidermale Hyperplasie), die wachsenden Zähne (Degeneration/Atrophie des Schmelzorgans der oberen Schneidezähne und Entzündung des Gingiva-/odontogenen Epithels der Schneidezähne) und der Thymus (erhöhte Inzidenz und/oder Schwere von verringerten Lymphozyten). Die nicht–neoplastische Läsionen wurden bei einer Exposition beobachtet, die ungefähr 3 bis 4-fach (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht.
• +Es wurden keine Effekte auf die Anzahl und Beweglichkeit der Spermien oder auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bis zur höchsten gegebenen Tagesdosis von 180 mg/kg/Tag Nilotinib festgestellt. Diese Dosis entspricht etwa dem 5-fachen der empfohlenen Dosierung (= 800 mg/Tag) für den Menschen, basierend auf der klinischen steady state Exposition. Nilotinib induzierte keine Teratogenität, führte aber zu Embryo- und Foetotoxizität bei Dosierungen, welche auch beim Muttertier toxisch wirkten. Eine Zunahme an Postimplantationsverlusten wurde sowohl in der Fertilitätsstudie als auch in der Embryotoxizitätsstudie bei Ratten beobachtet. In den Embryotoxizitätsstudien traten Embryoletalität und foetale Effekte (hauptsächlich erniedrigtes Gewicht der Foeten, viszerale und skelettale Veränderungen inklusive vorzeitiges Verschmelzen der Schädelknochen) bei Ratten und eine erhöhte Resorption von Foeten und Veränderungen am Skelett bei Kaninchen auf. Die Nilotinib-Exposition, bei welcher keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden, war im Allgemeinen geringer oder gleich der beim Menschen nach wiederholter Gabe von 800 mg/Tag erzielten.
• -Basierend auf einer Verringerung des Körpergewichtes bei beiden Geschlechtern und einer eventuell damit im Zusammenhang stehenden verzögerten präputialen Separation bei männlichen Tieren wurde der NOEL (no observed effect level) in juvenilen Ratten mit 6 mg/kg/Tag (entsprechend AUC: Männchen = 7.3 ug/ml*h und Weibchen = 18.3 ug/ml*h am Ende der Behandlung) angenommen. Insgesamt gesehen war das Toxizitätsprofil in juvenilen Ratten mit dem in adulten Ratten beobachteten vergleichbar und die juvenilen Tiere zeigten keine höhere Empfindlichkeit. Die bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag festgestellte Verminderung von Körpergewichtsentwicklung und Nahrungsaufnahme erholte sich nach Beendigung der Gabe von Nilotinib.
• +Basierend auf einer Verringerung des Körpergewichtes bei beiden Geschlechtern und einer eventuell damit im Zusammenhang stehenden verzögerten präputialen Separation bei männlichen Tieren wurde der NOEL (no observed effect level) in juvenilen Ratten mit 6 mg/kg/Tag (entsprechend AUC: Männchen=7.3 µg/ml*h und Weibchen=18.3 µg/ml*h am Ende der Behandlung) angenommen. Insgesamt gesehen war das Toxizitätsprofil in juvenilen Ratten mit dem in adulten Ratten beobachteten vergleichbar und die juvenilen Tiere zeigten keine höhere Empfindlichkeit. Die bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag festgestellte Verminderung von Körpergewichtsentwicklung und Nahrungsaufnahme erholte sich nach Beendigung der Gabe von Nilotinib.
• +Tasigna 50 mg Kapseln: 120. [A]
• +
• -Juli 2016.
• +Januar 2018.