• -Hilfsstoffe: Color: E 104, E 131, Excipiens pro capsulae.
• +Hilfsstoffe: lactosum monohydricum 16,6 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum, silica colloidalis, magnesii stearas, natrii laurilsulfas 0,17 mg (≙ 0,01 mg natrium), gelatina, titanii dioxidum (E 171), E 104, E 131, E172.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro capsulae.
• +Hilfsstoffe: lactosum monohydricum 33,2 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum, silica colloidalis, magnesii stearas, natrii laurilsulfas 0,34 mg (≙ 0,03 mg natrium), gelatina, titanii dioxidum (E 171), E172.
• -Hilfsstoffe: Color: E 104, E 110, Excipiens pro capsulae.
• +Hilfsstoffe: lactosum monohydricum 49,8 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum, silica colloidalis, magnesii stearas, natrii laurilsulfas 0,51 mg (≙ 0,04 mg natrium), gelatina, titanii dioxidum (E 171), E 104, E 110 0,02 mg.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro capsulae.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Kapseln zu 50 mg, 100 mg, 150 mg und 200 mg.
• -
• +Hilfsstoffe: lactosum monohydricum 66,4 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum, silica colloidalis, magnesii stearas, natrii laurilsulfas 0,68 mg (≙ 0,05 mg natrium), gelatina, titanii dioxidum (E 171).
• +
• +
• -·Candidosen der Schleimhäute. Diese schliessen den Befall des Oropharyngealtraktes und des Oesophagus sowie die mukokutane und chronische orale atrophische Candidose ein (Reizung bei Gebissträgern).
• -·Patienten ohne Begleiterkrankungen sowie Patienten mit verminderter Immunitätslage können behandelt werden.
• -·Akute oder rezidivierende vaginale Candidose.
• -·Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit Malignomen, die für solche Infektionen als Folge der zytotoxischen Chemotherapie oder Radiotherapie prädisponiert sind.
• -·Dermatomykosen einschliesslich Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, dermale Candidainfektionen sowie Pityriasis versicolor.
• -·Die Anwendung bei Nagelmykosen ist klinisch nicht belegt.
• -·Candidämie.
• -·Kryptokokken-Meningitis und Rezidiv-Prophylaxe einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten. Bei einem Teil der Patienten mit Kryptokokken-Meningitis wirkt Fluconazol mykologisch langsamer als Amphotericin B oder die Kombination von Amphotericin B und Flucytosin. Die Heilungsraten sind jedoch nicht signifikant unterschiedlich.
• +Candidosen der Schleimhäute. Diese schliessen den Befall des Oropharyngealtraktes und des Oesophagus sowie die mukokutane und chronische orale atrophische Candidose ein (Reizung bei Gebissträgern).
• +Patienten ohne Begleiterkrankungen sowie Patienten mit verminderter Immunitätslage können behandelt werden.
• +Akute oder rezidivierende vaginale Candidose.
• +Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit Malignomen, die für solche Infektionen als Folge der zytotoxischen Chemotherapie oder Radiotherapie prädisponiert sind.
• +Dermatomykosen einschliesslich Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, dermale Candidainfektionen sowie Pityriasis versicolor.
• +Die Anwendung bei Nagelmykosen ist klinisch nicht belegt.
• +Candidämie.
• +Kryptokokken-Meningitis und Rezidiv-Prophylaxe einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten. Bei einem Teil der Patienten mit Kryptokokken-Meningitis wirkt Fluconazol mykologisch langsamer als Amphotericin B oder die Kombination von Amphotericin B und Flucytosin. Die Heilungsraten sind jedoch nicht signifikant unterschiedlich.
• -Die Tagesdosis von Fluconazol soll aufgrund der Art und des Schweregrades der Pilzinfektion bestimmt werden. Die meisten Fälle einer vaginalen und oesophagealen Candidose sprechen auf eine Einmaldosis-Behandlung an. Die Therapie derjenigen Infektionen, welche multiple Dosen erfordern, soll solange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laboruntersuchungen zeigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine zu kurze Behandlungszeit kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen. AIDS-Patienten mit Kryptokokken-Meningitis oder rezidivierenden oberflächlichen Schleimhaut-Candidosen benötigen in der Regel eine Dauertherapie, um Rezidiven vorzubeugen.
• +Die Tagesdosis von Fluconazol soll aufgrund der Art und des Schweregrades der Pilzinfektion bestimmt werden. Die meisten Fälle einer vaginalen und oesophagealen Candidose sprechen auf eine Einmaldosis-Behandlung an. Die Therapie jener Infektionen, welche multiple Dosen erfordern, soll solange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laboruntersuchungen zeigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine zu kurze Behandlungsdauer kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen. AIDS-Patienten mit Kryptokokken-Meningitis oder rezidivierenden oberflächlichen Schleimhaut-Candidosen benötigen in der Regel eine Dauertherapie, um Rezidiven vorzubeugen.
• -3.Andere Candida-Infektionen der Schleimhäute (ohne vaginale Candidiasis, s.u.): 50 mg pro Tag über 14–30 Tage.Bei oesophagealer Candidose kann alternativ eine Einmaldosis von 400 mg verabreicht werden.
• +3.Andere Candida-Infektionen der Schleimhäute (ohne vaginale Candidiasis, s.u.): 50 mg einmal täglich über 14–30 Tage.Bei oesophagealer Candidose kann alternativ eine Einmaldosis von 400 mg verabreicht werden.
• -9.Candidämie: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200 mg/Tag an den folgenden Tagen.Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen ab. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 400 mg pro Tag erhöht werden.
• -10.Kryptokokken-Meningitis: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200–400 mg/Tag an den folgenden Tagen je nach Ansprechen des Patienten. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Sie beträgt in der Regel 6–8 Wochen.
• -11.Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten: Diese Patienten können nach der Primärbehandlung Fluconazol in einer täglichen Dosis von 200 mg als suppressive Therapie über einen unbeschränkten Zeitraum erhalten. Solange über die notwendige Therapiedauer keine Erfahrungen vorliegen, wird eine unbefristete Behandlung empfohlen.
• +9.Candidämie: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200 mg einmal täglich an den folgenden Tagen.Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen ab. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 400 mg einmal täglich erhöht werden.
• +10.Kryptokokken-Meningitis: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200–400 mg einmal täglich an den folgenden Tagen je nach Ansprechen des Patienten. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Sie beträgt in der Regel 6–8 Wochen.
• +11.Rezidivprophylaxe der Kryptokokken Meningitis bei AIDS-Patienten: Nach der Primärbehandlung kann die Anwendung von Fluconazol in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich als suppressive Therapie fortgeführt werden. Solange über die notwendige Therapiedauer keine Erfahrungen vorliegen, wird eine unbefristete Behandlung empfohlen, mindestens jedoch für 12 Monate.
• +Art der Anwendung
• +Fluconazol steht sowohl für die orale (Kapseln und Pulver zur Herstellung einer Suspension) als auch für die intravenöse Anwendung (Infusionslösung) zur Verfügung. Die Verabreichungsform hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab.
• +Da die Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe jener bei intravenöser Anwendung vergleichbar ist, ist eine Umstellung von der intravenösen auf eine orale Verabreichungsform (bzw. umgekehrt) ohne Dosisanpassung möglich.
• -Flucoderm Kapseln sind nicht geeignet zur Dosierung bei Kindern.
• -Für Kinder müssen andere Fluconazol-Präparate mit geeigneter galenischer Form (orale Suspension oder Infusionslösung) verwendet werden, um die Dosierung zu ermöglichen.
• -Kinder ab dem Alter von 4 Wochen und Jugendliche (siehe «Pharmkokinetik», Abschnitt «Kinetik in speziellen Patientengruppen»)
• -Wie bei ähnlichen Infektionen von Erwachsenen hängt die Therapiedauer vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Fluconazol wird 1× täglich verabreicht.
• +Kinder ab dem Alter von 4 Wochen und Jugendliche (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinetik in speziellen Patientengruppen»)
• +Flucoderm Kapseln sind für die Anwendung bei Kindern nicht geeignet.
• +Für Kinder müssen andere Fluconazol-Präparate mit geeigneter galenischer Form (orale Suspension oder Infusionslösung) verwendet werden. Insbesondere ist zu beachten, dass die nachfolgend genannten Dosierungsempfehlungen (in mg/kg) vor allem bei niedrigem Körpergewicht nicht in allen Fällen mit den verfügbaren Dosisstärken der Kapseln umgesetzt werden können. Fluconazol wird 1x täglich verabreicht.
• -Die empfohlene Fluconazol-Dosierung bei Candidainfektionen der Schleimhäute beträgt 2-3 mg/kg pro Tag. Am ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4-6 mg/kg verabreicht werden, um die Steady-State-Konzentrationen schneller zu erreichen.
• -Für die Behandlung der Candidämie und der Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene tägliche Dosierung 6-12 mg/kg, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
• -Bei immungeschwächten Patienten, welche aufgrund einer Chemotherapie- oder Radiotherapie-induzierten Neutropenie einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, beträgt die empfohlene Dosis zur Prophylaxe einer Candidose je nach Schweregrad und erwarteter Dauer der Neutropenie 3-12 mg/kg pro Tag.
• -Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutropenie-Zahl von >1000/mm3 noch 7 Tage fortgeführt werden.
• -Neugeborene bis 4 Wochen
• -Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten 2 Lebenswochen soll die gleiche mg/kg KG Dosierung wie bei älteren Kindern eingesetzt, aber nur alle 72 Stunden verabreicht werden. Während der 3. und 4. Lebenswoche soll dieselbe Dosis alle 48 Stunden verabreicht werden.
• +Die empfohlene Fluconazol-Dosierung bei Candidainfektionen der Schleimhäute beträgt 2-3 mg/kg einmal täglich. Am ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4-6 mg/kg verabreicht werden, um die Steady-State-Konzentrationen schneller zu erreichen.
• +Für die Behandlung der Candidämie und der Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene Dosierung 6-12 mg/kg einmal täglich, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
• +Bei immungeschwächten Patienten, welche aufgrund einer Chemotherapie- oder Radiotherapie-induzierten Neutropenie einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, beträgt die empfohlene Dosis zur Prophylaxe einer Candidose je nach Schweregrad und erwarteter Dauer der Neutropenie 3-12 mg/kg einmal täglich.
• +Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000/mm3 noch 7 Tage fortgeführt werden.
• +Die Therapiedauer hängt wie bei Erwachsenen vom klinischen und mykologischen Ansprechen auf die entsprechende Infektion ab.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten bei mehreren Flucoderm Gaben eine Anfangsdosierung zwischen 50 und 400 mg erhalten. Danach soll die tägliche Dosis (abhängig von der Indikation) wie folgt angepasst werden.
• +Im Falle mehrerer Flucoderm-Gaben sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anfangsdosis zwischen 50 und 400 mg erhalten. Danach soll die tägliche Dosis (abhängig von der Indikation) wie folgt angepasst werden.
• -Regelmässige Dialyse 100% nach jeder Dialyse
• +Hämodialyse 100% nach jeder Hämodialyse
• -Frauen: 0.85× obiger Wert.
• +Frauen: 0.85 x obiger Wert.
• -Anwendung
• -Fluconazol kann sowohl oral als auch durch intravenöse Infusionen bis zu einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 10 ml/min. angewandt werden. Die Verabreichungsform hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Umstellung von einer intravenösen auf eine orale Verabreichungsform, oder auch umgekehrt, bedingt keine Änderung der täglichen Dosis.
• -Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluconazol oder einen der Hilfsstoffe von Flucoderm sowie gegenüber anderen Azol-Verbindungen.
• -Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche über das Cytochrom P450-Isoenzyms CYP3A4 metabolisiert werden und das QT-Intervall verlängern können, wie z.B. Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Pimozid oder Terfenadin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluconazol oder einen der Hilfsstoffe von Flucoderm sowie gegenüber anderen Azol-Verbindungen.
• +·gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden und das QT-Intervall verlängern können, wie z.B.Chinidin, Erythromycin oder Sertindol (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Einige Azole, einschliesslich Fluconazol, wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht. Seit Markteinführung kam es bei Patienten unter Fluconazol sehr selten zu QTc- Verlängerungen und Torsade de pointes.
• -Obwohl der Zusammenhang einer Fluconazol-Gabe mit QT-Intervallverlängerungen nicht belegt ist, muss Fluconazol bei Patienten mit potentiell proarrhythmischen Risikofaktoren mit Vorsicht angewandt werden. Risikofaktoren sind bekannte QT-Verlängerungen, angeborenes QT-Syndrom, Kardiomyopathien, Arrhythmien, Störungen des Elektrolythaushalts (insbesondere Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypocalcämie sollen vor Verabreichung von Fluconazol korrigiert werden) sowie Begleitmedikationen, die das QT-Intervall verlängern können (insbesondere solche, welche über CYP3A4 metabolisiert werden wie z.B. Erythromycin; siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Behandlung mit solchen Arzneimitteln ist daher kontraindiziert.
• +Eine thorough QT study liegt für Fluconazol nicht vor. Einige Azole, wurden jedoch mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht, und nach der Markteinführung von Fluconazol wurde sehr selten über Fälle einer QTc- Verlängerungen und über Torsade de pointes berichtet.
• +Fluconazol muss daher bei Vorliegen potentiell proarrhythmischer Risikofaktoren mit Vorsicht angewandt werden. Diese Risikofaktoren umfassen eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie und Störungen des Elektrolythaushalts (wie insbesondere Hypokaliämie). Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung sowie für Antiarrhythmika wie Amiodaron.
• +Die gleichzeitige Behandlung mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein.
• +Vor Beginn und während der Behandlung mit Fluconazol muss der Elektrolythaushalt überwacht und Störungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypocalciämie ggf. ausgeglichen werden.
• -Unter Fluconazol wurden seltene Fälle schwerer Hepatotoxizität beobachtet einschliesslich solcher mit letalem Ausgang, vorwiegend bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen. In Fällen von Hepatotoxizität, die im Zusammenhang mit Fluconazol stehen, konnte keine offensichtliche Beziehung zu Tagesgesamtdosis, Behandlungsdauer, Geschlecht oder Alter des Patienten festgestellt werden. Im Allgemeinen war die Hepatotoxizität von Fluconazol nach Behandlungsabbruch reversibel.
• +Unter Fluconazol wurden seltene Fälle schwerer Hepatotoxizität beobachtet, einschliesslich solcher mit letalem Ausgang, vorwiegend bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen. In Fällen von Hepatotoxizität, die im Zusammenhang mit Fluconazol stehen, konnte keine offensichtliche Beziehung zu Tagesgesamtdosis, Behandlungsdauer, Geschlecht oder Alter des Patienten festgestellt werden. Im Allgemeinen war die Hepatotoxizität von Fluconazol nach Behandlungsabbruch reversibel.
• -In seltenen Fällen haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol exfoliative Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, entwickelt. AIDS-Patienten sind anfälliger für das Entstehen schwerer Hautreaktionen.
• -Falls bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein Exanthem auftritt, das mit Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden kann, soll die Behandlung abgebrochen werden. Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu bullösen Hautveränderungen oder einem Erythema multiforme kommt.
• -Überempfindlichkeit
• -Selten wurden Anaphylaxien beschrieben.
• -Interaktionen (siehe auch «Interaktionen»)
• -Fluconazol ist ein potenter Hemmer des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP2C9 und zu einem geringeren Mass des CYP3A4. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Wenn diese Substanzen eine geringe therapeutische Breite haben, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden.
• +In seltenen Fällen haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, AGEP (akute generalisierte exanthematische Pustulose) oder DRESS-Syndrom entwickelt. Ein DRESS-Syndrom (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ist dabei gekennzeichnet durch drei oder mehr der folgenden Symptome: Hautreaktion (wie Exanthem oder exfoliative Dermatitis), Eosinophilie, Fieber und Lymphadenopathie sowie ein oder mehrere systemische Komplikationen wie Hepatitis, Myokarditis, Nephritis, Perikarditis, interstitielle Pneumonie oder Vaskulitis. Das DRESS-Syndrom kann mit einer Latenz von mehreren Wochen auftreten. Falls bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein Exanthem auftritt, das mit Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden kann, soll die Behandlung abgebrochen werden. Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu bullösen Hautveränderungen, einem Erythema multiforme oder zusätzlichen systemischen Symptomen wie Fieber oder Lymphadenopathie kommt.
• +AIDS-Patienten sind anfälliger für das Entstehen schwerer Hautreaktionen.
• +Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
• +Es liegen Berichte über kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter während der Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimester) gegenüber Fluconazol exponiert waren (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Auch über Spontanaborte wurde berichtet. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher während der Therapie sowie bis ca. 1 Woche (d.h. 5 bis 6 Halbwertszeiten) nach der letzten Dosis eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• +Endokrine Effekte
• +Unter der Anwendung von Azol-Antimykotika (einschliesslich Fluconazol) wurde über eine Nebennierenrinden(NNR)-Insuffizienz berichtet. Diese war in den meisten Fällen reversibel. Insbesondere Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für eine NNR-Insuffizienz sowie solche unter einer systemischen Glukokortikoidtherapie sollten diesbezüglich überwacht werden.
• -Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
• -Es liegen Berichte über kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter während der Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimester) gegenüber Fluconazol exponiert waren (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Auch über Spontanaborte wurde berichtet. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher während der Therapie sowie bis ca. 1 Woche (d.h. 5 bis 6 Halbwertszeiten nach der letzten Dosis eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• +Interaktionen (siehe auch «Interaktionen»)
• +Fluconazol ist ein mässiger Inhibitor der Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 sowie ein Inhibitor von Isoenzym CYP2C19. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Wenn diese Substanzen eine geringe therapeutische Breite haben, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden.
• +Überempfindlichkeit
• +Selten wurden Anaphylaxien beschrieben.
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Menge beachten.
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Menge beachten.
• +Flucoderm 50 mg, 100 mg, 150 mg und 200 mg enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• +Flucoderm 150 mg Kapseln enthalten 0,02 mg des Azofarbstoffs Gelborange S (E110) pro Kapsel: Gelborange S kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• +
• -Fluconazol wird v.a. durch das CYP450-Isoenzym 3A4 metabolisiert und ist ein potenter Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19 sowie ein mässiger Inhibitor von CYP3A4.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• -Rifampicin
• +Enzyminduktoren
• -Der Einfluss anderer Enzyminduktoren wurde nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass eine Komedikation mit anderen CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifabutin, Carbamazepin, Isoniazid, Phenytoin oder Johanniskraut-Präparate) zu vergleichbaren Veränderungen führt.
• +Der Einfluss anderer Enzyminduktoren wurde nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass eine Komedikation mit anderen starken CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Mitotan, Enzalutamid oder Johanniskraut-Präparaten) zu vergleichbaren Veränderungen führt. Dabei ist zu beachten, dass eine Enzyminduktion über mindestens 4 Wochen nach Absetzen des jeweiligen Induktors anhalten kann.
• -Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimitteln
• -Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Patienten mit derartigen Komedikationen müssen daher sorgfältig überwacht werden. Hier ist zu beachten, dass die Enzym-inhibierenden Effekte von Fluconazol über das Absetzen hinaus anhalten.
• -Beispiele hierfür sind (jeweils in alphabetischer Reihenfolge):
• -CYP3A4-Substrate: Alfentanil, Atorvastatin, kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam, Triazolam), Bortezomib, Bosentan, Calciumkanalblocker, Carbamazepin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Ergotalkaloide, Erythromycin, Fentanyl, Gefitinib, Glucocorticoide, Methadon, Protease-Inhibitoren (wie Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Saquinavir, Tipranavir), Rifabutin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Tofacitinib, Vinca-Alkaloide sowie Zidovudin.
• -CYP2C9-Substrate: orale Antikoagulantien, Bosentan, Celecoxib, Cyclophosphamid, Fluvastatin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, z.B. Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam), Phenytoin sowie Sulfonylharnstoffe.
• -CYP2C19-Substrate: Citalopram, Indometacin, Phenobarbital, Protonenpumpenhemmer, Tofacitinib, Valproinsäure, Voriconazol.
• -Bei einigen dieser CYP450-Substrate ist infolge der erhöhten Plasmakonzentration bei Komedikation mit Fluconazol das Risiko für eine QT-Verlängerung sowie (in seltenen Fällen) für Torsade de pointes erhöht. Für diese Substanzen ist die gleichzeitige Verabreichung mit Fluconazol kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
• -Bei Substanzen, welche unter relevanter Beteiligung von CYP450-Enzymen in aktive Metaboliten umgewandelt werden, kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol die therapeutische Wirksamkeit reduziert sein. Dies gilt z.B. für Losartan. Im Falle einer Komedikation mit Fluconazol sollte der Blutdruck dieser Patienten engmaschig überwacht werden.
• -Ein weiteres Beispiel ist Clopidogrel.
• -Darüber hinaus wurden folgende Interaktionen beobachtet:
• +Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Fluconazol ist ein mässiger Inhibitor der CYP450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2C19. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol an Patienten zusammen mit Arzneimitteln, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann somit zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Entsprechend kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Patienten mit derartigen Komedikationen müssen daher sorgfältig überwacht werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Enzym-inhibierenden Effekte von Fluconazol über das Absetzen hinaus anhalten.
• +Aufgrund der Vielzahl der betroffenen Wirkstoffe ist es nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege sowie über eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit multiplen Komedikationen sowie bei solchen mit gleichzeitiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
• +CYP3A4-Substrate, welche das Potential haben, die QT-Dauer zu verlängern, weisen bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Enzyminhibitoren wie Fluconazol das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de Pointes auf. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol zusammen mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein (siehe auch «Kontraindikationen»).
• +Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Fluconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann. Dies gilt z.B. für Losartan. Im Falle einer Komedikation mit Fluconazol sollte der Blutdruck dieser Patienten engmaschig
• +überwacht werden. Ein weiteres Beispiel ist Clopidogrel.
• +Nachfolgend werden für die drei betroffenen CYP450-Enzyme jeweils einige Beispiele (in alphabetischer Reihenfolge) genannt:
• +CYP3A4-Substrate: Alfentanil, kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam, Triazolam), Bortezomib, Bosentan, Calciumkanalblocker, Carbamazepin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Ergotalkaloide, Erythromycin, Ethinylestradiol (siehe unten), Fentanyl, Gefitinib, einige Glucocorticoide (siehe unten), einige HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Atorvastatin, Simvastatin; siehe unten), Methadon, Olaparib, Protease-Inhibitoren (wie Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Saquinavir, Tipranavir), Rifabutin, Sirolimus, Tacrolimus, Tofacitinib, Vinca-Alkaloide und Zidovudin.
• +CYP2C9-Substrate: orale Antikoagulantien, Bosentan, Celecoxib, Cyclophosphamid, Fluvastatin (siehe unten), nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID's, z.B. Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam), Phenytoin sowie Sulfonylharnstoffe.
• +CYP2C19-Substrate: Citalopram, Indometacin, Phenobarbital, Protonenpumpenhemmer, Tofacitinib, Valproinsäure, Voriconazol (siehe unten).
• +Voriconazol: Zwei Interaktionsstudien mit Voriconazol (CYP2C9- und CYP2C19-Substrat) zeigten bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol – unabhängig von der Dosierung der beiden Interaktionspartner – eine deutliche Erhöhung der Voriconazol-Exposition. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird daher nicht empfohlen.
• +HMG-CoA-Reduktasehemmer: Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol mit HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder CYP2C9 (z.B. Fluvastatin) metabolisiert werden, ist das Risiko einer Myopathie bzw. Rhabdomyolyse erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, sollten daher die Kreatininkinase (CK)-Spiegel überwacht und die Patienten hinsichtlich möglicher Symptome einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen oder -empfindlichkeit, Muskelschwäche) beobachtet werden. Bei deutlichem Anstieg der CK-Konzentrationen sowie bei Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdomyolyse muss die Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktasehemmer abgebrochen werden.
• +Glucocorticoide: Nach Absetzen von Fluconazol kann es infolge ansteigender CYP3A4-Aktivität zu einem beschleunigten Metabolismus von Prednison und anderen Glucocorticoiden kommen, unter Umständen mit der Folge einer NNR-Insuffizienz. Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Glucocorticoiden sollten daher nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz überwacht werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Enzyminhibition erst allmählich nachlässt.
• +Orale Kontrazeptiva: Zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (0.03 mg Ethinylestradiol + 0.15 mg Levonorgestrel) und Mehrfachdosen Fluconazol wurden durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag erhöhten sich die AUC's von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Eine Beeinflussung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist daher unwahrscheinlich.
• +Studien mit Kontrazeptiva mit anderen Gestagenkomponenten wurden nicht durchgeführt.
• +Weitere pharmakokinetische Interaktionen:
• -HMG-CoA-Reduktasehemmer
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol mit HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder CYP2C9 (z.B. Fluvastatin) metabolisiert werden, ist das Risiko einer Myopathie bzw. Rhabdomyolyse erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, sollten daher die Kreatininkinase (CK)-Spiegel überwacht und die Patienten hinsichtlich möglicher Symptome einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen oder -empfindlichkeit, Muskelschwäche) beobachtet werden. Bei deutlichem Anstieg der CK-Konzentrationen sowie bei Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdomyolyse muss die Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktasehemmer abgebrochen werden.
• -In einer Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14 Tagen zu einer 18%-igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate des CYP1A2-Substrates Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte entsprechend angepasst werden, falls Anzeichen von Toxizität auftreten.
• -Voriconazol
• -Zwei Interaktionsstudien mit Voriconazol (CYP2C9- und CYP2C19-Substrat) zeigten bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol – unabhängig von der Dosierung der beiden Interaktionspartner – eine deutliche Erhöhung der Voriconazol-Exposition. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird daher nicht empfohlen.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (0.03 mg Ethinylestradiol + 0.15 mg Levonorgestrel) und Mehrfachdosen Fluconazol wurden durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag erhöhten sich die AUC's von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Eine Beeinflussung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist daher unwahrscheinlich. Studien mit Kontrazeptiva mit anderen Gestagenkomponenten wurden nicht durchgeführt.
• -Es sollte jeweils auch die Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels zugezogen werden.
• +In einer Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14 Tagen zu einer 18%-igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate des CYP1A2-Substrates Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte entsprechend angepasst werden, falls Zeichen einer Toxizität auftreten.
• -Eine Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und Warfarin einen Anstieg der Prothrombinzeit um 12%. Studien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon liegen nicht vor. Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, ein Anstieg der Prothrombinzeit mit Blutungsereignissen, (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, gastrointestinale Blutungen) beschrieben. Werden Patienten unter einer Antikoagulation mit Cumarinen gleichzeitig mit Fluconazol behandelt, sollte die INR engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis der Antikoagulantien angepasst werden.
• +Eine Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und Warfarin einen Anstieg der Prothrombinzeit um 12%. Studien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon liegen nicht vor. Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, ein Anstieg der Prothrombinzeit mit Blutungsereignissen, (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, gastrointestinale Blutungen) beschrieben. Werden Patienten unter einer Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten gleichzeitig mit Fluconazol behandelt, sollte die INR engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis der Antikoagulantien angepasst werden.
• -Der Wirkmechanismus von Imidazolen beruht auf der Hemmung der Ergosterol-Synthese in der Zellmembran von Pilzen. Amphotericin B bindet an Steroide in der Zellmembran und verändert deren Permeabilität. Ein ähnlicher Effekt kann mit liposomalem Amphotericin B
• -auftreten. Die klinische Bedeutung dieses Antagonismus ist bisher nicht bekannt.
• +Der Wirkmechanismus von Imidazolen beruht auf der Hemmung der Ergosterol-Synthese in der Zellmembran von Pilzen. Amphotericin B bindet an Steroide in der Zellmembran und verändert deren Permeabilität. Ein ähnlicher Effekt kann mit liposomalem Amphotericin B auftreten. Die klinische Bedeutung dieses Antagonismus ist bisher nicht bekannt.
• -Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus; keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans; kleiner additiver, antimykotischer Effekt bei systemische Infektion mit C. albicans. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
• -Glucocorticoide
• -Nach Absetzen von Fluconazol kann es infolge ansteigender CYP3A4-Aktivität zu einem beschleunigten Metabolismus von Prednison und anderen Glucocorticoiden kommen, unter Umständen mit der Folge einer Nebennierenrinden-Insuffizienz. Patiente unter einer Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Glucocorticoiden sollten daher nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz überwacht werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Enzyminhibition erst allmählich nachlässt.
• -
• +Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus; keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans; kleiner additiver, antimykotischer Effekt bei systemischer Infektion mit C. albicans. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
• -Da in der Muttermilch ähnlich hohe Fluconazol-Konzentrationen wie im Plasma festgestellt wurden, wird die Anwendung von Flucoderm während der Stillzeit nicht empfohlen.
• +Fluconazol tritt in die Muttermilch über. In der Muttermilch wurden ähnlich hohe Fluconazol- Konzentrationen wie im Plasma festgestellt(siehe «Pharmakokinetik»).Die geschätzte tägliche Fluconazol-Aufnahme des Säuglings über die Muttermilch beträgt (bei einer Muttermilchaufnahme von 150 ml/kg/Tag) ungefähr 40% der empfohlenen neonatalen Dosis (für unter 2 Wochen alte Säuglinge) bzw. 13% der empfohlenen Dosis für Säuglinge mit Schleimhaut- Candidose.
• +Während der Anwendung von Fluconazol, insbesondere in hohen Dosen, wird das Stillen nicht empfohlen.
• +Nach einer Einzeldosis von 150 mg Fluconazol kann hingegen weiter gestillt werden. Es wird jedoch empfohlen, während der ersten 48 Stunden nach der Einnahme die Milch abzupumpen und zu verwerfen.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung mit Fluconazol mit folgender Häufigkeit beobachtet: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100 und selten <1/1000.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Selten: Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie, Thrombocytopenie.
• -Immunsystem
• -Selten: Anaphylaxie, Angioödem
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung mit Fluconazol mit folgender Häufigkeit beobachtet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht zuverlässig abgeschätzt werden).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Selten: Neutropenie, Leukopenie, Thrombocytopenie, Agranulozytose.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Selten: Anaphylaxie, Angioödem.
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Schwindel, Krampfanfälle, Geschmacksstörungen, Parästhesien.
• -Selten: Tremor
• -Ohr und Innenohr
• +Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Dysgeusie, Krampfanfälle.
• +Selten: Tremor.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Herz
• -Selten: Torsade de Pointes, QT-Verlängerung.
• -Gastrointestinale Störungen
• +Herzerkrankungen
• +Selten: QT-Verlängerung, Torsade de pointes.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit.
• -Leber und Galle
• -Häufig: Alanin Aminotransferase erhöht, Aspartat Aminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase erhöht.
• -Gelegentlich: Cholestasis, Gelbsucht, Bilirubin erhöht.
• -Selten: Hepatitis, hepatozelluläre Nekrose, Leberversagen (vereinzelt mit tödlichem Ausgang).
• -Haut
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, Flatulenz, Dyspepsie.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Erhöhung von ALT und/oder AST, Erhöhung der alkalischen Phosphatase.
• +Gelegentlich: Hyperbilirubinämie, Ikterus, Cholestase.
• +Selten: Hepatitis, hepatozelluläre Nekrose, Leberversagen (vereinzelt mit letalem Ausgang).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, verstärktes Schwitzen, Arzneimittelexanthem.
• -Selten: Alopezie, Gesichtsödem, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose.
• -Muskelskelettsystem
• +Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, verstärktes Schwitzen, Arzneimittelexanthem (einschliesslich fixes Arzneimittelexanthem).
• +Selten: Alopezie, Gesichtsödem, exfoliative Dermatitis, schwere Hautreaktionen (z.B. Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, AGEP und DRESS-Syndrom; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grundkrankheiten wie AIDS oder Karzinomen leiden, wurden während der Behandlung mit Flucoderm und vergleichbaren Präparaten pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen, wie Eosinophilie und Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), beobachtet, deren klinische Bedeutung und Zusammenhang mit der Flucoderm-Behandlung jedoch unklar sind.
• +Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grunderkrankungen wie AIDS oder Malignomen leiden, wurden während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Präparaten pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen, wie Eosinophilie und Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), beobachtet, deren klinische Bedeutung und Zusammenhang mit der Fluconazol-Behandlung jedoch unklar sind.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe erreicht werden. Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0,5 bis 1,5 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1.9 mg/l und 6.7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2.5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe. Die Plasmakonzentrationen 15 Minuten nach einer 30-minütigen Infusion von 50 mg und 100 mg betragen 0,94 mg/l und 2,1 mg/l. Bei einer einmal täglichen Dosierung werden nach 4-5 Tagen 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe erreicht werden.
• +Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1.9 mg/l und 6.7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2.5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe.
• +Bei einer einmal täglichen Dosierung werden nach 4-5 Tagen 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht.
• +Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0,5 bis 1,5 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht.
• +
• -Das Verteilungsvolumen liegt nahe beim Gesamtkörperwasser (0,8 l/kg). Die Plasmaproteinbindung ist gering (12%). Die Speichel- und Sputum-Konzentrationen sind ähnlich hoch wie die Plasma-Konzentrationen. Bei Patienten mit meningealem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im Liquor 80% der Plasmaspiegel. Bei nicht entzündeten Meningen liegen die Liquorkonzentrationen bei 60% der Plasmakonzentrationen. Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen der Haut werden hohe, über dem Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen in der Haut erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer täglichen Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum nach 12 Tagen 73.3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der Behandlung immer noch 5.8 µg/g. Bei der Dosis von einmal 150 mg wöchentlich während 2 Wochen war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch 7.1 µg/g. Fluconazol passiert die Plazentaschranke und wird mit der Muttermilch ausgeschieden.
• +Das Verteilungsvolumen liegt nahe beim Gesamtkörperwasser (0,8 l/kg). Die Plasmaproteinbindung ist gering (12%). Die Speichel- und Sputum-Konzentrationen sind ähnlich hoch wie die Plasma-Konzentrationen. Bei Patienten mit meningealem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im Liquor 80% der Plasmaspiegel. Bei nicht entzündeten Meningen liegen die Liquorkonzentrationen bei 60% der Plasmakonzentrationen.
• +Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen der Haut werden hohe, über dem Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer täglichen Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum nach 12 Tagen 73.3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der Behandlung immer noch 5.8 µg/g. Bei einer Dosierung von 150 mg einmal wöchentlich während 2 Wochen war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch 7.1 µg/g.
• +Fluconazol passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. In einer Studie an n=10 Probandinnen konnte Fluconazol nach Applikation einer Einzeldosis von 150 mg während 48 Stunden in der Muttermilch nachgewiesen werden. Die mittlere Konzentration in der Muttermilch entsprach dabei etwa 98% jener im mütterlichen Plasma.
• -Niereninsuffizienz
• -Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei einer Niereninsuffizienz bedarf es unter Umständen einer Dosis-Reduktion von Flucoderm (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
• -Hämodialyse
• -Durch eine 3-stündige Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen um ungefähr 50% reduziert.
• -Entsprechend ist die Halbwertszeit bei Kindern mit ca. 20 Stunden kürzer als bei Erwachsenen (ca. 30 Stunden). Bei einmal täglicher Applikation wurde das Steady State bei Kindern nach ungefähr 4-5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen erst nach 6 Tagen erreicht.
• +Entsprechend ist die Halbwertszeit bei Kindern mit ca. 20 Stunden kürzer als bei Erwachsenen (ca. 30 Stunden). Bei einmal täglicher Applikation wurde das Steady State bei Kindern nach ungefähr 4 - 5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen erst nach 6 Tagen erreicht.
• -Pharmakokinetische Daten von Kindern
• -Alter Dosierung (mg/kg) N Halbwertzeit (Stunden) Vd (ml/kg) Cmax (μg/ml) AUC (μg·h/ml)
• -11 Tage–11 Monate Single-IV 3 mg/kg 9 23 (17-30) 949 (760-1270) - 110.1 (76-134)
• -9 Monate–13 Jahre Single-orale Suspension 2 mg/kg 16 25.0 (16-45) - 2.9 94.7 (48-164)
• -9 Monate–13 Jahre Single-orale Suspension 8 mg/kg 14 19.5 (10-59) - 9.77 362.5 (131-725)
• -5 Jahre–15 Jahre Multiple-i.v. 2 mg/kg 4 17.4* (15-20) 722 (484-1004 5.5 N=5 67.4 (51-84)
• -5 Jahre–15 Jahre Multiple-i.v. 4 mg/kg 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044 11.4 N=7 139.1 (58-192)
• -5 Jahre–15 Jahre Multiple-i.v. 8 mg/kg 7 17.6* (10-26) 1069 (725-1680) 14.1 N=8 196.7 (134-247)
• -5 Jahre–15 Jahre Multiple orale Suspension 3 mg/kg 11 15.5 (11-22) - 5.27 41.6 (32-59)
• +Pharmakokinetische Daten von Kindern und Jugendlichen
• +Alter Dosierung (mg/kg) N Halbwertszeit (Stunden) Vd (ml/kg) Cmax (μg/ml) AUC (μg·h/ml)
• +9 Monate – 13 Jahre Single-orale Suspension 2 mg/kg 16 25.0 (16-45) - 2.9 94.7 (48-164)
• +9 Monate – 13 Jahre Single-orale Suspension 8 mg/kg 14 19.5 (10-59) - 9.77 362.5 (131-725)
• +5 Jahre – 15 Jahre Multiple-i.v. 2 mg/kg 4 17.4* (15-20) 722 (484-1004 5.5 N=5 67.4 (51-84)
• +5 Jahre – 15 Jahre Multiple-i.v. 4 mg/kg 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044 11.4 N=7 139.1 (58-192)
• +5 Jahre – 15 Jahre Multiple-i.v. 8 mg/kg 7 17.6* (10-26) 1069 (725-1680) 14.1 N=8 196.7 (134-247)
• +5 Jahre – 15 Jahre Multiple orale Suspension 3 mg/kg 11 15.5 (11-22) - 5.27 41.6 (32-59)
• -Frühgeburten (Gestationsalter ungefähr 28 Wochen)
• -Frühgeborene Kinder wurden jeden dritten Tag intravenös mit 6 mg/kg KG Fluconazol behandelt. Die intravenöse Behandlung wurde während der Zeit, in der die Frühgeborenen auf der Intensivstation lagen, maximal 5 Tage lang durchgeführt. Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug am ersten Tag 74 Stunden (44-185 Stunden). Diese nahm mit der Zeit ab und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 53 Stunden (30-131 Stunden) und am 13. Tag bei 47 Stunden (27-68 Stunden).
• -Die AUC (Fläche unter der Kurve) lag am ersten Tag bei 271 mcg· h/ml (173-385). Zuerst nahm sie zu und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 490 mcg·h/ml (292-734). Dann nahm sie ab und lag am 13. Tag bei durchschnittlich 360 mcg·h/ml (167-566). Das Verteilungsvolumen lag am ersten Tag bei 1183 ml/kg (1070-1470 ml/kg), wurde mit der Zeit grösser und lag am 7. Tag bei 1184 ml/kg (510-2130 ml/kg) und am 13. Tag bei 1328 ml/kg (1040-1680 ml/kg).
• +Niereninsuffizienz
• +Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei einer Niereninsuffizienz bedarf es unter Umständen einer Dosis-Reduktion von Flucoderm (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
• +Hämodialyse
• +Durch eine 3-stündige Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen um ungefähr 50% reduziert.
• -Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten, die Fluconazol während 24 Monaten in täglichen oralen Dosen von 2,5 mg/kg, 5 mg/kg oder 10 mg/kg erhielten (ungefähr 2-7× die empfohlene Dosis beim Menschen), ergaben keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Potential von Fluconazol.
• -Männliche Ratten, die mit 5 mg und 10 mg Fluconazol/kg/Tag behandelt wurden, wiesen eine erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Adenomen auf.
• +Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten, die Fluconazol während 24 Monaten in täglichen oralen Dosen von 2,5 mg/kg, 5 mg/kg oder 10 mg/kg erhielten (ungefähr 2-7x die empfohlene Dosis beim Menschen), ergaben keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Potential von Fluconazol.Männliche Ratten, die mit 5 mg und 10 mg Fluconazol/kg/Tag behandelt wurden, wiesen eine erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Adenomen auf.
• -In Embryotoxizitätsstudien an Ratten beeinflussten Dosierungen von 5 oder 10 mg/kg den Feten nicht. Bei Dosierungen von 25 mg/kg und 50 mg/kg oder mehr wurden anatomische Anomalien (überzählige Rippe, Nierenbecken-Dilatation) sowie verzögerte Ossifikation vermehrt beobachtet. Bei Ratten, die Dosen zwischen 80 mg/kg (ungefähr 20-60× die empfohlene Dosis beim Menschen) und 320 mg/kg erhielten, kam es gehäuft zu fetalen Anomalien, wie gewellten Rippen, Gaumenspalten und gestörter craniofacialer Ossifikation. Zudem war die Sterberate erhöht. Diese Wirkungen gehen mit einer Hemmung der Östrogensynthese bei Ratten einher und sind möglicherweise Folge der bekannten Wirkung von erniedrigtem Östrogen auf die Schwangerschaft, Organogenese und Geburt.
• -Bei trächtigen Kaninchen kam es unter allen Fluconazol Dosierungsstärken zu einer Beeinträchtigung der Gewichtszunahme. Bei Dosierungen über 20 mg/kg traten Aborte auf. Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5-15× die empfohlene Dosierung beim Menschen) und unter 40 mg/kg zur Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges, jedoch nicht unter 5 mg/kg.
• +In Embryotoxizitätsstudien an Ratten beeinflussten Dosierungen von 5 oder 10 mg/kg den Feten nicht. Bei Dosierungen von 25 mg/kg und 50 mg/kg oder mehr wurden anatomische Anomalien (überzählige Rippe, Nierenbecken-Dilatation) sowie verzögerte Ossifikation vermehrt beobachtet. Bei Ratten, die Dosen zwischen 80 mg/kg (ungefähr 20-60x die empfohlene Dosis beim Menschen) und 320 mg/kg erhielten, kam es gehäuft zu fetalen Anomalien, wie gewellten Rippen, Gaumenspalten und gestörter craniofacialer Ossifikation. Zudem war die Sterberate erhöht. Diese Wirkungen gehen mit einer Hemmung der Östrogensynthese bei Ratten einher und sind möglicherweise Folge der bekannten Wirkung von erniedrigtem Östrogen auf die Schwangerschaft, Organogenese und Geburt.
• +Bei trächtigen Kaninchen kam es unter allen Fluconazol Dosierungsstärken zu einer Beeinträchtigung der Gewichtszunahme. Bei Dosierungen über 20 mg/kg traten Aborte auf. Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5-15x die empfohlene Dosierung beim Menschen) und unter 40 mg/kg zur Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges, jedoch nicht unter 5 mg/kg.
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C), in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15 – 25 °C), in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Flucoderm 50 mg: 7 und 28 Kapseln B
• -Flucoderm 100 mg: 4, 7 und 14 Kapseln B
• -Flucoderm 150 mg: 1 und 4 Kapseln B
• -Flucoderm 200 mg: 2 und 7 Kapseln B
• +Flucoderm 50 mg: 7 und 28 Kapseln. B
• +Flucoderm 100 mg: 4, 7 und 14 Kapseln. B
• +Flucoderm 150 mg: 1 und 4 Kapseln. B
• +Flucoderm 200 mg: 2 und 7 Kapseln. B
• -März 2017.
• +November 2017.