• -Wirkstoff: Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum.
• -Hilfsstoffe: Argininum pro vitro: pro g aktives Cefepime ca. 725 mg L-Arginin zur pH-Kontrolle der rekonstituierten Lösung.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Durchstechflasche zu 1 g oder 2 g: Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung.
• +Wirkstoffe
• +Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum
• +Hilfsstoffe
• +Argininum pro vitro: pro g aktives Cefepim ca. 725 mg L-Arginin zur pH-Kontrolle der rekonstituierten Lösung.
• -Die übliche Dosis beträgt 2× täglich 1 g (i.v. oder i.m.). Die Dosierung kann für sehr schwere Infektionen auf 2× täglich 2 g (i.v.) und für lebensbedrohliche Infektionen auf 3× täglich 2 g (i.v.) erhöht werden; siehe nachstehendes Dosierungsschema:
• -Infektionsort und -art Dosis Dosierintervall
• -Harnwegsinfektionen 500 mg-1 g i.v. oder i.m. 12 Std.
• -Pneumonie, Bronchitis, Haut- und Hautstrukturinfektionen 1 g i.v. oder i.m. 12 Std.
• -Sehr schwere Infektionen (inkl. Pneumonie, Sepsis, Harnwegsinfektionen, komplizierte intra-abdominale Infektionen, Haut- und Hautstrukturinfektionen) 2 g i.v. 12 Std.
• -Lebensbedrohliche Infektionen (inkl. Sepsis, insbesondere bei immunkompromittierten Patienten) 2 g i.v. 8 Std.
• +Die übliche Dosis beträgt 2× täglich 1 g (i.v. oder i.m.). Die Dosierung kann für schwere Infektionen auf 2× täglich 2 g (i.v.) und für sehr schwere Infektionen auf 3× täglich 2 g (i.v.) erhöht werden; siehe nachstehendes Dosierungsschema:
• +Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion:
• +Einzeldosis Cefepim und Dosierungsintervall
• +Schwere Infektionen : - Sepsis - Lungenentzündung - Komplizierte Harnweginfektionen - Infektionen der Gallenblase und Gallenwege Sehr schwere Infektionen: - Infektionen des Bauchraumes einschliesslich Peritonitis - Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie
• +2 g alle 12 Std. 2 g alle 8 Std.
• -Dosierung: Die tägliche Dosierung beträgt 50 mg/kg KG (i.v.) alle 8 Stunden.
• +Dosierung: Die tägliche Dosierung beträgt 50 mg/kg KG (i.v.) alle 12 oder 8 Stunden.
• -Die klinischen Erfahrungen mit Cefepime in dieser Patientengruppe sind begrenzt. Obwohl die limitierten Erfahrungen bei Kindern mit einer Dosierung von 50 mg/kg KG gemacht wurden, soll bei 1–2 Monate alten Kindern eine Dosierung von 30 mg/kg KG alle 8 Stunden in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll sorgfältig überwacht werden.
• +Die klinischen Erfahrungen mit Cefepim in dieser Patientengruppe sind begrenzt. Obwohl die limitierten Erfahrungen bei Kindern mit einer Dosierung von 50 mg/kg KG gemacht wurden, soll bei 1–2 Monate alten Kindern eine Dosierung von 30 mg/kg KG alle 12 oder 8 Stunden in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll sorgfältig überwacht werden.
• -Niereninsuffizienz
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Dosisanpassung ist nicht erforderlich, ausser bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Cefepime wird fast ausschliesslich durch die Niere über glomeruläre Filtration ausgeschieden. Deshalb ist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate ≤50 ml/Min.) eine Dosisanpassung erforderlich, um die langsamere Eliminationsrate auszugleichen. Die empfohlene Initialdosierung bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion sollte der Dosis bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen. Um die angemessene Erhaltungsdosis zu bestimmen, sollte eine Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate vorgenommen werden. Folgende tägliche Erhaltungsdosen werden empfohlen:
• -Niereninsuffizienz: Erhaltungsdosen bei Erwachsenen und Kindern >40 kg KG
• -Kreatinin-Clearance (ml/Min) Empfohlene Erhaltungsdosis/Dosierintervall
• - Harnwegsinfektionen Pneumonie, Bronchitis, Haut- und Hautstrukturinfektionen
• -30-50 500 mg alle 24 Std. 1 g alle 24 Std.
• -11-29 500 mg alle 24 Std. 500 mg alle 24 Std.
• -≤10 250 mg alle 24 Std. 250 mg alle 24 Std.
• -Hämodialyse* 500 mg alle 24 Std. 500 mg alle 24 Std.
• -
• -Kreatinin-Clearance (ml/Min) Empfohlene Erhaltungsdosis/Dosierintervall
• - Sehr schwere Infektionen (inkl. Pneumonie, Sepsis, Harnwegsinfektionen, komplizierte intra-abdominale Infektionen, Haut- und Hautstrukturinfektionen) Lebensbedrohliche Infektionen (inkl. Sepsis, insbesondere bei immunkompromittierten Patienten)
• +Cefepim wird fast ausschliesslich durch die Niere über glomeruläre Filtration ausgeschieden. Deshalb muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate ≤50 ml/Min.) eine Dosisanpassung erfolgen, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen. Dies ist insbesondere wichtig bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die empfohlene Initialdosierung bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion sollte der Dosis bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen. Um die angemessene Erhaltungsdosis zu bestimmen, sollte eine Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate vorgenommen werden. Folgende tägliche Erhaltungsdosen werden empfohlen:
• +Kreatinin-Clearance (ml/Min) # Empfohlene Erhaltungsdosis: Einzeldosis Cefepim und Dosierungsintervall
• + Schwere Infektionen: - Sepsis - Lungenentzündung - Komplizierte Harnweginfektionen - Infektionen der Gallenblase und Gallenwege Sehr schwere Infektionen: - Infektionen des Bauchraumes einschliesslich Peritonitis - Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie
• +>50 2 g alle 12 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich) 2 g alle 8 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)
• -Hämodialyse* 500 mg alle 24 Std. 500 mg alle 24 Std.
• -* Eine reduzierte Dosierung für diese Patienten ist gemäss einem Pharmakokinetikmodell erforderlich. Hämodialyse-Patienten, die gleichzeitig Cefepime OrPha erhalten, sollten wie folgt dosiert werden: 1 g Ladedosis am 1. Tag der Behandlung mit Cefepime OrPha, anschliessend 500 mg Cefepime OrPha pro Tag. Am Tag der Dialyse sollte Cefepime OrPha nach der Dialyse verabreicht werden. Wenn immer möglich sollte Cefepime OrPha jeden Tag zur selben Zeit verabreicht werden.
• -Wenn lediglich das Serumkreatinin (Ccr) bekannt ist, kann die folgende Gleichung in µmol zur Schätzung der Kreatininclearance (Cl) verwendet werden (Das Ccr sollte die Nierenfunktion im Steady-State darstellen):
• -Cl (ml/Min.): (150 – Alter) × Körpergewicht (kg): Ccr (µmol/l).
• -Frauen: –10%; Männer: +10%.
• -Diese Schätzung darf nicht gebraucht werden in Fällen unstabiler Nierenfunktion oder unter Dialyse.
• -Dialysepatienten: Während einer Hämodialyse von 3 Stunden Dauer werden etwa 68% der zu Beginn im Körper vorhandenen totalen Menge von Cefepime entfernt. Bei kontinuierlicher Peritonealdialyse kann die empfohlene Normaldosis alle 48 Stunden verabreicht werden.
• +# Die Kreatinin-Clearance kann Mithilfe der Cockcroft’schen Gleichung näherungsweise bestimmt werden
• +Dialyse-Patienten
• +Während einer Hämodialyse von 3 Stunden Dauer werden etwa 68% der zu Beginn im Körper vorhandenen totalen Menge von Cefepim entfernt. Eine reduzierte Dosierung für diese Patienten ist gemäss einem Pharmakokinetikmodell erforderlich:
• +-1 g Cefepim am 1. Tag, anschliessend 500 mg pro Tag bei allen Infektionen ausser febriler Neutropenie. Hier beträgt die Dosis 1 g pro Tag. Am Tag der Dialyse muss Cefepime OrPha nach Beendigung der Dialyse verabreicht werden. Cefepime OrPha sollte möglichst jeden Tag zur selben Zeit verabreicht werden.
• +Bei kontinuierlicher Peritonealdialyse wird folgende Dosierung empfohlen:
• +alle 48 Stunden 1 g Cefepim bei schweren Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung, komplizierte Harnweginfektionen, Infektionen der Gallenblase und Gallenwege);
• +alle 48 Stunden 2 g Cefepim bei sehr schweren Infektionen (Infektionen des Bauchraums einschliesslich Peritonitis, empirische Behandlung von febriler Neutropenie).
• -Eine Dosisanpassung soll auch bei Kindern mit verminderter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Eine Dosis von 50 mg/kg KG bei Kleinkindern >2 Monate und Kindern ≤40 kg und eine Dosis von 30 mg/kg KG bei Kleinkindern ≥1 bis 2 Monate sind mit einer Erwachsenendosis von 2 g Cefepime vergleichbar. Folgende Erhaltungsdosen werden empfohlen:
• -Niereninsuffizienz
• -Erhaltungsdosen bei Kleinkindern und Kindern ≤40 kg KG
• -Cl (ml/Min.) Kleinkinder ≥1 bis 2 Monate (alle Infektionen) Kleinkinder >2 Monate (alle Infektionen)
• -30-50 30 mg/kg alle 12 Std. 50 mg/kg alle 12 Std.
• -11-29 30 mg/kg alle 24 Std. 50 mg/kg alle 24 Std.
• -≤10 15 mg/kg alle 24 Std. 25 mg/kg alle 24 Std.
• +Eine Dosisanpassung soll auch bei Kindern mit verminderter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Eine Dosis von 50 mg/kg KG bei Kleinkindern >2 Monate und Kindern ≤40 kg und eine Dosis von 30 mg/kg KG bei Kleinkindern ≥1 bis 2 Monate sind mit einer Erwachsenendosis von 2 g Cefepim vergleichbar. Folgende Erhaltungsdosen werden empfohlen:
• +Kleinkinder und Kinder ≤40 kg KG:
• +Einzeldosis Cefepim (mg/kg KG)/Dosierungsintervall
• +Kreatinin-Clearance (ml/Min) # Schwere Infektionen: - Lungenentzündung - Komplizierte Harnweginfektionen Sehr schwere Infektionen: - Sepsis - Bakterielle Meningitis - Empirische Behandlung febriler Episoden bei Nerutropenie
• +>50 50 mg/kg KG alle 12 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich) 50 mg/kg KG alle 8 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)
• +30-50 50 mg/kg KG alle 24 Std. 50 mg/kg KG alle 12 Std.
• +11-29 25 mg/kg KG alle 24 Std. 50 mg/kg KG alle 24 Std.
• +≤10 12,5 mg/kg KG alle 24 Std. 25 mg/kg KG alle 24 Std.
• -Wenn lediglich das Serumkreatinin (Ccr) bekannt ist, kann die folgende Gleichung zur Schätzung der Kreatininclearance (Cl) verwendet werden:
• -Cl (ml/Min.): 0,55 × Körperlänge (cm) × Körperoberfläche (m²): Ccr (µmol/l) × 0,011312 × 1,73 (m²).
• +# Die Kreatinin-Clearance kann Mithilfe der Cockcroft’schen Gleichung näherungsweise bestimmt werden
• +Kleinkinder ≥1 bis 2 Monate:
• +Einzeldosis Cefepim (mg/kg KG)/Dosierungsintervall
• +Kreatinin-Clearance (ml/Min) # Schwere Infektionen: - Lungenentzündung - Komplizierte Harnweginfektionen Sehr schwere Infektionen: - Sepsis - Bakterielle Meningitis - Empirische Behandlung febriler Episoden bei Nerutropenie
• +>50 30 mg/kg KG alle 12 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich) 30 mg/kg KG alle 8 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)
• +30-50 30 mg/kg KG alle 24 Std. 30 mg/kg KG alle 12 Std.
• +11-29 15 mg/kg KG alle 24 Std. 30 mg/kg KG alle 24 Std.
• +≤10 7,5 mg/kg KG alle 24 Std. 15 mg/kg KG alle 24 Std.
• +
• +# Die Kreatinin-Clearance kann Mithilfe der Cockcroft’schen Gleichung näherungsweise bestimmt werden
• -Die Dosierung sollte mit Vorsicht gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Spezielle Dosierungsanweisungen/Niereninsuffizienz».
• -Leberinsuffizienz
• -Dosisanpassung ist nicht erforderlich, ausser bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Niereninsuffizienz»).
• +Die Dosierung sollte mit Vorsicht gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen».
• -Vor Einleitung einer Behandlung mit Cefepime ist sorgfältig nachzuprüfen, ob der Patient früher jemals Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cefepime, Beta-Lactame oder andere Arzneimittel hatte.
• -Bei Patienten mit Asthma oder Allergiebereitschaft in der Vorgeschichte ist Cefepime mit Vorsicht anzuwenden. Der Patient muss bei der ersten Anwendung sorgfältig überwacht werden. Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen jeder Art ist die Behandlung sofort abzusetzen.
• +Vor Einleitung einer Behandlung mit Cefepim ist sorgfältig nachzuprüfen, ob der Patient früher jemals Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cefepim, Beta-Lactame oder andere Arzneimittel hatte.
• +Bei Patienten mit Asthma oder Allergiebereitschaft in der Vorgeschichte ist Cefepim mit Vorsicht anzuwenden. Der Patient muss bei der ersten Anwendung sorgfältig überwacht werden. Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen jeder Art ist die Behandlung sofort abzusetzen.
• -Antibakterielle Aktivität von Cefepime
• -Aufgrund des relativ begrenzten Spektrums an antibakterieller Aktivität von Cefepime, eignet sich Cefepime nicht zur Behandlung einiger Infektionstypen, wenn das Pathogen nicht bereits dokumentiert und als empfindlich gegen Cefepime bekannt ist. Zumindest sollte eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit dafür bestehen, dass das(die) Pathogen(e) sich für eine Behandlung mit Cefepime eignet(eignen) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Antibakterielle Aktivität von Cefepim
• +Aufgrund des relativ begrenzten Spektrums an antibakterieller Aktivität von Cefepim, eignet sich Cefepim nicht zur Behandlung einiger Infektionstypen, wenn das Pathogen nicht bereits dokumentiert und als empfindlich gegen Cefepim bekannt ist. Zumindest sollte eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit dafür bestehen, dass das(die) Pathogen(e) sich für eine Behandlung mit Cefepim eignet(eignen) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie z.B. reduzierte Urinausscheidung aufgrund einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/Min.) oder andere die Nierenfunktion beeinträchtigende Faktoren, sollte die Dosierung von Cefepime OrPha angepasst werden, um die langsamere Eliminationsrate auszugleichen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder anderen prädisponierenden Faktoren können nach Verabreichung einer üblichen Dosis hohe antibiotische Serumkonzentrationen auftreten bzw. kann die Verweildauer des Antibiotikums verlängert sein. Daher sollte bei solchen Patienten die Erhaltungsdosis von Cefepime OrPha reduziert werden. Die Dosierung sollte kontinuierlich (in Abhängigkeit der Niereneinschränkung, des Schweregrades der Infektion und der Empfindlichkeit des Erregers) festgelegt werden. Siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen/Niereninsuffizienz».
• -Mit Cefepime wurde schwerwiegende Neurotoxizität beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Symptome traten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, welche Cefepime in einer höheren als in der empfohlenen Dosierung erhielten. Im Allgemeinen verschwanden die Symptome nach Absetzen von Cefepime und/oder nach einer Hämodialyse. Einige Fälle verliefen jedoch tödlich.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie z.B. reduzierte Urinausscheidung aufgrund einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/Min.) oder andere die Nierenfunktion beeinträchtigende Faktoren, muss die Dosierung von Cefepime OrPha angepasst werden, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder anderen prädisponierenden Faktoren können nach Verabreichung einer üblichen Dosis hohe antibiotische Serumkonzentrationen auftreten bzw. kann die Verweildauer des Antibiotikums verlängert sein. Daher muss bei solchen Patienten die Erhaltungsdosis von Cefepime OrPha reduziert werden. Die Dosierung sollte kontinuierlich (in Abhängigkeit der Niereneinschränkung, des Schweregrades der Infektion und der Empfindlichkeit des Erregers) festgelegt werden. Siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen».
• +Mit Cefepim wurde schwerwiegende Neurotoxizität wie reversible Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus) und/oder Nierenversagen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, welche Cefepim in einer höheren als in der empfohlenen Dosierung erhielten. Im Allgemeinen verschwanden die Symptome nach Absetzen von Cefepim und/oder nach einer Hämodialyse. Einige Fälle verliefen jedoch tödlich.
• -Wenn Arzneimittel mit nephrotoxischem Potential (wie z.B. Aminoglykoside und potente Diuretika) in Kombination mit Cefepime OrPha verabreicht werden, sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.
• +Wenn Arzneimittel mit nephrotoxischem Potential (wie z.B. Aminoglykoside und potente Diuretika) in Kombination mit Cefepime OrPha verabreicht werden, muss die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.
• -Wie mit anderen Antibiotika kann die Anwendung mit Cefepime in einer Überwucherung nichtempfindlicher Erreger resultieren. Im Falle einer Superinfektion während der Behandlung sind angemessene Massnahmen angezeigt.
• +Wie mit anderen Antibiotika kann die Anwendung mit Cefepim in einer Überwucherung nichtempfindlicher Erreger resultieren. Im Falle einer Superinfektion während der Behandlung sind angemessene Massnahmen angezeigt.
• -Von den mehr als 6400 Erwachsenen, die in klinischen Studien mit Cefepime behandelt wurden, waren 35% ≥65 Jahre und 16% ≥75 Jahre alt.
• +Von den mehr als 6400 Erwachsenen, die in klinischen Studien mit Cefepim behandelt wurden, waren 35% ≥65 Jahre und 16% ≥75 Jahre alt.
• -Es ist bekannt, dass Cefepime substantiell durch die Nieren ausgeschieden wird. Daher besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion möglicherweise ein grösseres Risiko toxischer Reaktionen.
• -Bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz, welche Cefepime in üblicher Dosierung erhielten, wurden schwerwiegende Symptome einer Neurotoxizität beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion erhöht ist, sollte die Dosierung vorsichtig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Niereninsuffizienz»).
• +Es ist bekannt, dass Cefepim substantiell durch die Nieren ausgeschieden wird. Daher besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ein grösseres Risiko toxischer Reaktionen.
• +Bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz, welche Cefepim in üblicher Dosierung erhielten, wurden schwerwiegende Symptome einer Neurotoxizität einschliesslich reversibler Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfalle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus) und/oder Nierenversagen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion erhöht ist, sollte die Dosierung vorsichtig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
• -Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Cefepime (Proteinbindung im Durchschnitt 16,4%, Verteilungsvolumen ca. 18 l, limitierte Metabolisierung, Elimination hauptsächlich durch glomeruläre Filtration) treten wahrscheinlich wenig Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf. Eine potentielle Interaktion mit Amikacin wurde geprüft und es ergaben sich keine Hinweise auf eine Interaktion.
• +Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Cefepim (Proteinbindung im Durchschnitt 16,4%, Verteilungsvolumen ca. 18 l, limitierte Metabolisierung, Elimination hauptsächlich durch glomeruläre Filtration) treten wahrscheinlich wenig Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf. Eine potentielle Interaktion mit Amikacin wurde geprüft und es ergaben sich keine Hinweise auf eine Interaktion.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Die Sicherheit von Cefepime bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Reproduktionsstudien an Tieren, mit Dosen von Cefepime bis zu 8–10 mal der maximalen Humandosis, haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf die Reproduktion, auf die Entwicklung der Föten, auf den Verlauf der Trächtigkeit oder auf die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt. Da Tierstudien nicht immer eine Vorhersage beim Menschen erlauben, sollte Cefepime in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.
• -Cefepime wird in sehr kleinen Konzentrationen in die Milch ausgeschieden. Bei längerer Anwendung von Cefepime soll abgestillt werden.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Die Sicherheit von Cefepim bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Reproduktionsstudien an Tieren, mit Dosen von Cefepim bis zu 8–10 mal der maximalen Humandosis, haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf die Reproduktion, auf die Entwicklung der Föten, auf den Verlauf der Trächtigkeit oder auf die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt. Da Tierstudien nicht immer eine Vorhersage beim Menschen erlauben, sollte Cefepim in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.
• +Cefepim wird in sehr kleinen Konzentrationen in die Milch ausgeschieden. Bei längerer Anwendung von Cefepim soll abgestillt werden.
• -In klinischen Studien mit 5598 Patienten traten am häufigsten Nebenwirkungen im Magen-Darmbereich und Überempfindlichkeitsreaktionen auf.
• +In klinischen Studien mit 5598 Patienten traten am häufigsten die Nebenwirkungen im Magen-Darmbereich und Überempfindlichkeitsreaktionen auf.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Selten: Tinnitus.
• +
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Selten: Tinnitus.
• -Das Sicherheitsprofil von Cefepime bei Säuglingen und Kindern ist ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigste Nebenwirkung, welche in klinischen Studien in Zusammenhang mit Cefepime gestellt wurde, war Hautrötung.
• +Das Sicherheitsprofil von Cefepim bei Säuglingen und Kindern ist ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigste Nebenwirkung, welche in klinischen Studien in Zusammenhang mit Cefepim gestellt wurde, war Hautrötung.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Im Falle einer schweren Überdosierung, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, können durch eine Hämodialyse die Serumspiegel von Cefepime reduziert werden. Peritonealdialyse hat sich als nicht wirksam erwiesen. Versehentliche Überdosierung trat bei niereninsuffizienten Patienten auf, die Cefepime in hoher Dosierung erhielten.
• +Im Falle einer schweren Überdosierung, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, können durch eine Hämodialyse die Serumspiegel von Cefepim reduziert werden. Peritonealdialyse hat sich als nicht wirksam erwiesen. Versehentliche Überdosierung trat bei niereninsuffizienten Patienten auf, die Cefepim in hoher Dosierung erhielten.
• -ATC-Code: J01DE01
• -Wirkungsweise
• -Cefepime OrPha (Cefepime) wird als Cephalosporin der vierten Generation bezeichnet. Seine bakterizide Wirkung beruht auf der Hemmung der Zellwandsynthese.
• -Cefepime wird durch die meisten Beta-Laktamasen nicht hydrolysiert, besitzt eine geringe Affinität für chromosomalkodierte Beta-Laktamasen und penetriert rasch in Gram-negative Bakterien. In Studien mit Escherichia coli und Enterobacter cloacae wurde gezeigt, dass Cefepime die höchste Affinität für das Penicillin-Bindungsprotein (PBP) 3 besitzt, gefolgt von PBP 2 sowie PBP 1a und 1b. An PBP 2 bindet Cefepime mit signifikant höherer Affinität als andere parenterale Cephalosporine, was seine antibakterielle Aktivität vermutlich verstärkt.
• -Die moderate Affinität zu PBP 1a und 1b trägt wahrscheinlich ebenfalls zur gesamten bakteriziden Wirkung von Cefepime bei.
• -Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
• -Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.
• +ATC-Code
• +J01DE01
• +Wirkungsmechanismus
• +Cefepim wird als Cephalosporin der vierten Generation bezeichnet. Seine bakterizide Wirkung beruht auf der Hemmung der Zellwandsynthese.
• +Cefepim wird durch die meisten Beta-Laktamasen nicht hydrolysiert, besitzt eine geringe Affinität für chromosomalkodierte Beta-Laktamasen und penetriert rasch in Gram-negative Bakterien. In Studien mit Escherichia coli und Enterobacter cloacae wurde gezeigt, dass Cefepim die höchste Affinität für das Penicillin-Bindungsprotein (PBP) 3 besitzt, gefolgt von PBP 2 sowie PBP 1a und 1b. An PBP 2 bindet Cefepim mit signifikant höherer Affinität als andere parenterale Cephalosporine, was seine antibakterielle Aktivität vermutlich verstärkt.
• +Die moderate Affinität zu PBP 1a und 1b trägt wahrscheinlich ebenfalls zur gesamten bakteriziden Wirkung von Cefepim bei.
• -Eine Resistenz gegenüber Cefepime kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
• --Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefepime kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z.B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen.
• --Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefepime: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)- resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefepime verantwortlich.
• --Unzureichende Penetration von Cefepime durch die äussere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.
• --Durch Effluxpumpen kann Cefepime aktiv aus der Zelle transportiert werden.
• -Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Cefepime besteht mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.
• +Eine Resistenz gegenüber Cefepim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
• +-Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefepim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z.B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen.
• +-Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefepim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)- resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefepim verantwortlich.
• +-Unzureichende Penetration von Cefepim durch die äussere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.
• +-Durch Effluxpumpen kann Cefepim aktiv aus der Zelle transportiert werden.
• +Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Cefepim besteht mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.
• +Pharmakodynamik
• +Siehe Wirkungsmechanismus.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.
• +
• -Die Testung von Cefepime erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
• +Die Testung von Cefepim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
• -Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefepime in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefepime anzustreben.
• +Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefepim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefepim anzustreben.
• +Absorption
• +
• -Die Serumproteinbindung von Cefepime beträgt im Durchschnitt 16,4% und ist unabhängig von dessen Serumkonzentration.
• +Die Serumproteinbindung von Cefepim beträgt im Durchschnitt 16,4% und ist unabhängig von dessen Serumkonzentration.
• -Cefepime wird zu N-Methylpyrrolidin metabolisiert, welches schnell in N-Methylpyrrolidin-N-oxid umgewandelt wird. 85% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin wiedergefunden. Im Urin werden hohe Konzentrationen von unverändertem Cefepime gefunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis werden im Urin als N-Methylpyrrolidin, 6,8% als N-oxid und 2,5% als Epimer von Cefepime wiedergefunden.
• +Cefepim wird zu N-Methylpyrrolidin metabolisiert, welches schnell in N-Methylpyrrolidin-N-oxid umgewandelt wird. 85% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin wiedergefunden. Im Urin werden hohe Konzentrationen von unverändertem Cefepim gefunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis werden im Urin als N-Methylpyrrolidin, 6,8% als N-oxid und 2,5% als Epimer von Cefepim wiedergefunden.
• -Die durchschnittliche totale Körperclearance liegt bei 120 ml/Min. und die durchschnittliche renale Clearance bei 110 ml/Min. Dies deutet darauf hin, dass Cefepime fast ausschliesslich über die Niere ausgeschieden wird, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder
• -Die Pharmakokinetik von Cefepime wurde an Patienten im Alter zwischen 2 Monaten und 16 Jahren untersucht. Es wurden einmalig 50 mg/kg KG (i.v.- Infusion oder i.m.-Injektion) oder mehrfach 50 mg/kg KG alle 8 bzw. alle 12 Stunden während mindestens 48 Stunden verabreicht.
• -Nach einer Einmaldosis (i.v.) war die durchschnittliche Körperclearance 3,3 ml/Min/kg und das durchschnittliche Verteilungsvolumen 0,3 l/kg. Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit betrug 1,7 Stunden. Im Urin wurden 60,4% der verabreichten Dosis unverändert nachgewiesen; Cefepime wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und die renale Clearance beträgt durchschnittlich 2,0 ml/Min/kg.
• -Andere pharmakokinetische Parameter bei Kleinkindern und Kindern waren nach der ersten Dosis und im Steady-State identisch. Es gab keine Unterschiede in der Pharmakokinetik bei Kindern verschiedenen Alters oder zwischen Knaben und Mädchen.
• +Die durchschnittliche totale Körperclearance liegt bei 120 ml/Min. und die durchschnittliche renale Clearance bei 110 ml/Min. Dies deutet darauf hin, dass Cefepim fast ausschliesslich über die Niere ausgeschieden wird, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit verminderter Leberfunktion, denen eine Einzeldosis von 1 g Cefepim verabreicht wurde, blieb die Kinetik unverändert. Siehe auch «Dosierung/Anwendung: Patienten mit Leberfunktionsstörungen».
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Studien an Patienten mit unterschiedlichen Graden von Nierenfunktionsstörungen haben eine signifikante Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit gezeigt. Die Beziehung zwischen totaler Körperclearance und Kreatininclearance ist in Patienten mit Niereninsuffizienz linear (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»). Die durchschnittliche Halbwertszeit in Dialyse-Patienten beträgt bei Hämodialyse 13 Stunden und bei kontinuierlicher Peritonealdialyse 19 Stunden.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit verminderter Leberfunktion, denen eine Einzeldosis von 1 g Cefepime verabreicht wurde, blieb die Kinetik unverändert. Siehe auch «Dosierung/Anwendung: Leberinsuffizienz».
• -Niereninsuffizienz
• -Studien an Patienten mit unterschiedlichen Graden von Nierenfunktionsstörungen haben eine signifikante Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit gezeigt. Die Beziehung zwischen totaler Körperclearance und Kreatininclearance ist in Patienten mit Niereninsuffizienz linear (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen/Niereninsuffizienz»). Die durchschnittliche Halbwertszeit in Dialyse-Patienten beträgt bei Hämodialyse 13 Stunden und bei kontinuierlicher Peritonealdialyse 19 Stunden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Cefepim wurde an Patienten im Alter zwischen 2 Monaten und 16 Jahren untersucht. Es wurden einmalig 50 mg/kg KG (i.v.- Infusion oder i.m.-Injektion) oder mehrfach 50 mg/kg KG alle 8 bzw. alle 12 Stunden während mindestens 48 Stunden verabreicht.
• +Nach einer Einmaldosis (i.v.) war die durchschnittliche Körperclearance 3,3 ml/Min/kg und das durchschnittliche Verteilungsvolumen 0,3 l/kg. Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit betrug 1,7 Stunden. Im Urin wurden 60,4% der verabreichten Dosis unverändert nachgewiesen; Cefepim wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und die renale Clearance beträgt durchschnittlich 2,0 ml/Min/kg.
• +Andere pharmakokinetische Parameter bei Kleinkindern und Kindern waren nach der ersten Dosis und im Steady-State identisch. Es gab keine Unterschiede in der Pharmakokinetik bei Kindern verschiedenen Alters oder zwischen Knaben und Mädchen.
• -Es wurden keine Langzeit-Tierstudien zur Evaluation des karzinogenen Potentials durchgeführt. In vitro und in vivo Untersuchungen zur Genotoxizität haben keine genotoxische Wirkung von Cefepime gezeigt. Bei Ratten wurde keine Verminderung der Fertilität beobachtet.
• +Es wurden keine Langzeit-Tierstudien zur Evaluation des karzinogenen Potentials durchgeführt. In vitro und in vivo Untersuchungen zur Genotoxizität haben keine genotoxische Wirkung von Cefepim gezeigt. Bei Ratten wurde keine Verminderung der Fertilität beobachtet.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Positive direkte Coombs-Tests ohne Hinweise auf eine Hämolyse wurden in 18,7% der Patienten, die in klinischen Studien zweimal täglich Cefepime erhielten, beobachtet.
• -Bei Patienten, die mit Cefepime behandelt wurden, sind falsch positive Resultate in Urin-Glukose-Tests bei Verwendung von reduzierenden Reagenzien aufgetreten. Mit Glukose-Oxidase-Methoden wurden keine falsch-positiven Werte beobachtet.
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Positive direkte Coombs-Tests ohne Hinweise auf eine Hämolyse wurden in 18,7% der Patienten, die in klinischen Studien zweimal täglich Cefepim erhielten, beobachtet.
• +Bei Patienten, die mit Cefepim behandelt wurden, sind falsch positive Resultate in Urin-Glukose-Tests bei Verwendung von reduzierenden Reagenzien aufgetreten. Mit Glukose-Oxidase-Methoden wurden keine falsch-positiven Werte beobachtet.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +In Lösung ist Cefepime OrPha bei Raumtemperatur 24 Stunden, bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) 7 Tage physikalisch-chemisch stabil.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +
• -Cefepime OrPha soll bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern gelagert werden.
• -In Lösung ist Cefepime OrPha bei Raumtemperatur 24 Stunden, bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) 7 Tage haltbar.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte die frisch zubereitete Lösung sofort verwendet werden. Falls die Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung in der Verantwortung des Anwenders. Sofern die Rekonstitution/Verdünnung der Lösung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist, sollte diese nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C aufbewahrt werden.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C), vor Licht geschützt sowie für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Bei Patienten mit sehr schweren bis lebensbedrohlichen Infektionen sollte die intravenöse Verabreichung bevorzugt werden.
• +Bei Patienten mit sehr schweren bis lebensbedrohliche Infektionen sollte die intravenöse Verabreichung bevorzugt werden.
• -5 Durchstechflaschen mit 1 g Cefepime (A)
• -5 Durchstechflaschen mit 2 g Cefepime (A)
• +5 Durchstechflaschen mit 1 g Cefepim (A)
• +5 Durchstechflaschen mit 2 g Cefepim (A)
• -März 2019
• +Oktober 2019