• -Wirkstoff
• +Wirkstoffe
• -Color.: E132 bei den Kapseln zu 50 mg und 200 mg; Excipiens pro capsula.
• +Color.: E132 bei den Kapseln zu 50 mg und 200 mg;
• +Excipiens pro capsula obducto.
• -Die Tagesdosis von Fluconazol soll aufgrund der Art und des Schweregrades der Pilzinfektion bestimmt werden. Die meisten Fälle einer vaginalen und oesophagealen Candidose sprechen auf eine Einmaldosis-Behandlung an. Die Therapie jener Infektionen, welche multiple Dosen erfordern, soll solange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laboruntersuchungen zeigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine zu kurze Behandlungsdauer kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen. AIDS-Patienten mit Kryptokokken-Meningitis oder rezidivierenden oberflächlichen Schleimhaut-Candidosen benötigen in der Regel eine Dauertherapie, um Rezidiven vorzubeugen.
• +Die Tagesdosis von Fluconazol soll aufgrund der Art und des Schweregrades der Pilzinfektion bestimmt werden. Die meisten Fälle einer vaginalen Candidose sprechen auf eine Einmaldosis-Behandlung an. Die Therapie jener Infektionen, welche multiple Dosen erfordern, soll so lange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laboruntersuchungen zeigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine zu kurze Behandlungsdauer kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen. AIDS-Patienten mit Kryptokokken-Meningitis oder rezidivierenden oberflächlichen Schleimhaut-Candidosen benötigen in der Regel eine Dauertherapie, um Rezidiven vorzubeugen.
• -3.Andere Candida-Infektionen der Schleimhäute (ohne vaginale Candidiasis, s.u.): 50 mg einmal täglich über 14-30 Tage.
• -Bei oesophagealer Candidose kann alternativ eine Einmaldosis von 400 mg verabreicht werden.
• +3.Die empfohlene Dosierung von Fluconazol für die oesophageale Candidose ist: 200 bis 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 100 bis 200 mg einmal täglich für 14 bis 30 Tage (bis zur Remission der oesophagealen Candidose). Bei Patienten mit stark beeinträchtigter Immunfunktion kann die Behandlungsdauer verlängert werden.
• -5.Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit durch Chemo- oder Radiotherapie induzierter Neutropenie: 200-400 mg einmal täglich. Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000/mm³ noch 7 Tage fortgeführt werden.
• +5.Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit durch Chemo- oder Radiotherapie induzierter Neutropenie: 200-400 mg einmal täglich. Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000 Zellen/mm³ noch 7 Tage fortgeführt werden.
• -8.Pityriasis versicolor: 300 mg einmal wöchentlich über 2 Wochen oder 50 mg einmal täglich über 2-4 Wochen.
• -Bei einigen Patienten ist eine Einmalgabe von 300-400 mg ausreichend. In anderen Fällen kann bei wöchentlichem Therapieschema eine dritte Dosis von 300 mg erforderlich sein.
• +8.Pityriasis versicolor: 300 mg einmal wöchentlich über 2 Wochen oder 50 mg einmal täglich über 2-4 Wochen. Bei einigen Patienten ist eine Einmalgabe von 300-400 mg ausreichend. In anderen Fällen kann bei wöchentlichem Therapieschema eine dritte Dosis von 300 mg erforderlich sein.
• -Kinder ab dem Alter von 4 Wochen und Jugendliche (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinetik in speziellen Patientengruppen»)
• +Kinder und Jugendliche
• +Kinder ab dem Alter von 4 Wochen und Jugendliche (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinetik in speziellen Patientengruppen»).
• -Fluconazol wird 1× täglich verabreicht.
• -Die empfohlene Fluconazol-Dosierung bei Candidainfektionen der Schleimhäute beträgt 2-3 mg/kg einmal täglich. Am ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4-6 mg/kg verabreicht werden, um die Steady-State-Konzentrationen schneller zu erreichen.
• -Für die Behandlung der Candidämie und der Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene Dosierung 6-12 mg/kg einmal täglich, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
• -Bei immungeschwächten Patienten, welche aufgrund einer Chemotherapie- oder Radiotherapie-induzierten Neutropenie einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, beträgt die empfohlene Dosis zur Prophylaxe einer Candidose je nach Schweregrad und erwarteter Dauer der Neutropenie 3-12 mg/kg einmal täglich.
• -Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000/mm3 noch 7 Tage fortgeführt werden.
• -Die Therapiedauer hängt wie bei Erwachsenen vom klinischen und mykologischen Ansprechen auf die entsprechende Infektion ab.
• -
• +Fluconazol wird grundsätzlich einmal täglich verabreicht.
• +Die Therapiedauer hängt wie bei Erwachsenen vom klinischen und mykologischen Ansprechen auf die entsprechende Infektion ab. Candidainfektionen der Schleimhäute: 2-3 mg/kg einmal täglich. Am ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4-6 mg/kg verabreicht werden, um die Steady-State-Konzentrationen schneller zu erreichen.
• +Candidämie: 6-12 mg/kg einmal täglich, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
• +Kryptokokken-Infektionen: 6-12 mg/kg einmal täglich, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
• +Prophylaxe einer Candidose bei immungeschwächten Patienten, welche aufgrund einer Chemotherapie- oder Radiotherapie-induzierten Neutropenie einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind: 3-12 mg/kg einmal täglich je nach Schweregrad und erwarteter Dauer der Neutropenie.
• +Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000 Zellen/mm3 noch 7 Tage fortgeführt werden.
• -Falls die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Niereninsuffizienz
• -Fluconazol wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden. Bei einer Einmaldosis ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• -Im Falle mehrerer Fluconazol Axapharm Gaben sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anfangsdosis zwischen 50 und 400 mg erhalten. Danach soll die tägliche Dosis (abhängig von der Indikation) wie folgt angepasst werden.
• +Falls die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist (siehe unten), ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Fluconazol wird überwiegend unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bei einer Einmaldosis ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• +Im Falle mehrerer Fluconazol Axapharm-Gaben sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anfangsdosis zwischen 50 und 400 mg erhalten. Danach soll die tägliche Dosis (abhängig von der Indikation) wie folgt angepasst werden.
• -Männer: CI (ml/min) = [(140 - Alter) × (Gewicht in kg)] : 72 × Ccr (mg/100 ml).
• +(image)
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Fluconazol Axapharm wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht spezifisch untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• --Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden und das QT-Intervall verlängern können, wie z.B. Chinidin, Erythromycin oder Sertindol (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +-Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden und das QT-Intervall verlängern können, wie z.B. Amiodaron, Chinidin, Erythromycin oder Sertindol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Behandlung mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein.
• +Die gleichzeitige Behandlung mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein (siehe auch «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).
• -Es liegen Berichte über kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter während der Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimester) gegenüber Fluconazol exponiert waren (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Auch über Spontanaborte wurde berichtet. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher während der Therapie sowie bis ca. 1 Woche (d.h. 5 bis 6 Halbwertszeiten) nach der letzten Dosis eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• +Es liegen Berichte über kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter während der Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimester) gegenüber Fluconazol exponiert waren (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Auch über Spontanaborte wurde berichtet. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher während der Therapie sowie bis ca. 1 Woche (d.h. 5 bis 6 Halbwertszeiten) nach der letzten Dosis eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• -Unter der Anwendung von Azol-Antimykotika (einschliesslich Fluconazol) wurde über eine Nebennierenrinden (NNR)-Insuffizienz berichtet. Diese war in den meisten Fällen reversibel. Insbesondere Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für eine NNR-Insuffizienz sowie solche unter einer systemischen Glukokortikoidtherapie sollten diesbezüglich überwacht werden.
• +Unter der Anwendung von Azol-Antimykotika (einschliesslich Fluconazol) wurde über eine Nebennierenrinden(NNR)-Insuffizienz berichtet. Diese war in den meisten Fällen reversibel. Insbesondere Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für eine NNR-Insuffizienz sowie solche unter einer systemischen Glukokortikoidtherapie sollten diesbezüglich überwacht werden.
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionstörung sollte Fluconazol mit Vorsicht verabreicht werden (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Interaktionen (siehe auch «Interaktionen»)
• -Fluconazol ist ein mässiger Inhibitor der Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 sowie ein Inhibitor von Isoenzym CYP2C19. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Wenn diese Substanzen eine geringe therapeutische Breite haben, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden.
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte Fluconazol mit Vorsicht verabreicht werden (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Interaktionen
• +Fluconazol ist ein mittelstarker Inhibitor der Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 sowie ein Inhibitor von Isoenzym CYP2C19. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen (siehe «Interaktionen»). Wenn diese Substanzen eine geringe therapeutische Breite haben, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden.
• -Fluconazol Axapharm 50/150/200 mg Kapseln enthalten 49.7/149.1/198.8 mg Lactose pro Kapsel. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Menge beachten.
• +Fluconazol Axapharm 50/150/200 mg Kapseln enthalten 41/123/164 mg Lactose pro Kapsel. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Menge beachten.
• +Fluconazol ist ein mittelstarker Inhibitor der hepatischen Enzyme CYP3A4 und CYP2C9 sowie auch ein Inhibitor von CYP2C19. Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches Interaktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege sowie über eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sowie bei multiplen Komedikationen.
• +
• -Enzyminduktoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Rifampicin führte zu einer Abnahme der Fluconazol-AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um 25% und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Bei gleichzeitiger Rifampicintherapie kann daher eine Dosiserhöhung von Fluconazol erforderlich sein.
• +Rifampicin
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Rifampicin, einem starken CYP Enzym-Induktor, führte zu einer Abnahme der Fluconazol-AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um 25% und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Bei gleichzeitiger Rifampicintherapie kann daher eine Dosiserhöhung von Fluconazol erforderlich sein.
• -Fluconazol ist ein mässiger Inhibitor der CYP450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2C19. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol an Patienten zusammen mit Arzneimitteln, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann somit zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Entsprechend kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Patienten mit derartigen Komedikationen müssen daher sorgfältig überwacht werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Enzym-inhibierenden Effekte von Fluconazol über das Absetzen hinaus anhalten.
• -Aufgrund der Vielzahl der betroffenen Wirkstoffe ist es nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege sowie über eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit multiplen Komedikationen sowie bei solchen mit gleichzeitiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
• -CYP3A4-Substrate, welche das Potential haben, die QT-Dauer zu verlängern, weisen bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Enzyminhibitoren wie Fluconazol das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien einschliesslich Torsade de Pointes auf. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol zusammen mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Fluconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann. Dies gilt z.B. für Losartan. Im Falle einer Komedikation mit Fluconazol sollte der Blutdruck dieser Patienten engmaschig überwacht werden. Ein weiteres Beispiel ist Clopidogrel.
• -Nachfolgend werden für die drei betroffenen CYP450-Enzyme jeweils einige Beispiele (in alphabetischer Reihenfolge) genannt:
• -CYP3A4-Substrate: Alfentanil, kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam, Triazolam), Bortezomib, Bosentan, Calciumkanalblocker, Carbamazepin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Ergotalkaloide, Erythromycin, Ethinylestradiol (siehe unten), Fentanyl, Gefitinib, einige Glucocorticoide (siehe unten), einige HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Atorvastatin, Simvastatin; siehe unten), Methadon, Olaparib, Protease-Inhibitoren (wie Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Saquinavir, Tipranavir), Rifabutin, Sirolimus, Tacrolimus, Tofacitinib, Vinca-Alkaloide und Zidovudin.
• -CYP2C9-Substrate: orale Antikoagulantien, Bosentan, Celecoxib, Cyclophosphamid, Fluvastatin (siehe unten), nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID’s, z.B. Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam), Phenytoin und Sulfonylharnstoffe.
• -CYP2C19-Substrate: Citalopram, Indometacin, Phenobarbital, Protonenpumpenhemmer, Tofacitinib, Valproinsäure, Voriconazol (siehe unten).
• -Voriconazol: zwei Interaktionsstudien mit Voriconazol (CYP2C9- und CYP2C19-Substrat) zeigten bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol – unabhängig von der Dosierung der beiden Interaktionspartner – eine deutliche Erhöhung der Voriconazol-Exposition. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird daher nicht empfohlen.
• -HMG-CoA-Reduktasehemmer:
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol mit HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder CYP2C9 (z.B. Fluvastatin) metabolisiert werden, ist das Risiko einer Myopathie bzw. Rhabdomyolyse erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, sollten daher die Kreatininkinase (CK)-Spiegel überwacht und die Patienten hinsichtlich möglicher Symptome einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen oder -empfindlichkeit, Muskelschwäche) beobachtet werden. Bei deutlichem Anstieg der CK-Konzentrationen sowie bei Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdomyolyse muss die Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktasehemmer abgebrochen werden.
• -Glucocorticoide:
• -Nach Absetzen von Fluconazol kann es infolge ansteigender CYP3A4-Aktivität zu einem beschleunigten Metabolismus von Prednison und anderen Glucocorticoiden kommen, unter Umständen mit der Folge einer Nebennierenrinden-Insuffizienz. Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Glucocorticoiden sollten daher nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf mögliche Zeichen einer NNR-Insuffizienz überwacht werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Enzyminhibition erst allmählich nachlässt.
• -Orale Kontrazeptiva:
• -Zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (0.03 mg Ethinylestradiol + 0.15 mg Levonorgestrel) und Mehrfachdosen Fluconazol wurden durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag erhöhten sich die AUC’s von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Eine Beeinflussung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist daher unwahrscheinlich.
• -Studien mit Kontrazeptiva mit anderen Gestagenkomponenten wurden nicht durchgeführt.
• -Weitere pharmakokinetische Interaktionen:
• -Amitriptylin, Nortriptylin
• -Fluconazol kann zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichtem Amitryptilin oder Nortriptylin führen, was deren unerwünschte Wirkungen verstärken kann. Eine Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Amitriptylin/Nortriptylin zu Beginn der Kombinationstherapie und nach ca. 1 Woche sollte in Betracht gezogen werden. Ggf. muss die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin angepasst werden.
• -Theophyllin
• -In einer Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14 Tagen zu einer 18%igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate des CYP1A2-Substrates Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte entsprechend angepasst werden, falls Anzeichen von Toxizität auftreten.
• +Fluconazol kann bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit Arzneimitteln, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Entsprechend kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht sein. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Patienten mit derartigen Komedikationen müssen daher sorgfältig überwacht werden und ggf. ist eine Dosisanpassung in Betracht zu ziehen. Hierbei ist zu beachten, dass die enzyminhibierenden Effekte von Fluconazol aufgrund seiner langen Halbwertszeit 4 bis 5 Tage über das Absetzen hinaus anhalten. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster (wie z.B. Ciclosporin) sollten deren Plasmaspiegel daher auch nach Absetzen von Fluconazol überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
• +Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Fluconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann. Dies gilt z.B. für Losartan. Im Falle einer Komedikation mit Fluconazol sollte der Blutdruck dieser Patienten engmaschig überwacht werden. Weitere Beispiele sind Carbamazepin, Clopidogrel, Primidon oder Valproinsäure.
• +CYP3A4-Substrate
• +In klinischen Studien führte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten zu einer Erhöhung der Substrat-Exposition. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten, welche das Potential aufweisen, die QT- Dauer zu verlängern, ist dadurch das Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de Pointes erhöht. Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit solchen Wirkstoffen ist daher kontraindiziert. Dies gilt z.B. für Amiodaron, Chinidin, Erythromycin oder Sertindol.
• +CYP2C9-/CYP2C19-Substrate
• +Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol zusammen mit Substraten von CYP2C9 bzw. CYP2C19 kann zu einer erhöhten Exposition dieser Wirkstoffe führen. Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Substraten dieser Isoenzyme behandelt werden, sollten engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• +Die folgende Tabelle zeigt Beispiele von Arzneimitteln, deren Pharmakokinetik durch Fluconazol beeinflusst werden kann. Die Auflistung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Fluconazol sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden. Ähnliche Effekte sind auch bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 sind.
• +Die nachfolgenden Empfehlungen sind wie folgt definiert:
• +-«Kontraindiziert»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 mit potentiell schwerwiegenden und unter Umständen irreversiblen unerwünschten Wirkungen (wie z.B. Torsades de Pointes, Rhabdomyolyse, etc.). Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Fluconazol verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +-«Nicht empfohlen»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen mit einem deutlich erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen einhergehen bzw. bei welchen eine reduzierte Wirksamkeit ein relevantes Risiko für den Patienten darstellt. Eine Anwendung des jeweiligen Arzneimittels während der Behandlung oder in den ersten beiden Wochen nach Absetzen von Fluconazol sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls aufgrund fehlender Alternativen bzw. einer Unverträglichkeit gegenüber den alternativen Wirkstoffen eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient sorgfältig und engmaschig überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen (sogenanntes «Therapeutic Drug Monitoring», TDM).
• +-«Mit Vorsicht anwenden»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen ein klinisch relevantes Risiko darstellen können. Wird das Arzneimittel zusammen mit Fluconazol angewendet, so wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird ein TDM empfohlen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.
• +-«Anwendung möglich»: keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit Fluconazol ist möglich und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Art der Empfehlung Beispiele für betroffene Wirkstoffe
• +Kontraindiziert CYP3A4-Substrate, für welche eine QT- verlängernde Wirkung bekannt ist (z.B. Amiodaron, Chinidin, Citalopram, Erythromycin, Sertindol)
• +Nicht empfohlen durch CYP3A4 metabolisierte Ergot- Alkaloide Venetoclax (während der Aufdosierung) Voriconazol verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Olaparib, Vinca-Alkaloide)
• +Mit Vorsicht (und ggf. unter Dosisanpassung) anwenden Aprepitant Avanafil kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam, Triazolam) Calciumantagonisten (z.B. Amlodipin, Felodipin) Carbamazepin Celecoxib Ciclosporin Everolimus Isavuconazol Ivabradin Ivacaftor durch CYP3A4 metabolisierte Glukokortikoide Methadon NSARs (z.B. Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen) kurzwirksame Opiate (Alfentanil, Fentanyl) langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon) Protonenpumpeninhibitoren Ranolazin Sildenafil Sirolimus Statine Sulfonylharnstoffe Tacrolimus Tadalafil Theophyllin trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin, Nortriptylin) Vardenafil Vitamin K-Antagonisten verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Bortezomib, Cyclophosphamid, Gefitinib, Ibrutinib, Tofacitinib) verschiedene antivirale Wirkstoffe (z.B. Atazanavir, Darunavir, Nevirapin, Tipranavir, Zidovudin) Zopiclon
• +evtl. Dosisanpassung von Fluconazol erforderlich Bosentan Carbamazepin Johanniskrautpräparate Phenobarbital Phenytoin Rifabutin/Rifampicin
• +
• +Bei gleichzeitiger Anwendung antiviraler Kombinationen (HIV oder HCV) ist zu beachten, dass der Nettoeffekt der zu erwartenden Interaktion stark von den pharmakokinetischen Eigenschaften der enthaltenen Wirkstoffe (Enzym-Substrate, -Induktoren, -Inhibitoren) abhängig ist.
• +Für Arzneimittel, für welche spezifische Interaktionsstudien mit Fluconazol vorliegen, sind in der nachstehenden Tabelle die Ergebnisse im Detail aufgeführt.
• +Arzneimittel Behandlungsschema Veränderung der PK-Parametera Empfehlung
• +Alfentanil 20 µg/kg Alfentanil/400 mg Fluconazol oral 20 µg/kg Alfentanil/400 mg Fluconazol IV Clearance ↓ 55% Vss ↓ 19%b t½ ↑ 67% AUC ↑ 97% Clearance ↓ 58% Vss ↓ 19% t½ ↑ 80% AUC ↑ 107% Mit Vorsicht anwenden
• +Azithromycin 1200 mg Azithromycin oral/800 mg Fluconazol oral Cmax ↔ AUC ↔ Anwendung möglich
• +Benzodiazepine (kurzwirksame): orales Midazolam Triazolam 7.5 mg Midazolam/ 400 mg Fluconazol oral 7.5 mg Midazolam/ 400 mg Fluconazol IV 0.25 mg Triazolam/ 50 mg Fluconazol oral QD 0.25 mg Triazolam/ 100 mg Fluconazol oral QD 0.25 mg Triazolam/ 200 mg Fluconazol oral QD AUC ↑ 200% Cmax ↑ 150% t½ ↑ 150% AUC ↑ 100% Cmax ↑ 100% t½ ↑ 150% AUC 1.6 (1.30, 2.34) Cmax 1.47 (1.08, 2.07) t½ 1.3 (1.02, 1.70) AUC 2.10 (1.42, 3.57) Cmax 1.40 (0.94, 2.34) t½ 1.8 (1.40, 2.29) AUC 4.40 (2.38, 9.49) Cmax 2.33 (1.33, 4.44) t½ 2.30 (1.67, 3.23) Mit Vorsicht anwenden
• +Carbamazepin 400 mg Carbamazepin TID/150 mg Fluconazol QD für 3 Tage Clearance ↓ 50% Serum Carbamazepin Konzentration ↑ 100% Mit Vorsicht anwenden
• +Celecoxib Celecoxib 200 mg mit Fluconazol 200 mg täglich Cmax ↑ 68% AUC ↑ 134% Mit Vorsicht anwenden
• +Ethinylestradiol/ Levonorgestrel (0.03 mg/0.15 mg) (kombiniertes hormonales Kontrazeptivum) nach gleichzeitiger Gabe von 50 mg Fluconazol pro Tag: nach gleichzeitiger Gabe von 200 mg Fluconazol pro Tag: Ethinylestradiol AUC ↔ Levonorgestrel AUC ↔ Ethinylestradiol AUC ↑ 40% Levonorgestrel AUC ↑ 24% Eine Beeinflussung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist unwahrscheinlich. Studien mit Kontrazeptiva mit anderen Gestagenkomponenten wurden nicht durchgeführt.
• +Fentanyl 5 µg/kg Fentanyl IV an Tag 2/400 mg Fluconazol oral an Tag 1 gefolgt von 200 mg Fluconazol oral an Tag 2 Clearance 0.81 (0.69, 0.95) AUC 1.23 (1.05, 1.45) t½ ↔ Mit Vorsicht anwenden
• +NSARs Flurbiprofen Ibuprofen 100 mg Flurbiprofen oral/200 mg Fluconazol oral 400 mg Ibuprofen oral/400 mg Fluconazol oral an Tag 1 gefolgt von 200 mg Fluconazol oral AUC ↑ 81% Cmax ↑ 23% Pharmakologisch aktives Isomer [S- (+)-Ibuprofen]: AUC 1.82 (1.72, 1.92) Cmax 1.15 (1.06, 1.24) Mit Vorsicht anwenden
• +Rifabutin 300 mg Rifabutin oral/200 mg Fluconazol oral AUC ↑ 76% Cmax ↑ 91% Mit Vorsicht anwenden
• +Saquinavir 1200 mg Saquinavir oral/200 mg Fluconazol oral QD AUC ↑ 50% Cmax ↑ 56% Clearance ↓ 50% Mit Vorsicht anwenden
• +Tacrolimus 0.1 mg/kg/Tag Tacrolimus IV an Tag 1, gefolgt von 0.15 mg/kg oral BID/100 mg oder 200 mg QD Fluconazol oral Median Ctrough ↑ 40% (100 mg/Tag Fluconazol) und ↑ 210% (200 mg/Tag Fluconazol) Mit Vorsicht anwenden
• +Theophyllin 240 mg Theophyllin oral/100 mg BID Fluconazol während 14 Tagen Kel ↓ 19%c Clearance ↓ 18% Mit Vorsicht anwenden
• +Voriconazol Voriconazol oral (400 mg alle 12 h für 1 Tag, dann 200 mg alle 12 h für 2.5 Tage), Fluconazol oral (400 mg an Tag 1, dann 200 mg alle 24 h für 4 Tage) Cmax 1.57 (1.20, 2.07) AUCτ 1.79 (1.41, 2.28) Dosisreduktion und/oder verlängerte Dosierungsintervalle führten nicht zu einer Abnahme der Interaktion. Nicht empfohlen
• +Zidovudin 200 mg Zidovudin oral TID/400 mg Fluconazol oral QD für 7 Tage AUC ↑ 74% Cmax ↑ 84% Clearance ↓ 43% t½ ↑ 128% Mit Vorsicht anwenden
• +
• +a soweit vorhanden: Ratio Test/Referenz (geometric mean changes) mit 90% oder 95%-Konfidenzintervall; sonst Veränderung des jeweiligen Parameters in Prozent.
• +b «Vss»: Steady-State volume of distribution.
• +c «kel»: elimination rate constant.
• +«QD»: einmal täglich, «BID»: zweimal täglich, «TID»: dreimal täglich.
• -Orale Antikoagulantien
• -Eine Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und Warfarin einen Anstieg der Prothrombinzeit um 12%. Studien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon liegen nicht vor. Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, ein Anstieg der Prothrombinzeit mit Blutungsereignissen, (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, gastrointestinale Blutungen) beschrieben. Werden Patienten unter einer Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten gleichzeitig mit Fluconazol behandelt, sollte die INR engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis der Antikoagulantien angepasst werden.
• +Vitamin K-Antagonisten
• +Eine Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und Warfarin einen Anstieg der Prothrombinzeit um 12%. Studien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon liegen nicht vor. Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, ein Anstieg der Prothrombinzeit mit Blutungsereignissen (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, gastrointestinale Blutungen) beschrieben. Werden Patienten unter einer Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten gleichzeitig mit Fluconazol behandelt, sollte die INR engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis der Antikoagulantien angepasst werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In Tierstudien kam es unter maternaltoxischen Dosierungen ebenfalls zu unerwünschten Wirkungen beim Feten (siehe «Präklinische Daten»).
• +In Tierstudien kam es unter maternaltoxischen Dosierungen ebenfalls zu unerwünschten Wirkungen beim Föten (siehe «Präklinische Daten»).
• -Selten: Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose.
• +Selten: Neutropenie, Leukopenie, Thrombocytopenie, Agranulozytose.
• -Selten: QT-Verlängerung, Torsade de Pointes.
• +Selten: QT-Verlängerung, Torsades de Pointes.
• -Häufig: Abdominalschmerz, Diarrhö, Nausea, Erbrechen.
• -Gelegentlich: Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit.
• +Häufig: Abdominalschmerz, Diarrhoe, Nausea, Erbrechen.
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, Flatulenz, Dyspepsie.
• -Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grunderkrankungen wie AIDS oder Malignomen leiden, wurden während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Präparaten pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen, wie Eosinophilie und Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), beobachtet, deren klinische Bedeutung und Zusammenhang mit der Fluconazol-Behandlung jedoch unklar sind.
• +Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grunderkrankungen wie AIDS oder Malignomen leiden, wurden während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Präparaten pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen wie Eosinophilie und Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») beobachtet, deren klinische Bedeutung und Zusammenhang mit der Fluconazol-Behandlung jedoch unklar sind.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• +Behandlung
• +Wirkungsmechanismus
• +Keine Angaben.
• +
• -Superinfektionen mit Candida Spezies, die nicht zu den Candida albicans zählen, sind beschrieben worden. Diese Candida Spezies (z.B. Candida krusei) sind gegenüber Fluconazol oft nicht empfindlich. Solche Fälle benötigen ggf. eine alternative antimykotische Therapie.
• +Superinfektionen mit Candida-Spezies, die nicht zu den Candida albicans zählen, sind beschrieben worden. Diese Candida-Spezies (z.B. Candida krusei) sind gegenüber Fluconazol oft nicht empfindlich. Solche Fälle benötigen ggf. eine alternative antimykotische Therapie.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Keine Angaben.
• +
• -Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1.9 mg/l und 6.7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2.5-fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe. Die Plasmakonzentrationen 15 Minuten nach einer 30-minütigen Infusion von 50 mg und 100 mg betragen 0.94 mg/l und 2.1 mg/l. Bei einer einmal täglichen Dosierung werden nach 4-5 Tagen 90% der Steady-State- Plasmakonzentration erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der Steady-State-Plasmakonzentration erreicht.
• -Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0.5 bis 1.5 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis.
• +Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1.9 mg/l und 6.7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2.5-fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe.
• +Steady-State-Plasmakonzentrationen werden bei oraler Gabe von einmal täglich 50 bis 400 mg innerhalb von 5 bis 10 Tagen erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der Steady-State-Plasmakonzentration erreicht.
• +Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0.5 bis 1.5 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht.
• -Fluconazol passiert die Plazentarschranke und tritt in die Muttermilch über. In einer Studie an n=10 Probandinnen konnte Fluconazol nach Applikation einer Einzeldosis von 150 mg während 48 Stunden in der Muttermilch nachgewiesen werden. Die mittlere Konzentration in der Muttermilch entsprach dabei etwa 98% jener im mütterlichen Plasma.
• +Fluconazol passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. In einer Studie an n = 10 Probandinnen konnte Fluconazol nach Applikation einer Einzeldosis von 150 mg während 48 Stunden in der Muttermilch nachgewiesen werden. Die mittlere Konzentration in der Muttermilch entsprach dabei etwa 98% jener im mütterlichen Plasma.
• -Kinetik in speziellen Patientengruppen
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die systemische Clearance ist bei Kindern etwa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen. Entsprechend ist die Halbwertszeit bei Kindern mit ca. 20 Stunden kürzer als bei Erwachsenen (ca. 30 Stunden). Bei einmal täglicher Applikation wurde das Steady State bei Kindern nach ungefähr 4-5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen erst nach 6 Tagen erreicht.
• +Die systemische Clearance ist bei Kindern etwa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen. Entsprechend ist die Halbwertszeit bei Kindern mit ca. 20 Stunden kürzer als bei Erwachsenen. Bei einmal täglicher Applikation wurde das Steady-State bei Kindern nach ungefähr 4-5 Tagen erreicht.
• -5 Jahre - 15 Jahre Multiplei.v. 2 mg/kg 4 17.4* (15-20) 722 (484-1004) 5.5 N= 5 67.4 (51-84)
• -5 Jahre - 15 Jahre Multiplei.v. 4 mg/kg 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044) 11.4 N= 7 139.1 (58-192)
• -5 Jahre - 15 Jahre Multiplei.v. 8 mg/kg 7 17.6* (10-26) 1069 (725-1680) 14.1 N= 8 196.7 (134-247)
• +5 Jahre - 15 Jahre Multiple-i.v. 2 mg/kg 4 17.4* (15-20) 722 (484-1004) 5.5 N= 5 67.4 (51-84)
• +5 Jahre - 15 Jahre Multiple-i.v. 4 mg/kg 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044) 11.4 N= 7 139.1 (58-192)
• +5 Jahre - 15 Jahre Multiple-i.v. 8 mg/kg 7 17.6* (10-26) 1069 (725-1680) 14.1 N= 8 196.7 (134-247)
• -Das Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung bei Kindern nach ungefähr 4-5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen nach 6 Tagen erreicht.
• -Niereninsuffizienz
• -Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei einer Niereninsuffizienz bedarf es unter Umständen einer Dosis-Reduktion von Fluconazol Axapharm (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei einer Niereninsuffizienz bedarf es unter Umständen einer Dosis-Reduktion von Fluconazol Axapharm (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Fluconazol wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• -Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5-15× die empfohlene Dosierung beim Menschen) und unter 40 mg/kg zur Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges, jedoch nicht unter 5 mg/kg.
• +Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5-15× die empfohlene Dosierung beim Menschen) und unter 40 mg/kg zu Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges, jedoch nicht unter 5 mg/kg.
• -Fluconazol Axapharm darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Fluconazol Axapharm soll bei Raumtemperatur (15-25°C) in der Originalpackung und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Kapseln zu 50 mg: Packungen zu 7 und 28 Kapseln [B].
• -Kapseln zu 150 mg: Packungen zu 1 und 4 Kapseln [B].
• -Kapseln zu 200 mg: Packungen zu 2 und 7 Kapseln [B].
• +Kapseln zu 50 mg: Packungen zu 7 und 28 Kapseln. [B]
• +Kapseln zu 150 mg: Packungen zu 1 und 4 Kapseln. [B]
• +Kapseln zu 200 mg: Packungen zu 2 und 7 Kapseln. [B]
• -Axapharm AG, 6340 Baar.
• +axapharm ag, 6340 Baar.
• -November 2017.
• +Januar 2021.