• -AMZV
• -Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
• +Hilfsstoffe: Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia ad solutionem.
• -Lösung zur parenteralen Anwendung: Stechampullen mit 50 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 200 mg/20 ml, 300 mg/30 ml oder 500 mg/50 ml Wirkstoff (Konzentration = 10 mg/ml).
• +Lösung zur parenteralen Anwendung: Durchstechflaschen mit 50 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 200 mg/20 ml, 300 mg/30 ml oder 500 mg/50 ml Wirkstoff (Konzentration = 10 mg/ml).
• -Der peroralen Verabreichung sollte – wenn immer möglich – der Vorzug gegeben werden, da die Folinsäure im Darm in die physiologische Speicherform übergeführt wird. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen. Diarrhö, Subileus u.a.), bei denen eine sichere enterale Resorption nicht gewährleistet ist, muss der Calciumfolinat-Schutz (Rescue) jedoch grundsätzlich paterenteral durchgeführt werden.
• +Bei intravenöser Applikation sollten aufgrund des Calcium Gehalts des Folinats nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.
• +Der peroralen Verabreichung sollte – wenn immer möglich – der Vorzug gegeben werden, da Folinsäure im Darm in die physiologische Speicherform übergeführt wird. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen. Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine sichere enterale Resorption nicht gewährleistet ist, muss der Calciumfolinat-Schutz (Rescue) jedoch grundsätzlich parenteral durchgeführt werden.
• -Bei Auftreten von Methotrexat-Nebenwirkungen muss die Verabreichung sobald als möglich beginnen. Da die Patienten in diesen Fällen häufig unter Schleimhautulzeration im Mund und Magen-Darm-Trakt (Durchfälle) leiden, ist hier die parenterale Gabe empfohlen; z.B. 6–12 mg Leucovorin-Teva i.v., anschliessend mehrfach (mindestens 4×) die gleiche Dosis in 3–6stündigen Abständen.
• +Bei Auftreten von Methotrexat-Nebenwirkungen muss die Verabreichung sobald wie möglich beginnen. Da die Patienten in diesen Fällen häufig unter Schleimhautulzerationen im Mund und Magen-Darm-Trakt (Durchfälle) leiden, ist hier die parenterale Gabe empfohlen; z.B. 6–12 mg Leucovorin-Teva i.v., anschliessend mehrfach (mindestens 4×) die gleiche Dosis in 3–6stündigen Abständen.
• -Bei einer Methotrexat-Dosis von mehr als 500 mg/m² Körperoberfläche ist ein Schutz mit Calciumfolinat allgemein üblich, bei Dosierungen von Methotrexat von 100–500 mg/m² Körperoberfläche sollte er individuell in Betracht gezogen werden. Von verschiedenen Dosierungsempfehlungen hat sich die nachstehende in zahlreichen Fällen bewährt. Für unterschiedliche Empfehlungen wird auf die Fachliteratur verwiesen.
• +Bei einer Methotrexat-Dosis von mehr als 500 mg/m² Körperoberfläche ist ein Schutz mit Calciumfolinat allgemein üblich, bei Dosierungen von Methotrexat von 100–500 mg/m² Körperoberfläche sollte er individuell in Betracht gezogen werden. Von verschiedenen Dosierungsempfehlungen hat sich die nachstehende in zahlreichen Fällen bewährt. Für unterschiedliche Empfehlungen wird auf die Fachliteratur verwiesen.
• -Calciumfolinat wird hier meistens intravenös appliziert. Die beiden Substanzen sollten nicht miteinander gemischt werden, sie können als Bolus gegeben oder kontinuierlich infundiert werden. Aufgrund des Calciumgehaltes des Folinats sollten intravenös maximal 160 mg pro Minute verabreicht werden.
• -In der Literatur werden Dosierungen von 60 mg/m²/Tag bis 500 mg/m²/Tag beschrieben. Beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (Stadium: Dukes C) können folgende Schemata angewendet werden:
• +Calciumfolinat wird hier meistens intravenös appliziert. Die beiden Substanzen sollten nicht miteinander gemischt werden, sie können als Bolus gegeben oder kontinuierlich infundiert werden. In der Literatur werden Dosierungen von 60 mg/m²/Tag bis 500 mg/m²/Tag beschrieben. Beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (Stadium: Dukes C) können folgende Schemata angewendet werden:
• -Mittelhohe Calciumfolinat-Dosis:
• -Leucovorin-Teva in einer Dosierung von 200 mg/m² als intravenöse Injektion, unmittelbar danach gefolgt von einer 5-Fluorouracil i.v. Injektion von 370 mg/m². Diese Behandlung wird täglich während 5 Tagen wiederholt. Weitere Behandlungsperioden dürfen nur nach Abklingen möglicher gastrointestinaler Beschwerden erfolgen, da bei einem hochdosierten Behandlungsschema (500 mg/m² Calciumfolinat-Bolus) über fatale gastrointestinale Symptome berichtet wurde. Eine weitere Behandlungsperiode darf in jedem Fall frühestens nach einem behandlungsfreien Intervall von 21–28 Tagen erfolgen.
• +Mittelhohe Calciumfolinat-Dosis
• +Leucovorin-Teva in einer Dosierung von 200 mg/m² als intravenöse Injektion. Unmittelbar danach gefolgt von einer 5-Fluorouracil i.v. Injektion von 370 mg/m². Diese Behandlung wird täglich während 5 Tagen wiederholt. Weitere Behandlungsperioden dürfen nur nach Abklingen möglicher gastrointestinaler Beschwerden erfolgen, da bei einem hochdosierten Behandlungsschema (500 mg/m² Calciumfolinat-Bolus) über fatale gastrointestinale Symptome berichtet wurde. Eine weitere Behandlungsperiode darf in jedem Fall frühestens nach einem behandlungsfreien Intervall von 21–28 Tagen erfolgen.
• -Dosierung bei Niereninsuffuzienz
• +Dosierung bei Niereninsuffizienz
• -Plasmaspiegel von Methotrexat ≥50 µmol/l nach 24 h, ≥5 µmol/l nach 48 h.
• -Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 100% 24 h nach Gabe von Methotrexat.
• +·Plasmaspiegel von Methotrexat ≥50 µmol/l nach 24 h, ≥5 µmol/l nach 48 h.
• +·Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 100% 24 h nach Gabe von Methotrexat.
• -Überempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat.
• -Perniziöse Anämie und andere durch Vitamin B 12 -Mangel bedingte megaloblastäre Anämien.
• -NICHT intrathekal verabreichen.
• +Überempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat oder einem der Hilfsstoffe.
• +Perniziöse Anämie und andere durch Vitamin B12-Mangel bedingte megaloblastäre Anämien.
• +Nicht intrathekal verabreichen.
• -Der «Methotrexat-Rescue» soll nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden und nur, wenn die Möglichkeit der Methotrexatblutspiegelbestimmung besteht. Der Serumspiegel von Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden, um die optimale Dosis sowie die Behandlungsdauer von Calciumfolinat zu bestimmen.
• +Der «Methotrexat-Rescue» soll nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden und nur, wenn die Möglichkeit der Methotrexat-Blutspiegelbestimmung besteht. Der Serumspiegel von Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden, um die optimale Dosis sowie die Behandlungsdauer von Calciumfolinat zu bestimmen.
• -Leucovorin-Teva muss vor dem 5-Fluorouracil gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Treten Diarrhö und/oder Stomatitis auf, sollte die Dosis von 5-FU reduziert werden.
• -Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU-Dosierung tiefer sein als üblich. Obwohl die toxischen Effekte mit der Kombinationstherapie qualitativ mit der 5-FU-Monotherapie vergleichbar sind, können gastrointestinale Nebenwirkungen (im speziellen Stomatitis und Durchfall) häufiger beobachtet werden und zudem schwerer und von längerer Dauer sein.
• +Leucovorin-Teva muss vor 5-Fluorouracil gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Treten Diarrhoe und/oder Stomatitis auf, sollte die Dosis von 5-FU reduziert werden.
• +Die beiden Arzneimittel dürfen nicht in einer Injektion/Infusion gemischt werden.
• +Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU-Dosierung tiefer sein als üblich und die Vorsichtsmassnahmen für die Dosierung von 5-FU (genetischer und erworbener Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase u.a.) sind streng zu beachten. Obwohl die toxischen Effekte mit der Kombinationstherapie qualitativ mit der 5-FU-Monotherapie vergleichbar sind, können gastrointestinale Nebenwirkungen (im speziellen Stomatitis und Durchfall) häufiger beobachtet werden und zudem schwerer und von längerer Dauer sein.
• -Aufgrund des Calciumgehaltes sollten intravenös maximal 160 mg Leucovorin-Teva pro Minute verabreicht werden.
• +Bei Kombination von Calciumfolinat mit 5-FU sind auch Hyperammonaemie, Myelosuppression (teils mit fatalem Ausgang) sowie palmo-plantares Erythrodysaesthesiesyndrom wichtige Risiken (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Störungen des Immunsystems
• -Sehr selten (<0,01%): Allergien.
• -Psychiatrische Störungen
• +Störungen des Immunsystems:
• +Sehr selten (<0,01%): Allergische Reaktionen, inklusive anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen und Urtikaria.
• +Psychiatrische Störungen:
• -Gastrointestinale Störungen
• +Gastrointestinale Störungen:
• -Neurologische Störungen
• +Neurologische Störungen:
• -Bei der Kombination mit 5-Fluorouracil wird die zytotoxische Wirkung von 5-Fluorouracil verstärkt, wodurch dessen Nebenwirkungen ebenfalls verstärkt auftreten können. Die am häufigsten beobachteten schweren Reaktionen sind: Leukopenie (9–18%), Mucositis/Stomatitis (11–30%) und/oder Diarrhö (10–24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil).
• +Bei der Kombination mit 5-Fluorouracil wird die zytotoxische Wirkung von 5-Fluorouracil verstärkt, wodurch dessen Nebenwirkungen ebenfalls verstärkt auftreten können. Die am häufigsten beobachteten schweren Reaktionen sind: Leukopenie (9–18%), Mucositis/Stomatitis (11–30%) und/oder Diarrhoe (10–24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil). Generell hängt die Schwere der Nebenwirkungen von der Dosis des applizierten 5-Fluorouracil ab, durch die Verstärkung der 5-Fluorouracil-induzierten Toxizität:
• +Stoffwechselstörungen:
• +Häufigkeit unbekannt: Hyperammonämie.
• +Blut- und Lymphsystemstörungen:
• +Sehr häufig (>10%): Myelosuppression mit teils fatalem Ausgang.
• +Haut- und Unterhautgewebestörungen:
• +Häufig (1−10%): palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.
• -Sehr häufig (<10%): Stomatitis und Diarrhö.
• -Therapieassoziierte Todesfälle sind bei der Kombination von hochdosiertem Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil gemeldet worden.
• +Sehr häufig (>10%): Mukositis, inklusive Stomatitis und Cheilitis sowie Pharyngitis, Oesophagitis Proktitis und Diarrhoe. Therapieassoziierte Todesfälle sind bei der Kombination von hochdosiertem Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil gemeldet worden.
• -Über die Wirkung einer akuten oder chronischen Überdosierung ist bisher nichts bekannt.
• -Bei Überdosierung sind keine spezifischen Massnahmen erforderlich.
• +Über die Wirkung einer akuten oder chronischen Überdosierung ist bisher nichts bekannt. Bei Überdosierung sind keine spezifischen Massnahmen erforderlich.
• -Folinsäure (5-Formyl-Tetrahydrofolsäure) ist eine der biologisch aktiven Formen des für den menschlichen Organismus essentiellen Nahrungsfaktors Folsäure. Sie ist an zahlreichen grundlegenden Stoffwechselprozessen beteiligt. Hierzu zählen die Purin-Synthese, Pyrimidin-Nucleotid-Synthese und der Aminosäurestoffwechsel, wo die Fo­linsäure als Coenzym an der Übertragung von C1-Molekülbausteinen (Methyl-, Formyl-, Formiat- und Hydroxymethylreste) in der Biosynthese von Nukleinsäuren und Methionin beteiligt ist. In hohen Dosen verhindert sie die hämatopoetischen und retikuloendothelialen toxischen Wirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Folinsäure (5-Formyl-Tetrahydrofolsäure) ist eine der biologisch aktiven Formen des für den menschlichen Organismus essentiellen Nahrungsfaktors Folsäure. Sie ist an zahlreichen grundlegenden Stoffwechselprozessen beteiligt. Hierzu zählen die Purin-Synthese, Pyrimidin-Nukleotid-Synthese und der Aminosäurestoffwechsel, wo die Folinsäure als Coenzym an der Übertragung von C1-Molekülbausteinen (Methyl-, Formyl-, Formiat- und Hydroxymethylreste) in der Biosynthese von Nukleinsäuren und Methionin beteiligt ist. In hohen Dosen verhindert sie die hämatopoetischen und retikuloendothelialen toxischen Wirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.
• -Calciumfolinat steigert die Wirkung des Pyrimidinantagonisten 5-Fluorouracil, indem es mit 5-Fluorouracil und der Thymidilatsynthetase einen relativ stabilen Ternärkomplex bildet und damit die hemmende Wirkung von 5-Fluorouracil auf die Thymidilatsynthetase verlängert.
• -Daraus resultiert eine Verstärkung der zytotoxischen Wirkung von 5-Fluorouracil.
• +Calciumfolinat steigert die Wirkung des Pyrimidinantagonisten 5-Fluorouracil, indem es mit 5-Fluorouracil und der Thymidilatsynthetase einen relativ stabilen Ternärkomplex bildet und damit die hemmende Wirkung von 5-Fluorouracil auf die Thymidilatsynthetase verlängert. Daraus resultiert eine Verstärkung der zytotoxischen Wirkung von 5-Fluorouracil.
• -Tetrahydrofolsäure passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Ebenso tritt das Folinat in den Liquorraum über, 2 Stunden nach der intravenösen Applikation entsprechen sich Liquor- und Plasmaspiegel.
• +Tetrahydrofolsäure passiert die Placentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Ebenso tritt das Folinat in den Liquorraum über, 2 Stunden nach der intravenösen Applikation entsprechen sich Liquor- und Plasmaspiegel.
• -Die Folinsäure und ihre Metaboliten werden vorwiegend renal (80–90%) und in den Fäces (5–18%) ausgeschieden.
• -Die minimalen Mengen von 5-Formyltetrahydrofolat in den Fäces nach oraler Verbreichung weisen auf eine nahezu vollständige Resorption hin.
• +Die Folinsäure und ihre Metaboliten werden vorwiegend renal (80–90%) und in den Faeces (5–18%) ausgeschieden.
• +Die minimalen Mengen von 5-Formyltetrahydrofolat in den Faeces nach oraler Verabreichung weisen auf eine nahezu vollständige Resorption hin.
• -Untersuchungen nach oraler oder intravenöser Verabreichung an Mäusen und Ratten zeigten nur eine geringe Toxizität von Calciumfolinat (>1 g/kg).
• -Die Fachinformation des verabreichten Zytostatikums ist zu beachten.
• +Untersuchungen nach oraler oder intravenöser Verabreichung an Mäusen und Ratten zeigten nur eine geringe Toxizität von Calciumfolinat (>1 g/kg). Die Fachinformation des verabreichten Zytostatikums ist zu beachten.
• -Die Arzneimittel sollen nicht über das auf der Packung angegebene Verfalldatum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Die Injektionslösung kann sich besonders nach Lichteinwirkung gelblich verfärben.
• -Bei 2 bis 8 °C und vor Licht geschützt lagern.
• +Im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Die hergestellte Lösung soll sofort verwendet werden und darf nicht gelagert werden. Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel. Angebrochene Stechampullen sind zu verwerfen.
• +Die hergestellte Lösung soll sofort verwendet werden und darf nicht gelagert werden. Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel. Angebrochene Durchstechflaschen sind zu verwerfen.
• - Menge CHF SM Rückerstattungskat.
• -LEUCOVORIN Teva Inj Lös 50 mg/5ml Durchstechflasche 5 ml 20.70 B SL G
• -LEUCOVORIN Teva Inj Lös 100 mg/10ml Durchstechflasche 10 ml 41.40 B SL G
• -LEUCOVORIN Teva Inj Lös 200 mg/20ml (nH) Durchstechflasche 20 ml (nH) B
• -LEUCOVORIN Teva Inj Lös 300 mg/30ml Durchstechflasche 30 ml 91.50 B SL G
• -LEUCOVORIN Teva Inj Lös 500 mg/50ml Durchstechflasche 50 ml 141.55 B SL G
• -
• +Leucovorin-Teva 50 mg/5 ml Lösung zur parenteralen Anwendung: 1 Durchstechflasche [B]
• +Leucovorin-Teva 100 mg/10 ml Lösung zur parenteralen Anwendung: 1 Durchstechflasche [B]
• +Leucovorin-Teva 200 mg/20 ml Lösung zur parenteralen Anwendung: 1 Durchstechflasche [B]
• +Leucovorin-Teva 300 mg/30 ml Lösung zur parenteralen Anwendung: 1 Durchstechflasche [B]
• +Leucovorin-Teva 500 mg/50 ml Lösung zur parenteralen Anwendung: 1 Durchstechflasche [B]
• -Teva Pharma AG, 4147 Aesch.
• +Teva Pharma AG, Basel.
• -November 2008.
• +April 2016.
• +Interne Versionsnummer: 2.1