• -als Zusatztherapie für die Behandlung von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut Syndrom assoziiert sind, bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren.
• +als Zusatztherapie für die Behandlung von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom assoziiert sind, bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren.
• -1. Epilepsie – Zusatztherapie
• +1. Epilepsie -Zusatztherapie
• -Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200 mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200 mg-400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
• -Die Therapie sollte mit 25–50 mg abends während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in wöchentlichen Intervallen jeweils um 25–50 mg (bis 100 mg) gesteigert und in zwei Gaben aufgeteilt werden. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten. Bei manchen Patienten kann eine Gabe pro Tag ausreichen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• +Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200 mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200 und 400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
• +Die Therapie sollte mit 25-50 mg abends während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in wöchentlichen Intervallen jeweils um 25-50 mg (bis 100 mg) gesteigert und in zwei Gaben aufgeteilt werden. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten. Bei manchen Patienten kann eine Gabe pro Tag ausreichen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• -Wenn gleichzeitig angewendete Antiepileptika abgesetzt werden, um auf eine Monotherapie mit Topiramat Spirig HC umzustellen, sollten mögliche Auswirkungen auf die Anfallskontrolle beachtet werden. Sofern ein sofortiges Absetzen der bis dahin gegebenen Antiepileptika nicht aus Sicherheitsgründen angezeigt ist, ist eine graduelle Dosisreduktion um ca. 1/3 der Dosis alle 2 Wochen zu empfehlen. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn gleichzeitig angewendete Antiepileptika abgesetzt werden, um auf eine Monotherapie mit Topiramat Spirig HC umzustellen, sollten mögliche Auswirkungen auf die Anfallskontrolle beachtet werden. Sofern ein sofortiges Absetzen der bis dahin gegebenen Antiepileptika nicht aus Sicherheitsgründen angezeigt ist, ist eine graduelle Dosisreduktion um ca. 1/3 der Dosis alle 2 Wochen zu empfehlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Titration sollte mit 25 mg abends für die Dauer einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1- oder 2wöchigen Intervallen jeweils um 25 bis 50 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gesteigert werden. Sollte der Patient die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Effekt orientieren.
• +Die Titration sollte mit 25 mg abends für die Dauer einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1 oder 2 wöchigen Intervallen jeweils um 25 bis 50 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gesteigert werden. Sollte der Patient die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Effekt orientieren.
• -Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen, einschliesslich älterer Patienten, sofern sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschliesslich älterer Patienten, sofern sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Spirig HC, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. In klinischen Studien wurde die tägliche Dosis bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen jeweils um 50–100 mg/Tag reduziert. Die Reduktion betrug 25–50 mg bei Erwachsenen, welche Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2–8 Wochen abgesetzt. Ist aus medizinischen Gründen ein schnelles Absetzen von Topiramat Spirig HC notwendig, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.
• +Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Spirig HC, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. In klinischen Studien wurde die tägliche Dosis bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen jeweils um 50-100 mg/Tag reduziert. Die Reduktion betrug 25-50 mg bei Erwachsenen, welche Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2-8 Wochen abgesetzt. Ist aus medizinischen Gründen ein schnelles Absetzen von Topiramat Spirig HC notwendig, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.
• -Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorangegangene Nierensteinbildung, bekannte Fälle von Nierensteinen in der Familie und Hyperkalzurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Metabolische Azidose»). Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt aber eine zuverlässige Prognose darüber, ob während der Behandlung mit Topiramat auch tatsächlich Nierensteine entstehen. Bei Patienten, die noch andere mit Nephrolithiasis in Zusammenhang zu bringende Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko noch grösser sein. (siehe «Interaktionen - Andere Interaktionen»).
• +Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorangegangene Nierensteinbildung, bekannte Fälle von Nierensteinen in der Familie und Hyperkalzurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Metabolische Azidose und ihre Folgen»). Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt aber eine zuverlässige Prognose darüber, ob während der Behandlung mit Topiramat auch tatsächlich Nierensteine entstehen. Bei Patienten, die noch andere mit Nephrolithiasis in Zusammenhang zu bringende Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko noch grösser sein. (siehe «Interaktionen - Andere Interaktionen»).
• -Metabolische Azidose
• +Metabolische Azidose und ihre Folgen
• -Chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann das Wachstum verringern. Die Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Kindern und Erwachsenen nicht systematisch untersucht worden.
• +Chronische metabolische Azidose kann das Wachstum bei pädiatrischen Patienten verringern. Mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 15 Jahren wurde eine einjährige, offene Studie durchgeführt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Erwachsenen nicht systematisch untersucht worden.
• -Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Spirig HC, erhöhen bei Patienten, die diese Arzneimittel in verschiedenen Indikationen einnehmen, das Risiko für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten. Eine Metaanalyse randomisierter Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten (0,43% unter Antiepileptika versus 0,24% unter Placebo). Der Mechanismus für die Auslösung dieser unerwünschten Wirkung ist nicht bekannt.
• +Antiepileptika einschliesslich Topiramat Spirig HC, erhöhen bei Patienten, die diese Arzneimittel in verschiedenen Indikationen einnehmen, das Risiko für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten. Eine Metaanalyse randomisierter Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten (0,43% unter Antiepileptika versus 0,24% unter Placebo). Der Mechanismus für die Auslösung dieser unerwünschten Wirkung ist nicht bekannt.
• +Schwerwiegende Hautreaktionen
• +
• -Orale Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag zu kleineren, statistisch nicht signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) bei beiden Komponenten. In einer weiteren Studie wurde bei Patientinnen, die Topiramat in Dosen von 200, 400 und 800 mg/Tag als Zusatztherapie zu Valproinsäure erhielten, eine statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition von 18%, 21% bzw. 30% festgestellt. In beiden Studien wurde unter Topiramat (50–800 mg täglich) keine signifikante Beeinflussung der NET-Exposition beobachtet. Während es bei Epilepsiepatientinnen bei Dosen zwischen 200 und 800 mg täglich zwar zu einer dosisabhängigen Reduktion der EE-Exposition kam, konnten dagegen bei Dosen zwischen 50 und 200 mg täglich (bei gesunden Probanden) keine signifikanten, dosisabhängigen Veränderungen der EE-Exposition festgestellt werden. Bislang ist die klinische Relevanz der beobachteten Veränderungen unbekannt. Patientinnen, die neben Topiramat gleichzeitig orale Kombinationskontrazeptiva einnehmen, müssen mit einer möglichen Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie mit verstärkten Durchbruchblutungen rechnen. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind zur Mitteilung jedweder Veränderung ihres Blutungsmusters anzuhalten. Auch ohne Durchbruchblutungen kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein.
• +Orale Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag zu kleineren, statistisch nicht signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) bei beiden Komponenten. In einer weiteren Studie wurde bei Patientinnen, die Topiramat in Dosen von 200, 400 und 800 mg/Tag als Zusatztherapie zu Valproinsäure erhielten, eine statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition von 18%, 21% bzw. 30% festgestellt. In beiden Studien wurde unter Topiramat (50-800 mg täglich) keine signifikante Beeinflussung der NET-Exposition beobachtet. Während es bei Epilepsiepatientinnen bei Dosen zwischen 200 und 800 mg täglich zwar zu einer dosisabhängigen Reduktion der EE-Exposition kam, konnten dagegen bei Dosen zwischen 50 und 200 mg täglich (bei gesunden Probanden) keine signifikanten, dosisabhängigen Veränderungen der EE-Exposition festgestellt werden. Bislang ist die klinische Relevanz der beobachteten Veränderungen unbekannt. Patientinnen, die neben Topiramat gleichzeitig orale Kombinationskontrazeptiva einnehmen, müssen mit einer möglichen Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie mit verstärkten Durchbruchblutungen rechnen. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind zur Mitteilung jedweder Veränderung ihres Blutungsmusters anzuhalten. Auch ohne Durchbruchblutungen kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein.
• -Metformin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma untersucht; es wurde Metformin alleine und in Kombination mit Topiramat verabreicht. Die Resultate der Studie zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat die durchschnittliche Cmax und die durchschnittliche AUC0–12 h von Metformin um 18% bzw. 25% zunahmen. Die durchschnittliche CL/F nahm währenddessen um 20% ab.
• +Metformin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state-Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma untersucht; es wurde Metformin alleine und in Kombination mit Topiramat verabreicht. Die Resultate der Studie zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat die durchschnittliche Cmax und die durchschnittliche AUC0-12 h von Metformin um 18% bzw. 25% zunahmen. Die durchschnittliche CL/F nahm währenddessen um 20% ab.
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf Topiramat Spirig HC
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Topiramat Spirig HC
• -a = Bei einigen Patienten nahm die Plasmakonzentration um 25% zu (Im Allgemeinen bei Patienten, die Phenytoin 2× täglich einnahmen)
• -b = Aktiver Metabolit von CBZ, der aber nicht verabreicht wird
• -<-> = Änderung der Plasmakonzentration unter 10%
• -NU = Nicht untersucht
• +a Bei einigen Patienten nahm die Plasmakonzentration um 25% zu (im Allgemeinen bei Patienten, die Phenytoin 2× täglich einnahmen)
• +b Aktiver Metabolit von CBZ, der aber nicht verabreicht wird
• +<->: Änderung der Plasmakonzentration unter 10%
• +NU: Nicht untersucht
• -Indikation Epilepsie
• +Indikation Epilepsie:
• -Indikation Migräneprophylaxe
• +Indikation Migräneprophylaxe:
• -Topiramat wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden. Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor, die untersuchten, ob Topiramat in die menschliche Muttermilch übertritt. Allerdings weisen Beobachtungen bei einer limitierten Patientenzahl auf eine extensive Exkretion von Topiramat in die Muttermilch hin.
• -Bei gestillten Säuglingen, deren Mütter mit Topiramat behandelt wurden, wurde über Diarrhöe und Somnolenz berichtet.
• +Topiramat wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden. Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor, die untersuchten, ob Topiramat in die menschliche Muttermilch übertritt. Allerdings weisen Beobachtungen bei einer limitierten Patientenzahl auf eine extensive Exkretion von Topiramat in die Muttermilch hin. Bei gestillten Säuglingen, deren Mütter mit Topiramat behandelt wurden, wurde über Diarrhöe und Somnolenz berichtet.
• -Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Erwachsene
• -In Tabelle 2 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie im empfohlenen Dosisbereich 200–400 mg von >5% der erwachsenen Patienten angegeben wurden, gehörten (in absteigender Häufigkeit) Schläfrigkeit, Benommenheit, Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gewichtsabnahme, Verlangsamung der geistigen Funktionen, Parästhesien, Diplopie, Koordinationsstörungen, Übelkeit, Nystagmus, Lethargie, Anorexie, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Appetitminderung, Gedächtnisstörungen und Diarrhö.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden
• +Daten aus Placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Erwachsene
• +In Tabelle 2 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in Placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in Placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie im empfohlenen Dosisbereich 200-400 mg von >5% der erwachsenen Patienten angegeben wurden, gehörten (in absteigender Häufigkeit) Schläfrigkeit, Benommenheit, Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gewichtsabnahme, Verlangsamung der geistigen Funktionen, Parästhesien, Diplopie, Koordinationsstörungen, Übelkeit, Nystagmus, Lethargie, Anorexie, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Appetitminderung, Gedächtnisstörungen und Diarrhö.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in Placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden
• -Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Pädiatrische Patienten
• -In Tabelle 3 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von >2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten (2–16 Jahre) angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% im empfohlenen Dosisbereich (5–9 mg/kg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Appetitminderung, Abgeschlagenheit/Fatigue, Schläfrigkeit, Lethargie, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsstörungen, Gewichtsabnahme, Aggressivität, Exanthem, Verhaltensstörungen, Anorexie, Gleichgewichtsstörungen und Obstipation.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden
• +Daten aus Placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Pädiatrische Patienten
• +In Tabelle 3 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in Placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von >2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten (2-16 Jahre) angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% im empfohlenen Dosisbereich (5-9 mg/kg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Appetitminderung, Abgeschlagenheit/Fatigue, Schläfrigkeit, Lethargie, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsstörungen, Gewichtsabnahme, Aggressivität, Exanthem, Verhaltensstörungen, Anorexie, Gleichgewichtsstörungen und Obstipation.
• +Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in Placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden
• -In Tabelle 5 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten (10–16 Jahre) angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis (400 mg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Gewichtsabnahme, Parästhesien, Diarrhö, Aufmerksamkeitsstörungen, Pyrexie und Haarausfall.
• +In Tabelle 5 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten (10-16 Jahre) angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis (400 mg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Gewichtsabnahme, Parästhesien, Diarrhö, Aufmerksamkeitsstörungen, Pyrexie und Haarausfall.
• -Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe – Erwachsene
• +Daten aus Placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe – Erwachsene
• -Patienten unter Topiramat erfuhren Gewichtsveränderungen, deren prozentuale Mittelwerte eine Dosisabhängigkeit zeigten. Bei den Patienten der Placebogruppe konnten keine derartigen Gewichtsveränderungen festgestellt werden. Durchschnittlich betrugen die Gewichtsveränderungen bei der Placebo-Gruppe 0,0% und bei den Gruppen mit 50, 100 bzw. 200 mg Topiramat 2,3%, 3,2% respektive 3,8%.
• -In Tabelle 6 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden.
• +Patienten unter Topiramat erfuhren Gewichtsveränderungen, deren prozentuale Mittelwerte eine Dosisabhängigkeit zeigten. Bei den Patienten der Placebo-Gruppe konnten keine derartigen Gewichtsveränderungen festgestellt werden. Durchschnittlich betrugen die Gewichtsveränderungen bei der Placebo-Gruppe 0,0% und bei den Gruppen mit 50, 100 bzw. 200 mg Topiramat 2,3%, 3,2% respektive 3,8%.
• +In Tabelle 6 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in Placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden.
• -In Tabelle 7 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in den placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Ferner sind darin unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden.
• -Tabelle 7: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden, oder die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden
• +In Tabelle 7 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in den Placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Ferner sind darin unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden.
• +Tabelle 7: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in Placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden, oder die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden
• -Hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Appetitsteigerung
• +Hyperchlorämische Azidose, verzögerte Entwicklung von Körpergewicht, Körpergrösse, Wachstumsgeschwindigkeit und Knochendichte**, Hypokaliämie, Appetitsteigerung
• +**In einer einjährigen, offenen Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 15 Jahren wurden an 63 Studienteilnehmern mit neu oder kürzlich aufgetretener Epilepsie die Wirkungen einer Topiramat-Monotherapie (28 Studienteilnehmer) auf Wachstum, Entwicklung und Knochenmineralisation im Vergleich zu einer Levetiracetam-Monotherapie (35 Studienteilnehmer) untersucht. Die Mixed Model Repeated Measures (MMRM)-Analyse wurde für den Vergleich der mittleren jährlichen Veränderung der Z-Scores der untersuchten Parameter herangezogen. In beiden Behandlungsgruppen wurde ein kontinuierliches Wachstum beobachtet, aber die Topiramat-Gruppe zeigte statistisch signifikante Reduzierungen der mittleren jährlichen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Körpergewicht und Knochenmineraldichte im Vergleich zur Levetiracetam-Gruppe. Der Anteil der Kinder mit einer klinisch bedeutenden Reduzierung der Knochendichte war in der Topiramat-Gruppe höher als in der Levetiracetam-Gruppe. Ein ähnlicher Trend wurde auch für Körpergrösse und Wachstumsgeschwindigkeit beobachtet, war aber statistisch nicht signifikant. Es kam im Vergleich zur Baseline zu einem Rückgang der Parathormon- und Vitamin D-Spiegels in der Topiramat-Gruppe, der aber in der Beobachtungszeit von 12 Monaten die Grenze zur Substitutionspflicht nicht überschritt. Die auf das Wachstum bezogenen Veränderungen unter Topiramat waren nicht behandlungslimitierend. Andere beeinflussende Faktoren können nicht ausgeschlossen werden.
• +
• -Die Ergebnisse aus klinischen Studien belegen die Wirksamkeit von Topiramat Filmtabletten als Monotherapie bei Epilepsie bei Erwachsenen und Kindern (Alter ≥6 Jahre) und als Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern (Alter 2–16 Jahre) in der Behandlung von partiellen Anfällen, primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und bei Lennox-Gastaut-Syndrom bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter.
• +Die Ergebnisse aus klinischen Studien belegen die Wirksamkeit von Topiramat Filmtabletten als Monotherapie bei Epilepsie bei Erwachsenen und Kindern (Alter ≥6 Jahre) und als Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern (Alter 2-16 Jahre) in der Behandlung von partiellen Anfällen, primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und bei Lennox-Gastaut-Syndrom bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter.
• -Pädiatrische Patienten von 2–16 Jahren mit partiellen Anfällen
• +Pädiatrische Patienten von 2-16 Jahren mit partiellen Anfällen
• -In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 10 aufgeführt. In der Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom wurde auch eine globale Verbesserung hinsichtlich der Anfallsschwere bewertet.
• +In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 10 aufgeführt.
• +In der Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom wurde auch eine globale Verbesserung hinsichtlich der Anfallsschwere bewertet.
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 11.6 27.2a 47.5b 44.7c – – –
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate 11,6 27,2a 4,5b 44,7c – – –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 1.7 – – 40.8c 41.0c 36.0c –
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate 1,7 – – 40,8c 41,0c 36,0c –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 1.1 – 40.7e – – – –
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate 1,1 – 40,7e – – – –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate -12.2 – – 46.4f – – –
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate -12,2 – – 46,4f – – –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate -20.6 – – – 24.3c – –
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate -20,6 – – – 24,3c – –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 10.5 – – – – – 33.1d
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate 10,5 – – – – – 33,1d
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 9.0 – – – – – 56.7d
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate 9,0 – – – – – 56,7d
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 33.2 – – – – – 57.1d
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate 33,2 – – – – – 57,1d
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate -5.1 – – – – – 14.8d
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate -5,1 – – – – – 14,8d
• -a p= 0.080; b p ≤0.010; c p ≤0.001; d p ≤0.050; e p= 0.065; f p ≤0.005; g p= 0.071;
• +a p = 0,080; b p ≤ 0,010; c p ≤ 0,001; d p ≤ 0,050; e p = 0,065; f p ≤ 0,005; g p = 0,071.
• -In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n= 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0.005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0.002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤0.002).
• -In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten (n= 252) im Alter von 6 bis 85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder 50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200 oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54% der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei (p= 0.022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der Anfallsfrequenz (p= 0.008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p= 0.015).
• -In der Studie EPMN-105 wurden Patienten (n= 613) im Alter von 6 bis 84 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie randomisiert, und erhielten entweder 100 bzw. 200 mg/Tag Topiramat oder eine Standard-Antiepileptika-Behandlung (Carbamazepin oder Valproat). Topiramat war bezüglich der Anfallsreduktion bei diesen Patienten mindestens so wirksam wie Carbamazepin oder Valproat; die 95% Konfidenzintervalle für den Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen waren eng und schlossen Null ein – ein Hinweis darauf, dass kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen vorlag. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich aller Endpunkte zum klinischen Nutzen und zur Wirksamkeit vergleichbar, einschliesslich der Zeit bis zum Ausstieg, dem Anteil der anfallsfreien Probanden und der Zeit bis zum ersten Anfall.
• +In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n= 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0,005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0,002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤ 0,002).
• +In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten (n= 252) im Alter von 6 bis 85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder 50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200 oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54% der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei (p = 0,022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der Anfallsfrequenz (p = 0,008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p = 0,015).
• +In der Studie EPMN-105 wurden Patienten (n = 613) im Alter von 6 bis 84 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie randomisiert, und erhielten entweder 100 bzw. 200 mg/Tag Topiramat oder eine Standard-Antiepileptika-Behandlung (Carbamazepin oder Valproat). Topiramat war bezüglich der Anfallsreduktion bei diesen Patienten mindestens so wirksam wie Carbamazepin oder Valproat; die 95% Konfidenzintervalle für den Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen waren eng und schlossen Null ein – ein Hinweis darauf, dass kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen vorlag. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich aller Endpunkte zum klinischen Nutzen und zur Wirksamkeit vergleichbar, einschliesslich der Zeit bis zum Ausstieg, dem Anteil der anfallsfreien Probanden und der Zeit bis zum ersten Anfall.
• -In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47.8 mg/Tag, 88.3 mg/Tag und 132.1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.
• -Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5.5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1.3, 2.1 und 2.2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 0,.8 in der Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p <0,001 für beide Vergleiche).
• +In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47,8 mg/Tag, 88,3 mg/Tag und 132,1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.
• +Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,3, 2,1 und 2,2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 0,8 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p <0,001 für beide Vergleiche).
• -Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1.,4, 2.1 und 2.4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 1,1 in der Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p= 0.008 bzw. <0.001).
• +Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1.,4, 2.1 und 2.4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 1,1 in der Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p = 0,008 bzw. < 0,001).
• -In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (0.8 Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (1.6 Perioden/Monat) und unter Topiramat 200 mg/Tag (1.1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propanolol 160 mg/Tag verglichen (1.6, 1.1, 1.6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propanolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.
• -Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87.9 mg/Tag, 124.2 mg/Tag bzw. 129.6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.
• +In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (0,8 Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (1,6 Perioden/Monat) und unter Topiramat 200 mg/Tag (1,1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propanolol 160 mg/Tag verglichen (1,6, 1,1, 1,6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propranolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.
• +Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87,9 mg/Tag, 124,2 mg/Tag bzw. 129,6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.
• -Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Einzeldosen von bis zu 1200 mg beträgt 0,55–0,8 l/kg und liegt bei Frauen tiefer als bei Männern. Die Plasmaproteinbindung beträgt im Allgemeinen 13–17%.
• -Die Plasmakonzentrationen von Topiramat schwanken zwischen einzelnen Individuen nur sehr wenig, weshalb sich seine Pharmakokinetik gut voraussagen lässt. Es handelt sich um eine lineare Kinetik, wobei die Plasmaclearance konstant bleibt und die Plasma-AUC bei gesunden Probanden über einen Bereich von 100–400 mg dosisproportional zunimmt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4–8 Tage dauern, bis der Steady-State erreicht ist. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz kann es 10–15 Tage dauern, bis der Steady-state erreicht ist. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrfachen oralen Gaben von zweimal 100 mg/Tag lagen bei gesunden Probanden bei 6.76 µg/ml.
• +Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Einzeldosen von bis zu 1200 mg beträgt 0,55-0,8 l/kg und liegt bei Frauen tiefer als bei Männern. Die Plasmaproteinbindung beträgt im Allgemeinen 13-17%.
• +Die Plasmakonzentrationen von Topiramat schwanken zwischen einzelnen Individuen nur sehr wenig, weshalb sich seine Pharmakokinetik gut voraussagen lässt. Es handelt sich um eine lineare Kinetik, wobei die Plasmaclearance konstant bleibt und die Plasma-AUC bei gesunden Probanden über einen Bereich von 100-400 mg dosisproportional zunimmt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4-8 Tage dauern, bis der Steady-State erreicht ist. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz kann es 10-15 Tage dauern, bis der Steady-state erreicht ist. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrfachen oralen Gaben von zweimal 100 mg/Tag lagen bei gesunden Probanden bei 6,76 µg/ml.
• -Beim Menschen werden unverändertes Topiramat und seine Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe lag die totale Plasmaclearance bei rund 20–30 ml/min.
• +Beim Menschen werden unverändertes Topiramat und seine Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe lag die totale Plasmaclearance bei rund 20-30 ml/min.
• -Kinetik bei Kindern von 2–12 Jahren
• +Kinetik bei Kindern von 2-12 Jahren
• -Trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag wurden in nicht klinischen Studien zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis 100 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Fertilität beobachtet.
• +Trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag wurden in nichtklinischen Studien zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis 100 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Fertilität beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Spirig HealthCare AG, Egerkingen
• +Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
• -Mai 2020
• +August 2021