• -Behandlung der idiopathischen pulmonalen arteriellen Hypertonie (IPAH) und der PAH assoziiert mit Bindegewebserkrankungen bei Patienten der WHO-Funktionsklassen II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
• +Volibris ist zur Verbesserung der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklassen II bis III indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Wirksamkeit wurde bei idiopathischer PAH (IPAH) und PAH in Verbindung mit einer Bindegewebserkrankung nachgewiesen.
• -Volibris sollte peroral in einer Dosis von 5 mg einmal täglich mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Falls 5 mg einmal täglich vertragen werden, kann eine Erhöhung der Dosis auf 10 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit PAH assoziiert mit Bindegewebserkrankungen kann die höhere Dosis von 10 mg täglich erforderlich sein (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Volibris ist wirksam als Monotherapie oder in Kombination mit Tadalafil. Zur Kombination mit Tadalafil siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Erfahrungen».
• +Volibris sollte peroral in einer Dosis von 5 mg einmal täglich mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Die Tablette sollte ganz geschluckt und nicht zerteilt, zerstossen oder zerkaut werden. Falls 5 mg einmal täglich vertragen werden und abhängig vom klinischen Ansprechen, kann eine Erhöhung der Dosis auf 10 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden.
• +Bei Anwendung in Kombination mit Tadalafil erfolgt die Behandlungseinleitung bei 5 mg Ambrisentan und 20 mg Tadalafil. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit sollte die Tadalafil-Dosis nach 4 Wochen auf 40 mg und die Ambrisentan-Dosis nach 8 Wochen auf 10 mg erhöht werden.
• -Volibris wurde bei Personen mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen nicht spezifisch untersucht. Da die Verstoffwechslung von Ambrisentan hauptsächlich über Glukuronidierung und Oxidation mit anschliessender Elimination in die Galle erfolgt, ist zu erwarten, dass die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ambrisentan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht ist. Deshalb sollte die Therapie mit Ambrisentan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen (>3-faches der oberen Normgrenze) nicht begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Volibris wurde bei Personen mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen nicht spezifisch untersucht. Da die Verstoffwechslung von Ambrisentan hauptsächlich über Glukuronidierung und Oxidation mit anschliessender Elimination in die Galle erfolgt, ist zu erwarten, dass die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ambrisentan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht ist. Deshalb sollte die Therapie mit Ambrisentan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen (>3-Faches der oberen Normgrenze) nicht begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -·Ausgangswerte der Leber-Transaminasen (Aspartataminotransferase [AST] und/oder Alaninaminotransferase [ALT]), die den oberen Normbereich um mehr als das Dreifache überschreiten (>3-faches der oberen Normgrenze).
• +·Ausgangswerte der Leber-Transaminasen (Aspartataminotransferase [AST] und/oder Alaninaminotransferase [ALT]), die den oberen Normbereich um mehr als das Dreifache überschreiten (>3-Faches der oberen Normgrenze).
• -Unter Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERAs) wurden erhöhte Leberenzymwerte beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik»). Daher sollte vor Einleitung einer Volibris-Behandlung die Leberfunktion (Aminotransferasen) beurteilt werden und eine Überwachung der Leberfunktion erfolgen, sofern klinisch angezeigt.
• +Unter Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERAs) wurden erhöhte Leberenzymwerte beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»). Daher sollte vor Einleitung einer Volibris-Behandlung die Leberfunktion (Aminotransferasen) beurteilt werden und eine Überwachung der Leberfunktion erfolgen, sofern klinisch angezeigt.
• -Bei Patienten mit klinisch relevanter Rechtsherzinsuffizienz, vorbestehender Lebererkrankung, positiver Anamnese für arzneimittelbedingt erhöhte Aminotransferasen sowie bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die die Aminotransferasen erhöhen, ist das Risiko einer Aminotransferaseerhöhung unter Ambrisentan grösser. Bei diesen Patienten müssen die Aminotransferasen regelmässig überwacht werden.
• -Falls sich beim Patienten eine klinisch signifikante Erhöhung des Aminotransferase-Spiegels entwickelt oder eine Erhöhung des Aminotransferase-Spiegels von Anzeichen und Symptomen einer Leberschädigung (z.B. Gelbsucht) begleitet wird, sollte die Volibris-Therapie abgesetzt werden.
• -Bei Patienten ohne klinische Symptome einer Leberschädigung kann nach dem Abklingen der Leberenzym-Auffälligkeiten die Wiederaufnahme der Volibris-Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• +Bei Patienten mit klinisch relevanter Rechtsherzinsuffizienz, vorbestehender Lebererkrankung, positiver Anamnese für arzneimittelbedingt erhöhte Aminotransferasen sowie bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die die Aminotransferasen erhöhen, ist das Risiko einer Aminotransferase-Erhöhung unter Ambrisentan grösser. Bei diesen Patienten müssen die Aminotransferasen regelmässig überwacht werden.
• +Falls sich beim Patienten eine klinisch signifikante Erhöhung des Aminotransferase-Spiegels entwickelt oder eine Erhöhung des Aminotransferase-Spiegels von Anzeichen und Symptomen einer Leberschädigung (z.B. Gelbsucht) begleitet wird, sollte die Volibris-Therapie abgesetzt werden. Bei Patienten ohne klinische Symptome einer Leberschädigung kann nach dem Abklingen der Leberenzym-Auffälligkeiten die Wiederaufnahme der Volibris-Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Ambrisentan wurde mit Senkungen der Hämoglobinkonzentrationen und des Hämatokrits assoziiert. In einigen Fällen führte dies zu Anämie, die manchmal eine Bluttransfusion erforderlich machte. In klinischen Studien wurden Senkungen der Hämoglobinkonzentration und des Hämatokrits in den ersten Wochen der Behandlung beobachtet. Danach stabilisierten sich die Werte in der Regel. Die mittlere Abnahme von Hämoglobin von Baseline bis zum Ende der Behandlung bei Patienten unter Ambrisentan lag in den placebokontrollierten Studien über 12 Wochen bei 0.8 g/dL. (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Erfahrung»). Die mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration von Baseline (von 0.9 bis 1.2 g/dL) hielt in der offenen Verlängerungsphase der pivotalen Phase-III-Studien über 4 Jahre an.
• -Die Einleitung einer Volibris-Behandlung bei Patienten mit klinisch signifikanter Anämie wird nicht empfohlen. Die Messung der Hämoglobin- und/oder Hämatokritwerte während der Behandlung mit Volibris wird nach einem Monat nach Einleitung der Behandlung empfohlen und danach in regelmässigen Abständen entsprechend der üblichen klinischen Praxis.
• -Bei Feststellung eines klinisch signifikanten Abfalls des Hämoglobin- und/oder Hämatokritwerts, für den andere Ursachen ausgeschlossen wurden, sollte eine Dosissenkung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• +Ambrisentan wurde mit Senkungen der Hämoglobinkonzentrationen und des Hämatokrits assoziiert. In einigen Fällen führte dies zu Anämie, die manchmal eine Bluttransfusion erforderlich machte. In klinischen Studien wurden Senkungen der Hämoglobinkonzentration und des Hämatokrits in den ersten Wochen der Behandlung beobachtet. Danach stabilisierten sich die Werte in der Regel. Die mittlere Abnahme von Hämoglobin von Baseline bis zum Ende der Behandlung bei Patienten unter Ambrisentan lag in den placebokontrollierten Studien über 12 Wochen bei 0,8 g/dl (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Erfahrung»). Die mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration von Baseline (von 0,9 bis 1,2 g/dl) hielt in der offenen Verlängerungsphase der pivotalen Phase-III-Studien über 4 Jahre an.
• +Die Einleitung einer Volibris-Behandlung bei Patienten mit klinisch signifikanter Anämie wird nicht empfohlen. Die Messung der Hämoglobin- und/oder Hämatokritwerte während der Behandlung mit Volibris wird nach einem Monat nach Einleitung der Behandlung empfohlen und danach in regelmässigen Abständen entsprechend der üblichen klinischen Praxis. Bei Feststellung eines klinisch signifikanten Abfalls des Hämoglobin- und/oder Hämatokritwerts, für den andere Ursachen ausgeschlossen wurden, sollte eine Dosissenkung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• +Bei kombinierter Verabreichung von Ambrisentan mit Tadalafil kam es gegenüber den entsprechenden Monotherapien zu einer Häufung von Anämie; bei Gabe von Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil betrug die Anämie-Inzidenz 15%, gegenüber einer Anämie-Inzidenz von 7% unter der Ambrisentan-Monotherapie und von 11% unter der Tadalafil-Monotherapie.
• +
• -Unter Endothelinrezeptorantagonisten (ERAs) einschliesslich Ambrisentan wurden periphere Ödeme beobachtet. Periphere Ödeme könnten auch eine klinische Konsequenz von PAH sein. Die meisten Fälle von peripheren Ödemen in den klinischen Studien mit Ambrisentan waren mild bis mässiggradig, allerdings schienen diese mit einer grösseren Häufigkeit und ausgeprägterem Schweregrad bei älteren Patienten aufzutreten.
• +Unter Endothelinrezeptorantagonisten (ERAs) einschliesslich Ambrisentan wurden periphere Ödeme beobachtet. Periphere Ödeme könnten auch eine klinische Konsequenz von PAH sein. In der kombinierten Analyse der pivotalen Kurzzeit-Studien betrugen die Häufigkeiten unter Placebo bzw. unter 5 mg und 10 mg in der Gruppe der Patienten ≥65 Jahre 4%, 33% und 42% und in der Gruppe der Patienten unter 65 Jahren 13%, 14% bzw. 26%.
• +In klinischen Kurzzeitstudien wurde peripheres Ödem unter 10 mg Ambrisentan häufiger beobachtet ((28%) bei 10 mg, verglichen mit (19%) bei 5 mg und (11%) bei Placebo) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei kombinierter Verabreichung von Ambrisentan mit Tadalafil kam es im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien zu einer Häufung von Ödemen; bei Gabe von Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil betrug die Ödem-Inzidenz 45%, gegenüber einer Inzidenz von peripherem Ödem von 38% unter der Ambrisentan-Monotherapie und von 28% unter der Tadalafil-Monotherapie. Ödeme traten am häufigsten innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf.
• -In vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ambrisentan bei Konzentrationen bis zu 300 µM keine ausgeprägte Hemmung von UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oder den Cytochrom P450-Enzymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 bewirkt. Darüber hinaus zeigten in vitro-Studien an Zelllinien, die mit den humanen Transporter-Genen transfiziert waren, dass Ambrisentan bei Konzentrationen bis zu 100 µM P-gp, BCRP, MRP2 oder BSEP nicht hemmt. In diesen Zellinien bewirkte Ambrisentan eine schwache in vitro-Hemmung von OATP1B1, OATP1B3 und des Natrium-Taurocholat-Cotransporters (NTCP) mit IC50-Werten von 47 µM, 45 µM bzw. ca. 100 µM. Hingegen ergaben in vitro-Studien an Ratten- und Human-Hepatozyten keinen Hinweis auf eine Hemmung von NTCP, OATP, BSEP und MRP2 durch Ambrisentan. Darüber hinaus führte Ambrisentan zu keiner Induktion der MRP2- P-gp- oder BSEP-Proteinexpression in Ratten-Hepatozyten. Zusammengenommen deuten die in vitro-Daten darauf hin, dass nicht zu erwarten ist, dass Ambrisentan in klinisch relevanten Konzentrationen Auswirkungen auf UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oder die Cytochrom P450-Enzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 oder den Transport über BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 oder NTCP hat.
• +In vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ambrisentan bei Konzentrationen bis zu 300 µM keine ausgeprägte Hemmung von UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oder den Cytochrom P450-Enzymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 bewirkt. Darüber hinaus zeigten in vitro-Studien an Zelllinien, die mit den humanen Transporter-Genen transfiziert waren, dass Ambrisentan bei Konzentrationen bis zu 100 µM P-gp, BCRP, MRP2 oder BSEP nicht hemmt. In diesen Zelllinien bewirkte Ambrisentan eine schwache in vitro-Hemmung von OATP1B1, OATP1B3 und des Natrium-Taurocholat-Cotransporters (NTCP) mit IC50-Werten von 47 µM, 45 µM bzw. ca. 100 µM. Hingegen ergaben in vitro-Studien an Ratten- und Human-Hepatozyten keinen Hinweis auf eine Hemmung von NTCP, OATP, BSEP und MRP2 durch Ambrisentan. Darüber hinaus führte Ambrisentan zu keiner Induktion der MRP2- P-gp- oder BSEP-Proteinexpression in Ratten-Hepatozyten. Zusammengenommen deuten die in vitro-Daten darauf hin, dass nicht zu erwarten ist, dass Ambrisentan in klinisch relevanten Konzentrationen Auswirkungen auf UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oder die Cytochrom P450-Enzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 oder den Transport über BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 oder NTCP hat.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ambrisentan mit Rifampicin (einem OATP-Inhibitor, einem starken Induktor von CYP3A und 2C19, sowie einem Induktor von P-gp und UGTs) war bei gesunden Probanden initial mit einem transienten (ungefähr 2-fachen) Anstieg der Exposition gegenüber Ambrisentan assoziiert. Im steady-state (Tag 7 der gemeinsamen Verabreichung) hatte Rifampicin allerdings keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Ambrisentan. Eine Dosisanpassung von Ambrisentan ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin nicht erforderlich, jedoch sollten die Patienten zu Beginn der Therapie mit Rifampicin engmaschig überwacht werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ambrisentan mit Rifampicin (einem OATP-Inhibitor, einem starken Induktor von CYP3A und 2C19, sowie einem Induktor von P-gp und UGTs) war bei gesunden Probanden initial mit einem transienten (ungefähr 2-fachen) Anstieg der Exposition gegenüber Ambrisentan assoziiert. Im Steady-State (Tag 7 der gemeinsamen Verabreichung) hatte Rifampicin allerdings keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Ambrisentan. Eine Dosisanpassung von Ambrisentan ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin nicht erforderlich, jedoch sollten die Patienten zu Beginn der Therapie mit Rifampicin engmaschig überwacht werden.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ambrisentan bei gleichzeitiger Verabreichung mit anderen PAH-Therapien wurde mit Ausnahme von Tadalafil nicht eigens in kontrollierten klinischen Studien an PAH-Patienten untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit in Kombination mit Tadalafil»).
• +
• -Die Verabreichung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) führte im Steady-State nicht zu einer klinisch relevanten Zunahme der Exposition gegenüber Ambrisentan (Zunahme von Cmax und AUC0-∞ im geometrischen Mittel um 20.0% resp. 35.3%). Basierend auf den Resultaten dieser Studie ist keine Dosisanpassung von Ambrisentan bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren erforderlich.
• +Die Verabreichung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) führte im Steady-State nicht zu einer klinisch relevanten Zunahme der Exposition gegenüber Ambrisentan (Zunahme von Cmax und AUC0-∞ im geometrischen Mittel um 20,0% resp. 35,3%). Basierend auf den Resultaten dieser Studie ist keine Dosisanpassung von Ambrisentan bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren erforderlich.
• -In-vitro hat Ambrisentan keine hemmende Wirkung auf den P-Glykoprotein-(Pgp-)vermittelten Efflux von Digoxin und die wiederholte Verabreichung von Ambrisentan hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis von Digoxin (Zunahme von Cmax und AUC0-∞ im geometrischen Mittel um 28.5% resp. 9.3%).
• +In-vitro hat Ambrisentan keine hemmende Wirkung auf den P-Glykoprotein-(Pgp)-vermittelten Efflux von Digoxin und die wiederholte Verabreichung von Ambrisentan hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis von Digoxin (Zunahme von Cmax und AUC0-∞ im geometrischen Mittel um 28,5% resp. 9,3%).
• +Erfahrungen aus klinischen Langzeitstudien
• +Die Langzeitsicherheit (>3 Monate) von Ambrisentan wurde in mehr als 500 PAH-Patienten untersucht. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von nicht-placebo kontrollierten klinischen Studien sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig: ≥1/10 und häufig: ≥1/100, <1/10.
• +Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Sehr häufig: Anämie (14%) (Senkung des Hämoglobinspiegels, Senkung des Hämatokrits).
• +Störungen des Immunsystems
• +Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Arzneimittel-Überempfindlichkeit).
• +Störungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Schwindel (20%), Kopfschmerzen (34%).
• +Funktionsstörungen des Herzens
• +Sehr häufig: Palpitationen (15%).
• +Funktionsstörungen der Gefässe
• +Sehr häufig: Hautrötung mit Hitzegefühl (15%).
• +Funktionsstörungen der Atmungsorgane (Respiration, Thorax, Mediastinum)
• +Sehr häufig: Verstopfung der oberen Atemwege (16%), Sinusitis (10%), Nasopharyngitis (20%), Dyspnoe (20%) (einschliesslich Belastungsdyspnoe).
• +Gastrointestinale Störungen
• +Sehr häufig: Bauchschmerzen (16%) (Ober- u. Unterbauch), Übelkeit (15%).
• +Häufig: Erbrechen, Obstipation.
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hautausschlag (erythematöse Rötung, generalisierter, makulärer, papulärer, juckender Hautausschlag).
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Sehr häufig: Erschöpfung (14%), Flüssigkeitsretention (11%) (einschliesslich Flüssigkeitsüberlastung), periphere Ödeme (44%).
• +Häufig: Asthenie.
• +Augenleiden
• +Häufig: Sehstörungen (einschliesslich verschwommenes Sehen).
• +Erfahrungen aus einer klinischen Studie mit Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil
• +Die Sicherheit von Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil wurde bei 302 PAH-Patienten in einer doppel-blinden, aktiv-kontrollierten klinischen Studie (>3 Monate, mittlere Exposition 551 Tage) untersucht. Die beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren im Allgemeinen konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Ambrisentan als Monotherapie. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden häufiger in der Kombination von Ambrisentan mit Tadalafil gesehen als bei den jeweiligen Monotherapien.
• +Gastrointestinale Störungen
• +Sehr häufig: Erbrechen (12%).
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Hautausschlag (10%), (erythematöse Rötung, generalisierter, makulärer, papulärer, juckender Hautausschlag).
• +Zusätzlich wurde folgende unerwünschte Arzneimittelwirkung beobachtet:
• +Funktionsstörungen des Ohres und des Labyrinths
• +Häufig: Tinnitus.
• +Weitere Informationen zu den unerwünschten Wirkungen von Tadalafil sind der Fachinformation für Tadalafil zu entnehmen.
• +
• -Störungen des Nervensystems
• -Schwindel(gefühl).
• -Augenleiden
• -Sehstörungen (einschliesslich verschwommenem Sehen, beeinträchtigtem Sehen).
• -Funktionsstörungen der Atmungsorgane (Respiration, Thorax, Mediastinum)
• -Dyspnoe.
• -Über Fälle einer sich verschlechternden Dyspnoe unklarer Ätiologie wurde kurz nach Beginn einer Ambrisentan Therapie berichtet.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö.
• -Leberschädigung, Autoimmunhepatitis.
• -Unter Ambrisentan Therapie wurde über Autoimmunhepatitis (inklusive Fälle von Exazerbationen von Autoimmunhepatitis) und Leberschädigungen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Asthenie, Erschöpfung.
• +Leberschädigung, Autoimmunhepatitis (inkl. Exazerbationen).
• +Allgemeine Störungen
• +Erschöpfung.
• -Bei gesunden Probanden traten nach einmaliger Gabe von 50 und 100 mg Volibris (das 5- bis 10-fache der maximalen empfohlenen Dosis) Kopfschmerzen, Hautrötungen, Benommenheit, Übelkeit und Fälle von verstopfter Nase auf.
• +Bei gesunden Probanden traten nach einmaliger Gabe von 50 und 100 mg Volibris (das 5- bis 10-Fache der maximalen empfohlenen Dosis) Kopfschmerzen, Hautrötungen, Benommenheit, Übelkeit und Fälle von verstopfter Nase auf.
• +Pharmakodynamische Wirkungen
• +Bei PAH-Patienten, die in der ersten Behandlungslinie eine Kombinationstherapie mit Ambrisentan und Tadalafil erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten, die entweder eine Ambrisentan- oder eine Tadalafil-Monotherapie erhielten, ein stärkerer Rückgang des N-terminalen natriuretischen Peptids vom B-Typ (NT-pro-BNP) gegenüber den entsprechenden Ausgangswerten beobachtet.
• +
• -Placebo-adjustierte Verbesserung der mittleren 6MWD, (95% KI) +31.2 m (+5.6 bis +56.7 m); p=0.022 +44.6 m (+24.3 bis +64.9 m); p <0.001) +52.5 m (+28.8 bis +76.2 m); p <0.001
• +Placebo-adjustierte Verbesserung der mittleren 6MWD,(95% KI) +31,2 m (+5,6 bis +56,7 m)p=0.022 +44,6 m (+24,3 bis +64,9 m)p <0.001) +52,5 m (+28,8 bis +76,2 m)p <0.001
• -Die Patienten aus den Phase-III-Studien konnten wählen in eine Verlängerungsstudie eingeschlossen zu werden. Im Langzeit-follow-up dieser Personen, die in den placebo-kontrollierten Phase-III-Studien und deren offener Verlängerungsphase mit Ambrisentan behandelt worden waren (N=383) zeigte sich, dass 93% (95%-KI: 90.9 bis 95.9) 1 Jahr überlebten (gepoolte Dosisgruppe) und 91% (287/314) von denen, die immer noch Ambrisentan einnahmen, eine Ambrisentan-Monotherapie erhielten. Nach 2 Jahren lebten immer noch 85% (95%-KI: 81.7 bis 88.9; Kaplan-Meier-Schätzung) und 83% (214/259) von denen, die immer noch Ambrisentan einnahmen, erhielten eine Ambrisentan-Monotherapie. Nach 3 Jahren lebten immer noch 79% (95%-KI: 75.2 bis 83.4; Kaplan-Meier-Schätzung) und 79% (147/186) von denen, die Ambrisentan einnahmen, erhielten eine Ambrisentan-Monotherapie. Die Verbesserungen der 6MWD, WHO-Funktionsklasse und BDI im Vergleich zu Baseline blieben in der Verlängerungsphase der Phase-III-Studien unter der Langzeitbehandlung während bis zu 3 Jahren erhalten.
• +Die Patienten aus den Phase-III-Studien konnten wählen in eine Verlängerungsstudie eingeschlossen zu werden. Im Langzeit-follow-up dieser Personen, die in den placebo-kontrollierten Phase-III-Studien und deren offener Verlängerungsphase mit Ambrisentan behandelt worden waren (N = 383) zeigte sich, dass 93% (95%-KI: 90.9 bis 95.9) 1 Jahr überlebten (gepoolte Dosisgruppe) und 91% (287/314) von denen, die immer noch Ambrisentan einnahmen, eine Ambrisentan-Monotherapie erhielten. Nach 2 Jahren lebten immer noch 85% (95%-KI: 81.7 bis 88.9; Kaplan-Meier-Schätzung) und 83% (214/259) von denen, die immer noch Ambrisentan einnahmen, erhielten eine Ambrisentan-Monotherapie. Nach 3 Jahren lebten immer noch 79% (95%-KI: 75.2 bis 83.4; Kaplan-Meier-Schätzung) und 79% (147/186) von denen, die Ambrisentan einnahmen, erhielten eine Ambrisentan-Monotherapie. Die Verbesserungen der 6MWD, WHO-Funktionsklasse und BDI im Vergleich zu Baseline blieben in der Verlängerungsphase der Phase-III-Studien unter der Langzeitbehandlung während bis zu 3 Jahren erhalten.
• -Placebo-adjustierte Verbesserung der mittleren 6MWD, (95% KI) -1.3 m (-48.7 bis +46.1 m); p=0.875 +23.5 m (-8.0 bis +54.9 m);p=0.071 +28.5 m (-9.7 bis +66.8 m); p=0.067
• +Placebo-adjustierte Verbesserung der mittleren 6MWD,(95% KI) -1,3 m (-4,7 bis +46,1 m)p=0.875 +23,5 m (-8,0 bis +54,9 m)p=0.071 +28.5 m (-9,7 bis +66,8 m)p=0.067
• +Klinische Wirksamkeit in Kombination mit Tadalafil
• +Die Wirksamkeit einer initialen Kombinationstherapie bei PAH-Patienten im Hinblick auf eine mögliche Verbesserung der Symptome wurde im Rahmen einer multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten, Ereignis-getriebenen Phase-III-Studie (AMBITION) zur Beurteilung der Wirksamkeit einer initialen Kombinationstherapie mit Ambrisentan und Tadalafil gegenüber einer Ambrisentan- bzw. Tadalafil-Monotherapie an 500 behandlungsnaiven, im Verhältnis 2:1:1 randomisierten PAH-Patienten untersucht. Zu Studienbeginn waren 96% der Patienten behandlungsnaiv in Bezug auf eine frühere PAH-spezifische Behandlung. Die Patienten begannen die Behandlung mit Ambrisentan 5 mg und Tadalafil 20 mg; nach 4 Wochen wurde auf 40 mg Tadalafil und nach 8 Wochen auf 10 mg Ambrisentan aufdosiert. 91% der Patienten erhielten Ambrisentan 10 mg und/oder Tadalafil 40 mg. Die doppelblinde Behandlung dauerte bei der Kombinationstherapie im Median >1,5 Jahre.
• +Insgesamt brachen 23% der Patienten die Studie vorzeitig ab: 13% aufgrund unerwünschter Ereignisse, 5% aufgrund einer Ermessensentscheidung des Prüfers, 4% nach Widerruf der Einwilligung, <1% wegen Nichteinhaltung des Prüfplans; <1% erschienen nicht mehr zu den Untersuchungen.
• +Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Auftreten eines klinischen Versagensereignisses, definiert als:
• +·Tod,
• +·Hospitalisierung aufgrund einer PAH-Verschlechterung, Krankheitsprogression oder
• +·unbefriedigendes klinisches Langzeitansprechen.
• +Primärer Endpunkt:
• +Für die Kombinationstherapie ergab sich im Vergleich zu den gepoolten Monotherapiegruppen eine 50%ige Risikoreduktion (Hazard Ratio [HR] 0,502; 95%-KI: 0,348 bis 0,724; p = 0,0002) bezüglich des Eintretens einer Komponente des zusammengesetzten Endpunkts.
• +Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie in Bezug auf den primären Endpunkt war über die Vergleiche mit den jeweiligen Monotherapien und über alle Untergruppen nach Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung, geographischer Region und Ätiologie (iPAH /hPAH und PAH-CTD) hinweg konsistent. Die Wirkung war sowohl bei Patienten der WHO FC II als auch bei denjenigen der WHO FC III signifikant.
• +
• -Eine Studie an 492 Patienten (Ambrisentan N=329, Placebo N=163) mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF), von welchen 11% an sekundärer pulmonaler Hypertonie (WHO-Gruppe 3) litten, wurde zwar durchgeführt, aber vorzeitig beendet, als festgestellt wurde, dass der primäre Wirksamkeitsendpunkt nicht erreicht werden konnte. In der Ambrisentan-Gruppe wurden 90 Ereignisse (27%) von IPF-Progression (z.B. Hospitalisierungen aufgrund respiratorischer Beschwerden) oder Tod beobachtet, gegenüber 28 Ereignissen (17%) in der Placebo-Gruppe. Die Auswertung für die Komponenten des primären Endpunkts ergab, dass die Inzidenzen von respiratorisch bedingter Hospitalisierung, Tod und Verschlechterung der respiratorischen Funktion in der Gruppe mit Ambrisentan höher waren als in der Placebo-Gruppe. Ambrisentan ist daher bei Patienten mit IPF mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie kontraindiziert.
• +Eine Studie an 492 Patienten (Ambrisentan N = 329, Placebo N = 163) mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF), von welchen 11% an sekundärer pulmonaler Hypertonie (WHO-Gruppe 3) litten, wurde zwar durchgeführt, aber vorzeitig beendet, als festgestellt wurde, dass der primäre Wirksamkeitsendpunkt nicht erreicht werden konnte. In der Ambrisentan-Gruppe wurden 90 Ereignisse (27%) von IPF-Progression (z.B. Hospitalisierungen aufgrund respiratorischer Beschwerden) oder Tod beobachtet, gegenüber 28 Ereignissen (17%) in der Placebo-Gruppe. Die Auswertung für die Komponenten des primären Endpunkts ergab, dass die Inzidenzen von respiratorisch bedingter Hospitalisierung, Tod und Verschlechterung der respiratorischen Funktion in der Gruppe mit Ambrisentan höher waren als in der Placebo-Gruppe. Ambrisentan ist daher bei Patienten mit IPF mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie kontraindiziert.
• -Ambrisentan liegt in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden vor. Die durchschnittliche Plasmaproteinbindung von Ambrisentan unter In-vitro-Bedingungen belief sich auf 98,8% und war unabhängig von der Konzentration im Bereich von 0,2-20 Mikrogramm/mL. Ambrisentan ist hauptsächlich an Albumin gebunden (96,5%) und in geringerem Umfang auch an alpha1-saures Glykoprotein.
• +Ambrisentan liegt in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden vor. Die durchschnittliche Plasmaproteinbindung von Ambrisentan unter In-vitro-Bedingungen belief sich auf 98,8% und war unabhängig von der Konzentration im Bereich von 0,2-20 Mikrogramm/mL. Ambrisentan ist hauptsächlich an Albumin gebunden (96,5%) und in geringerem Umfang auch an alpha1-saures Glykoprotein.
• -Geschlecht, Alter
• +Geschlecht, Alter:
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Eingeschränkte Nierenfunktion:
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Eingeschränkte Leberfunktion:
• -Allgemeine Toxikologie
• +Allgemeine Toxikologie:
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• +Mutagenität und Kanzerogenität:
• -Reproduktionstoxikologie
• +Reproduktionstoxikologie:
• -Mai 2015.
• +März 2016.