• -Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 10 mg – 30 mg.
• -Die Kapseln sollten einmal täglich mit einer Hauptmahlzeit, vorzugsweise täglich zur gleichen Zeit, eingenommen werden, (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Prüfungen, bei denen Dosierungen von einmal täglich 10 mg bzw. 30 mg geprüft wurden, erzielten beide Dosierungen eine Besserung der Erkrankung. Die 30 mg-Dosis führte zu einem rascheren Ansprechen und einer höheren Ansprechrate. Die einmal tägliche Dosis von 10 mg ging mit weniger unerwünschten Ereignissen einher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 10 mg - 30 mg.
• +Die Kapseln sollten einmal täglich mit einer Hauptmahlzeit, vorzugsweise jeweils zur gleichen Tageszeit, eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Prüfungen, bei denen Dosierungen von einmal täglich 10 mg bzw. 30 mg untersucht wurden, erzielten beide Dosierungen eine Besserung der Erkrankung. Die 30 mg-Dosis führte zu einem rascheren Ansprechen und einer höheren Ansprechrate. Die einmal tägliche Dosis von 10 mg ging mit weniger unerwünschten Ereignissen einher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Toctino kann über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen verordnet werden; bei gutem Ansprechen kann der Behandlungszyklus auf 24 Wochen verlängert werden. Ein Abbruch der Behandlung wird bei Patienten empfohlen, deren Hände früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Toctino kann über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen verordnet werden; bei gutem Ansprechen kann der Behandlungszyklus auf 24 Wochen verlängert werden. Ein Abbruch der Behandlung wird bei Patienten empfohlen, deren Hände früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Im Falle eines Rückfalls können Patienten von einem weiteren Behandlungszyklus profitieren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Im Falle eines Rezidivs können Patienten von einem weiteren Behandlungszyklus profitieren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Toctino ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Toctino ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungs-Programms eingehalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·mit unkontrolliertem Hypothyreoidismus
• +·mit unkontrollierter Hypothyreose
• -·mit einer seltenen vererbbaren Fruktoseintoleranz
• +·mit einer seltenen hereditären Fruktoseintoleranz
• -·Die Patienteninformationsbroschüre lesen
• -·Das Bestätigungsformular lesen und unterzeichnen
• -Ein Monat vor, während und 1 Monat nach der Behandlung muss die Patientin:
• -·Zwei effektive und sich ergänzende Massnahmen zur Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode anwenden und professionelle Beratung im Bezug auf effektive Empfängnisverhütung erhalten (siehe Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
• -·Sich bei einem Schwangerschaftsverdacht unverzüglich an ihren Arzt wenden.
• -·Monatlich medizinisch überwachte Schwangerschaftstests durchführen lassen (siehe Schwangerschaftstests).
• +·die Patienteninformationsbroschüre lesen
• +·das Bestätigungsformular lesen und unterzeichnen
• +1 Monat vor, während und 1 Monat nach der Behandlung muss die Patientin:
• +·zwei effektive und sich ergänzende Massnahmen zur Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, anwenden und professionelle Beratung in Bezug auf effektive Empfängnisverhütung erhalten (siehe Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
• +·sich bei einem Schwangerschaftsverdacht unverzüglich an ihren Arzt wenden.
• +·monatlich medizinisch überwachte Schwangerschaftstests durchführen lassen (siehe Schwangerschaftstests).
• -·Sicherstellen, dass die Patientin seit mindestens 1 Monat zwei effektive Methoden zur Empfängnisverhütung anwendet (siehe Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
• -·Zwei separate Schwangerschaftstests im Abstand von mindestens 3 Wochen durchführen, den zweiten am Tag der Verschreibung oder maximal 3 Tage davor (siehe Schwangerschaftstests).
• -·Das unterzeichnete Bestätigungsformular aufbewahren.
• +·sicherstellen, dass die Patientin seit mindestens 1 Monat zwei effektive Methoden zur Empfängnisverhütung anwendet (siehe Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
• +·zwei separate Schwangerschaftstests im Abstand von mindestens 3 Wochen durchführen, den zweiten am Tag der Verschreibung oder maximal 3 Tage davor (siehe Schwangerschaftstests).
• +·das unterzeichnete Bestätigungsformular aufbewahren.
• -·Die Patientin monatlich sehen um die Einhaltung der Empfängnisverhütung sicherzustellen und vor dem erneuten Verschreiben von Toctino einen Schwangerschaftstest durchzuführen.
• -·Sicherstellen, dass alle Schwangerschaften und deren Ausgänge an «pv.swiss@gsk.com» oder an Swissmedic (www.swissmedic.ch) gemeldet werden.
• +·die Patientin monatlich sehen, um die Einhaltung der Empfängnisverhütung sicherzustellen und vor dem erneuten Verschreiben von Toctino einen Schwangerschaftstest durchzuführen.
• +·sicherstellen, dass alle Schwangerschaften und deren Ausgänge an «pv.swiss@gsk.com» oder an Swissmedic (www.swissmedic.ch) gemeldet werden.
• -·Sterilisation (Tubenligatur) ·Vasektomie des Partners ·Intrauterinpessar (IUP) ·Hormonelle Kontrazeptiva (Kombinationspille, Verhütungspflaster, Dreimonatsspritze, Implanon oder Verhütungsring). ·Kondome für den Mann, mit oder ohne Spermizidbeschichtung ·Diaphragma, zusammen mit Spermiziden ·Portiokappe, zusammen mit Spermiziden ·Verhütungsschwamm (Enthält Spermizide)
• +·Sterilisation (Tubenligatur) ·Vasektomie des Partners ·Kupferhaltige oder hormonhaltige Intrauterinpessare (IUP) ·Hormonale Kontrazeptiva (Kombinationspille, Verhütungspflaster, Dreimonatsspritze, Implantat oder Verhütungsring). ·Kondome für den Mann, mit oder ohne Spermizidbeschichtung ·Diaphragma, zusammen mit Spermiziden ·Portiokappe, zusammen mit Spermiziden ·Verhütungsschwamm (enthält Spermizide)
• -Die Empfängnisverhütung muss mindestens 1 Monat nach dem Ende der Toctino-Behandlung fortgesetzt werden, auch bei Patientinnen mit Amenorrhö.
• +Die Empfängnisverhütung muss mindestens 1 Monat nach dem Ende der Toctino-Behandlung fortgesetzt werden, auch bei Patientinnen mit Amenorrhoe.
• -Kontrolluntersuchungen müssen in monatlichen Intervallen angesetzt werden um Schwangerschaftstests durchzuführen. Ein negatives Ergebnis muss jeden Monat dokumentiert werden, bevor Toctino verschrieben wird.
• +Kontrolluntersuchungen müssen in monatlichen Intervallen angesetzt werden, um Schwangerschaftstests durchzuführen. Ein negatives Ergebnis muss jeden Monat dokumentiert werden, bevor Toctino verschrieben wird.
• -Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden festgestellt, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Auch eine angenommene vollständige vaginale Absorption dieser Mengen hätte nur eine vernachlässigbare Wirkung auf die endogenen Plasmakonzentrationen der weiblichen Partnerin oder eines Fötus und scheint daher kein Problem für den Fötus darzustellen, falls die Partnerin schwanger ist. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin eventuell beeinträchtigt wird (siehe «Präklinische Daten»).
• +Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden festgestellt, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Auch eine angenommene vollständige vaginale Absorption dieser Mengen hätte nur eine vernachlässigbare Wirkung auf die endogenen Plasmakonzentrationen der weiblichen Partnerin oder eines Feten und scheint daher kein Problem für den Feten darzustellen, falls die Partnerin schwanger ist.
• +Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin eventuell beeinträchtigt wird (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Patienten müssen dazu angehalten werden, das Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben, insbesondere nicht an Frauen und nicht benötigte Kapseln am Ende der Behandlung an ihre Apotheke zurückzugeben.
• -Patienten dürfen während und 1 Monat nach der Behandlung mit Toctino kein Blut spenden, da bei schwangeren Frauen, die eine Bluttransfusion erhalten, ein potenzielles Risiko für den Fötus besteht.
• +Die Patienten müssen angehalten werden, das Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben, insbesondere nicht an Frauen, und nicht benötigte Kapseln am Ende der Behandlung an ihre Apotheke zurückzugeben.
• +Patienten dürfen während und 1 Monat nach der Behandlung mit Toctino kein Blut spenden, da bei schwangeren Frauen, die eine Bluttransfusion erhalten, ein potenzielles Risiko für den Feten besteht.
• -Um verschreibenden Ärzten, Apothekern und Patienten bei der Vermeidung einer fötalen Exposition gegenüber Alitretinoin zu helfen, wird der Zulassungsinhaber Aufklärungsmaterialien zur Verfügung stellen, welche die Warnungen zur Teratogenizität von Toctino noch bestärken, Hinweise zur Empfängnisverhütung vor dem Behandlungsbeginn geben und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests liefern. Alle Patienten, männlich und weiblich, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und die im Schwangerschaftsverhütungsprogramm dargelegten strengen Massnahmen zur Empfängnisverhütung aufgeklärt werden.
• +Um verschreibenden Ärzten, Apothekern und Patienten bei der Vermeidung einer fetalen Exposition gegenüber Alitretinoin zu helfen, stellt die Zulassungsinhaberin Aufklärungsmaterialien zur Verfügung, welche die Warnungen zur Teratogenizität von Toctino noch bestärken, Hinweise zur Empfängnisverhütung vor dem Behandlungsbeginn geben und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests liefern. Alle Patienten, männlich und weiblich, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und die im Schwangerschaftsverhütungs-Programm dargelegten strengen Massnahmen zur Empfängnisverhütung aufgeklärt werden.
• -Bei mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin behandelten Patienten wurde über Depressionen, Verstärkung von Depressionen, Angst, Aggressivität, Gemütsschwankungen, psychotische Symptome und in seltenen Fällen Suizidversuche und Suizide berichtet. Daher sollten die Patienten vor der Behandlungseinleitung sowie bei jeder Visite während der Behandlung mit Toctino zu allfälligen psychiatrischen Störungen, Depressionen oder Gemütsstörungen befragt werden. Patienten mit Depression oder Suizidalität in der Anamnese sollen vor und während der Behandlung psychologisch/psychiatrisch beraten/betreut werden. Die Behandlung mit Alitretinoin sollte beim Auftreten von Gemütsstörungen, Psychosen oder Aggressionen abgebrochen werden. Die Patienten sind bis zum Verschwinden neu aufgetretener Symptome zu überwachen. Die Sensibilisierung von Familienangehörigen oder Freunden könnte dazu beitragen, eine Verschlechterung der psychischen Gesundheit zu entdecken. Das Absetzen von Alitretinoin reicht jedoch möglicherweise nicht aus, um eine Besserung der Symptome zu bewirken, so dass eine weitere psychiatrische Abklärung notwendig sein kann.
• +Bei mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin behandelten Patienten wurde über Depressionen, Verstärkung von Depressionen, Angst, Aggressivität, Stimmungsschwankungen, psychotische Symptome und in seltenen Fällen Suizidgedanken/-versuche und Suizide berichtet. Daher sollten die Patienten vor Einleitung der Behandlung sowie bei jeder Visite während der Behandlung mit Toctino zu allfälligen psychiatrischen Symptomen, Depressionen oder Gemütsstörungen befragt werden. Patienten mit Depression oder Suizidalität in der Anamnese sollen vor und während der Behandlung psychologisch/psychiatrisch beraten/betreut werden. Die Behandlung mit Alitretinoin sollte beim Auftreten von Gemütsstörungen, Psychosen oder Aggressionen abgebrochen werden. Die Patienten sind bis zum Verschwinden neu aufgetretener Symptome zu überwachen. Das Absetzen von Alitretinoin reicht jedoch möglicherweise nicht aus, um eine Besserung der Symptome zu bewirken, so dass eine weitere psychiatrische Abklärung notwendig sein kann.
• +Die Sensibilisierung von Familienangehörigen oder Freunden kann dazu beitragen, eine Verschlechterung der psychischen Gesundheit zu erkennen.
• +In klinischen Studien mit Alitretinoin, bei denen Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese oder aktiven psychiatrischen Störungen ausgeschlossen waren, wurden die Patienten anhand des CES-D-Score (Center for Epidemiological Studies-Depression) auf eine Depression hin überwacht. Die Behandlung mit Alitretinoin wurde nicht mit Veränderungen im CES-D-Score in Verbindung gebracht.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Hautveränderungen
• -Die Behandlung mit anderen systemischen Retinoiden wird mit Knochenveränderungen wie vorzeitigem Epiphysenschluss, Hyperostose und Kalzifizierung von Sehnen und Bändern assoziiert.
• -Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurden Myalgie, Arthralgie und erhöhte Kreatininphosphokinase-Werte im Serum beobachtet.
• +Die Behandlung mit systemischen Retinoiden wird mit Veränderungen in der Knochenmineralisierung, Hyperostosen, vorzeitigem Epiphysenschluss und extraossären Verkalkungen in Verbindung gebracht. In klinischen Studien mit Alitretinoin fanden sich bei Patienten mit chronischem Handekzem vor Behandlungsbeginn häufig degenerative Veränderungen der Wirbelsäule und Kalzifizierungen der Bänder, wobei bei einer kleinen Anzahl von Patienten während der Behandlung eine geringfügige Progression zu verzeichnen war. Diese Beobachtungen waren im Einklang mit altersbezogenen degenerativen Veränderungen. Knochendichtemessungen ergaben keinen Hinweis auf einen dosisabhängigen Einfluss auf die Knochenmineralisierung.
• +Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurden Myalgien, Arthralgien und erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte im Serum beobachtet.
• -Die Behandlung mit Alitretinoin ist mit Augentrockenheit verbunden. Die Symptome klingen normalerweise am Behandlungsende von allein ab. Trockene Augen können durch Auftragen einer Feuchtigkeit spendenden Augensalbe oder eines Tränenersatzmittels behandelt werden. Es können Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber Kontaktlinsen auftreten, die während der Behandlung das Tragen einer Brille erforderlich machen können.
• -Die Behandlung mit systemischen Retinoiden wurde mit einer Hornhauttrübung bzw. Hornhautentzündung in Verbindung gebracht. Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurde eine Beeinträchtigung des Nachtsehens beobachtet. All diese Effekte verschwinden in der Regel nach Beendigung der Behandlung.
• +Die Behandlung mit Alitretinoin ist mit Augentrockenheit verbunden. Die Symptome klingen normalerweise am Behandlungsende von allein ab. Trockene Augen können durch Auftragen einer feuchtigkeitsspendenden Augensalbe oder eines Tränenersatzmittels behandelt werden. Es können Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber Kontaktlinsen auftreten, die während der Behandlung das Tragen einer Brille erforderlich machen können.
• +Die Behandlung mit systemischen Retinoiden wurde mit einer Hornhauttrübung bzw. Hornhautentzündung in Verbindung gebracht. Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurde ausserdem eine Beeinträchtigung des Nachtsehens beobachtet. All diese Effekte verschwinden in der Regel nach Beendigung der Behandlung.
• -Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks
• -Die Behandlung mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin wurde mit einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks in Verbindung gebracht, wobei einige dieser Fälle bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen auftraten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Zeichen und Symptome einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Patienten, bei denen es zu einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks kommt, müssen die Behandlung mit Alitretinoin unverzüglich abbrechen.
• +Benigne Erhöhung des intrakraniellen Druckes
• +Die Behandlung mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin wurde mit einer benignen Erhöhung des intrakraniellen Drucks in Verbindung gebracht, wobei einige dieser Fälle bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen auftraten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Anzeichen einer benignen Erhöhung des intrakraniellen Drucks sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Patienten, bei denen es zu einer benignen Erhöhung des intrakraniellen Drucks kommt, müssen die Behandlung mit Alitretinoin unverzüglich abbrechen.
• -Unter der Behandlung mit Alitretinoin wurden Fälle erhöhter Plasmacholesterin- und Triglyceridwerte beobachtet. Serumcholesterin und Triglyceride (Nüchternwerte) sollten überwacht werden.
• +Unter der Behandlung mit Alitretinoin wurden Fälle erhöhter Plasmacholesterin- und Triglyceridwerte beobachtet. Serumcholesterin und Triglyceride sollten überwacht werden.
• -Alitretinoin ist abzusetzen, falls Symptome einer Pankreatitis auftreten. Triglyceridwerte über 800 mg/dL (9 mmol/L) gehen gelegentlich mit einer akuten Pankreatitis einher, die tödlich verlaufen kann.
• +Alitretinoin ist abzusetzen, falls Symptome einer Pankreatitis auftreten. Triglyceridwerte über 800 mg/dL (9 mmol/L) gehen gelegentlich mit einer akuten Pankreatitis einher, die letal verlaufen kann.
• -Unter der Behandlung mit Alitretinoin wurden in Schilddrüsenfunktionstests Veränderungen beobachtet, zumeist in Form einer reversiblen Senkung des Thyreotropinwerts (TSH) und des T4-Werts [freies Thyroxin].
• +Unter Behandlung mit Alitretinoin wurden in Schilddrüsenfunktionstests Veränderungen beobachtet, zumeist in Form einer reversiblen Abnahme von TSH und freiem T4.
• -Unter der Behandlung mit anderen systemischen Retinoiden wurden Fälle eines vorübergehenden und reversiblen Anstiegs der Lebertransaminasen beobachtet. In Fällen, bei denen eine klinisch relevante, anhaltende Erhöhung der Transaminasewerte auftritt, muss eine Reduzierung der Dosis oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.
• +Unter Behandlung mit anderen systemischen Retinoiden wurden Fälle eines vorübergehenden und reversiblen Anstiegs der Lebertransaminasen beobachtet. In Fällen, bei denen eine klinisch relevante, anhaltende Erhöhung der Transaminasewerte auftritt, muss eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.
• -Systemische Retinoide, einschliesslich Alitretinoin, wurden mit entzündlichen Darmerkrankungen (einschliesslich regionaler Ileitis) bei Patienten ohne Darmerkrankungen in der Anamnese in Verbindung gebracht. Bei Auftreten schwerer Diarrhö oder rektalen Blutungen sollte die Diagnose einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (IBD) in Erwägung gezogen und die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.
• +Systemische Retinoide, einschliesslich Alitretinoin, wurden mit entzündlichen Darmerkrankungen (einschliesslich regionaler Ileitis) bei Patienten ohne Darmerkrankungen in der Anamnese in Verbindung gebracht. Bei Auftreten schwerer Diarrhö oder rektalen Blutungen sollte die Diagnose einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung in Erwägung gezogen und die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.
• -Im Zusammenhang mit systemischen Retinoiden, einschliesslich Alitretinoin, wurde selten von anaphylaktischen Reaktionen, in einigen Fällen nach vorhergehender topischer Anwendung von Retinoiden berichtet. Allergische Hautreaktionen traten ebenfalls selten auf.
• -Es wurde von schweren Fällen einer allergischen Vaskulitis, oft in Verbindung mit Purpura (Hämatome und rote Flecken) an den Extremitäten und extrakutaner Beteiligung berichtet. Schwere allergische Reaktionen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und sorgsame Beobachtung.
• +Im Zusammenhang mit systemischen Retinoiden, einschliesslich Alitretinoin, wurde selten über anaphylaktische Reaktionen berichtet, in einigen Fällen nach vorhergehender topischer Anwendung von Retinoiden. Allergische Hautreaktionen traten ebenfalls selten auf.
• +Es wurde über schwere Fälle einer allergischen Vaskulitis, oft in Verbindung mit Purpura (Hämatome und rote Flecken) an den Extremitäten und extrakutaner Beteiligung berichtet. Schwere allergische Reaktionen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und sorgsame Beobachtung.
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen
• -Alitretinoin wird durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C8 und CYP2C9 verstoffwechselt und wird isomerisiert.
• -Komedikationen, die die Pharmakokinetik von Alitretinoin beeinflussen können
• -Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren wie Ketoconazol führt zu einer Erhöhung des Alitretinoin-Spiegels. Bei Auftreten unerwünschter Ereignisse sollte eine Reduzierung der Alitretinoin-Dosis auf 10 mg erwogen werden. Die Effekte anderer CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht untersucht.
• -Es sollte eine Dosisreduktion auf 10 mg in Erwägung gezogen werden, wenn Alitretinoin gleichzeitig mit potenten CYP2C9-Inhibitoren (z.B. Diosmin, Fluconazol, Miconazol oder Oxandrolon) oder potenten CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) angewendet wird.
• -CYP3A4-Substrate wie Ciclosporin oder Simvastatin haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin.
• -Einfluss von Alitretinoin auf die Pharmakokinetik von Komedikationen
• -Alitretinoin kann die Exposition gegenüber CYP2C8-Substraten erhöhen, daher wird die gleichzeitige Verabreichung mit Amiodaron (ein CYP2C8-Substrat mit langer Halbwertszeit und schmalem therapeutischem Index) nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Alitretinoin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die Substrate für CYP2C8 sind (z.B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit Alitretinoin wurde eine <25%-ige Reduktion der Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatin-Säure beobachtet Die Auswirkungen auf andere, ähnliche Arzneimittel wurden nicht untersucht.
• -Alitretinoin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ketoconazol oder Ciclosporin.
• -Interaktionen im Zusammenhang mit hormonaler Kontrazeption
• -Da eine wirksame Kontrazeption für mit Alitretinoin behandelte Frauen im gebärfähigen Alter zwingend notwendig ist, sollten bei Frauen, die hormonale Kontrazeptiva verwenden, keine Komedikation mit bestimmten Arzneimitteln erfolgen, die als wirksame Stoffwechselinduktoren bekannt sind (z.B. Johanniskraut, bestimmte Antiepileptika und Proteaseinhibitoren), da die Wirksamkeit der Empfängnisverhütung herabgesetzt sein kann. Dem verschreibenden Arzt wird geraten, die Fachinformation aller Arzneimittel zu konsultieren, die gleichzeitig mit hormonalen Kontrazeptiva verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Alitretinoin und den oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Norgestimat wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
• -Pharmakodynamische Wechselwirkungen
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Alitretinoin wird durch die CYP450-Isoenzyme 2C9, 2C8 und 3A4 metabolisiert und wird isomerisiert.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin
• +Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren wie Ketoconazol führt zu einer Erhöhung des Alitretinoin-Spiegels. Bei Auftreten unerwünschter Ereignisse sollte eine Reduktion der Alitretinoin-Dosis auf 10 mg erwogen werden. Die Effekte anderer CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht untersucht.
• +Wenn Alitretinoin gleichzeitig mit potenten CYP2C9-Inhibitoren (z.B. Diosmin, Fluconazol, Miconazol oder Oxandrolon) oder potenten CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) angewendet wird, sollte eine Dosisreduktion auf 10 mg in Erwägung gezogen werden,.
• +CYP3A4-Substrate wie Ciclosporin oder Simvastatin hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin.
• +Einfluss von Alitretinoin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Alitretinoin kann die Exposition gegenüber CYP2C8-Substraten erhöhen, daher wird die gleichzeitige Verabreichung mit Amiodaron (ein CYP2C8-Substrat mit langer Halbwertszeit und engem therapeutischem Index) nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Alitretinoin gleichzeitig mit anderen CYP2C8-Substraten (z.B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid) angewendet wird.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit Alitretinoin wurde eine <25%-ige Reduktion der Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatin-Säure beobachtet. Mögliche Auswirkungen auf andere, ähnliche Arzneimittel wurden nicht untersucht.
• +Alitretinoin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ketoconazol oder Ciclosporin.
• +Interaktionen im Zusammenhang mit hormonalen Kontrazeptiva
• +Da eine wirksame Kontrazeption für mit Alitretinoin behandelte Frauen im gebärfähigen Alter zwingend notwendig ist, sollte bei Frauen, die hormonale Kontrazeptiva verwenden, keine Komedikation mit Arzneimitteln erfolgen, die als wirksame Stoffwechselinduktoren bekannt sind (z.B. Johanniskraut, bestimmte Antiepileptika und Proteaseinhibitoren), da die Wirksamkeit der Empfängnisverhütung herabgesetzt sein kann. Dem verschreibenden Arzt wird geraten, die Fachinformation aller Arzneimittel zu konsultieren, die gleichzeitig mit hormonalen Kontrazeptiva verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Alitretinoin und einem oralen Kontrazeptivum mit Ethinylestradiol und Norgestimat wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Retinoiden und Tetrazyklinen wurden Fälle einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks (Pseudotumor cerebri) berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinen muss daher vermieden werden; bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat ist eine erhöhte Inzidenz von Hepatotoxizität beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Retinoiden und Tetrazyklinen wurden Fälle einer benignen Erhöhung des intrakraniellen Drucks (Pseudotumor cerebri) berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinen muss daher vermieden werden.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat wurde eine erhöhte Inzidenz einer Hepatotoxizität beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Toctino ist bei schwangeren Frauen absolut kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Wenn trotz der Massnahmen zur Empfängnisverhütung während oder einen Monat nach der Behandlung mit Toctino eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein hohes Risiko ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen des Fötus.
• -Alitretinoin ist ein Retinoid und hat somit eine stark teratogene Wirkung. Zu den fetalen Missbildungen bei einer Exposition gegenüber Retinoiden gehören Anomalien des Zentralnervensystems (Hydrocephalus, Missbildungen/Anomalien des Kleinhirns, Microcephalie), Gesichtsdysmorphie, Gaumenspalte, Fehlbildungen des äusseren Gehörgangs (Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender äusserer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Microphthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Fehlbildungen wie Fallot-Tetralogie, Transposition der grossen Gefässe, Septumsdefekte), Fehlbildungen der Thymusdrüse und der Nebenschilddrüsen. Ausserdem ist die Inzidenz von Spontanaborten erhöht.
• -Sollte bei einer mit Toctino behandelten Frau eine Schwangerschaft auftreten, muss die Behandlung abgebrochen werden und die Patientin zur Abklärung und Beratung an einen im Bereich der Teratologie spezialisierten oder erfahrenen Arzt überwiesen werden.
• +Toctino ist bei schwangeren Frauen absolut kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wenn trotz der Massnahmen zur Empfängnisverhütung während oder einen Monat nach der Behandlung mit Toctino eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein hohes Risiko ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen des Feten.
• +Alitretinoin ist ein Retinoid und hat somit eine stark teratogene Wirkung. Zu den fetalen Missbildungen bei einer Exposition gegenüber Retinoiden gehören Anomalien des Zentralnervensystems (Hydrocephalus, Missbildungen/Anomalien des Kleinhirns, Microcephalie), Gesichtsdysmorphie, Gaumenspalten, Fehlbildungen des äusseren Gehörgangs (Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender äusserer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Microphthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Fehlbildungen wie Fallot-Tetralogie, Transposition der grossen Gefässe, Septumdefekte), Fehlbildungen des Thymus und der Nebenschilddrüsen. Ausserdem ist die Inzidenz von Spontanaborten erhöht.
• +Sollte bei einer mit Toctino behandelten Frau eine Schwangerschaft auftreten, muss die Behandlung abgebrochen und die Patientin zur Abklärung und Beratung an einen im Bereich der Teratologie spezialisierten bzw. erfahrenen Arzt überwiesen werden.
• -Da Alitretinoin stark lipophil ist, ist der Übergang von Alitretinoin in die Muttermilch sehr wahrscheinlich. Aufgrund der möglichen Risiken für das gestillte Kind ist die Anwendung von Alitretinoin bei stillenden Müttern kontraindiziert.
• +Da Alitretinoin stark lipophil ist, ist ein Übergang von Alitretinoin in die Muttermilch sehr wahrscheinlich. Aufgrund der möglichen Risiken für das gestillte Kind ist die Anwendung von Alitretinoin bei stillenden Müttern kontraindiziert.
• -Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden festgestellt, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Auch eine vollständige vaginale Absorption dieser Mengen hätte nur eine vernachlässigbare Wirkung auf die endogenen Plasmakonzentrationen der weiblichen Partnerin oder eines Fötus und scheint daher kein Problem für den Fötus darzustellen, falls die Partnerin schwanger ist. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin eventuell beeinträchtigt wird (siehe «Präklinische Daten»).
• +Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden festgestellt, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Auch eine vollständige vaginale Absorption dieser Mengen hätte nur eine vernachlässigbare Wirkung auf die endogenen Plasmakonzentrationen der weiblichen Partnerin oder eines Feten und scheint daher kein Problem für den Feten darzustellen, falls die Partnerin schwanger ist.
• +Gemäss präklinischer Daten könnte die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Daten aus klinischen Studien
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alitretinoin in Patienten mit schwerem chronischem Handekzem, das refraktär gegenüber einer Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden war, wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit).
• -Die unter einer Alitretinoin-Therapie am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen (30 mg: 24%; 10 mg: 11%), Erythem, Übelkeit, Gesichtsröte und Änderungen der Laborwerte in Form erhöhter Triglyceridwerte (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), erhöhter Cholesterinwerte (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), erniedrigter Thyreotropinwerte (TSH) und erniedrigter Werte an freiem T4 (30 mg: 11%).
• -Diese unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und könnten durch eine Dosisreduzierung gemindert werden.
• -Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit sortiert aufgeführt. Den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich isolierter Berichte.
• +Die Sicherheit von Alitretinoin bei Patienten mit schwerem chronischem Handekzem, das refraktär gegenüber einer Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden war, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die unter einer Alitretinoin-Therapie am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren erhöhte Triglyceridwerte (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), erhöhtes Serum-Cholesterin (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), Kopfschmerzen (30 mg: 24%; 10 mg: 11%) und erniedrigte Schilddrüsenwerte (30 mg: 11%; siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Diese unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und könnten durch eine Dosisreduktion gemindert werden.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit sortiert aufgeführt. Den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Nicht bekannt anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig erhöhte Triglyceride im Blut (35%), erhöhtes Serumcholesterin (28%), erniedrigtes HDL (12%)
• -Häufig Depression
• +Häufig Depression (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Nicht bekannt Stimmungsschwankungen, Suizidgedanken
• -Selten Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks
• +Selten Benigne Erhöhung des intrakraniellen Druckes
• -Gelegentlich Verschwommenes Sehen, Katarakt
• +Gelegentlich Verschwommensehen, Katarakt
• +Nicht bekannt vermindertes Nachtsehvermögen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +
• -Häufig Gesichtsröte, Hypertonie
• +Häufig Flush, Hypertonie
• +Nicht bekannt entzündliche Darmerkrankung
• +
• -Häufig Erhöhte Transaminasen1)
• +Häufig erhöhte Transaminasen1)
• -Häufig Trockene Haut, trockene Lippen, Cheileitis, Ekzem1), Dermatitis1), Erythem, Alopezie
• +Häufig trockene Haut, trockene Lippen, Cheileitis, Ekzem1), Dermatitis1), Erythem, Alopezie
• +Nicht bekannt Nagelveränderungen, abnormale Haarstruktur, Photosensitivitätsreaktionen
• +
• -Häufig Arthralgie1), Myalgie1)
• -Gelegentlich Exostosie, Hyperostose, Spondylitis ankylosans
• +Häufig Arthralgien1), Myalgien1), erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• +Gelegentlich Exostosen, Hyperostosen, Spondylitis ankylosans (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig Erhöhte Triglyceride im Blut (35%), erniedrigte Lipoproteine (HDL)(12%), erhöhtes Blutcholesterin (28%)
• -Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• -
• -1) Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse war nicht höher als die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in der entsprechenden Placebogruppe
• -Mit Retinoiden werden psychische Beeinträchtigungen, insbesondere Depression, Stimmungsschwankungen und Suizidgedanken in Verbindung gebracht. In klinischen Prüfungen, bei denen Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese oder aktiven psychiatrischen Störungen ausgeschlossen waren wurden die Patienten anhand des CES-D-Score (Center for Epidemiological Studies-Depression) auf Depression überwacht. Die Behandlung mit Alitretinoin wurde nicht mit Änderungen im CES-D-Score in Verbindung gebracht.
• -Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden nicht in klinischen Studien mit Alitretinoin, aber bei anderen Retinoiden beobachtet: entzündliche Darmerkrankung, Diabetes mellitus, Farbenblindheit (eingeschränktes Farbensehen), Unverträglichkeit von Kontaktlinsen und eingeschränktes Nachtsehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Behandlung mit systemischen Retinoiden wird mit Veränderungen in der Knochenmineralisierung und extraossären Verkalkungen in Verbindung gebracht. In klinischen Prüfungen zu Alitretinoin fanden sich bei Patienten mit chronischem Handekzem vor der Behandlung (Baseline) häufig degenerative Veränderungen der Wirbelsäule und Kalzifizierungen der Bänder, wobei bei einer kleinen Anzahl von Patienten während der Behandlung eine geringfügige Progression zu verzeichnen war. Diese Beobachtungen waren im Einklang mit altersbezogenen degenerativen Veränderungen. Knochendichtemessungen ergaben keinen Hinweis auf eine dosisabhängige Wirkung auf die Knochenmineralisierung.
• -Post-Marketing-Daten
• -Neben den oben genannten UAW wurden in den Post-Marketing-Berichten die folgenden UAW erwähnt, deren Häufigkeit nicht verlässlich abgeschätzt werden kann:
• -Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeit
• -Psychiatrische Erkrankungen Stimmungsschwankungen, Suizidgedanken
• -Augenerkrankungen Vermindertes Nachtsehvermögen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Entzündliche Darmerkrankung
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Nagelveränderungen, Photosensitivitätsreaktionen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Peripheres Ödem
• -
• +Nicht bekannt periphere Ödeme
• +1)Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse war nicht höher als die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in der entsprechenden Placebogruppe
• +Unter anderen Retinoiden wurde darüber hinaus auch über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet: Diabetes mellitus, Farbenblindheit (eingeschränktes Farbensehen), Unverträglichkeit von Kontaktlinsen.
• +
• -Symptome und Zeichen
• -Alitretinoin ist ein Vitamin-A-Derivat. In klinischen Prüfungen onkologischer Indikationen wurde Alitretinoin in Dosierungen verabreicht, die mehr als das 10-fache der bei chronischem Handekzem verabreichten therapeutischen Dosis betrugen. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen entsprachen der mit Retinoiden einhergehenden Toxizität und beinhalteten starke Kopfschmerzen, Diarrhö, Gesichtsröte und Hypertriglyceridämie. Diese Erscheinungen waren reversibel.
• +Symptome
• +Alitretinoin ist ein Vitamin-A-Derivat. In klinischen Studien in onkologischen Indikationen wurde Alitretinoin in Dosierungen verabreicht, die mehr als das 10-fache der therapeutischen Dosis bei chronischem Handekzem betrugen. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen entsprachen der für Retinoide bekannten Toxizität und beinhalteten starke Kopfschmerzen, Diarrhö, Flush und Hypertriglyceridämie. Diese Erscheinungen waren reversibel.
• -Es wurde beobachtet, dass Alitretinoin beim Menschen nur einen minimalen Einfluss auf die Sebumsekretion hat.
• +Alitretinoin zeigte beim Menschen nur einen minimalen Einfluss auf die Sebumsekretion.
• -Die BAP00089 Studie (BACH) wurde unter Beteiligung von 1'032 Patienten mit schwerem chronischen Handekzem in Europa und Kanada durchgeführt, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer Verschlechterung der Krankheit trotz anhaltender Behandlung), oder die eine Unverträglichkeit gegenüber potenten topischen Kortikosteroide aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen: Ca. 30% der Patienten hatten ein chronisches Handekzem vom hyperkeratotischen Typ allein, die Mehrzahl der Patienten wies jedoch eine Kombination mehrerer Phänotypen auf, z.B. mit Fingerspitzenekzem, Pomphylox und anderen. Nahezu alle Patienten hatten Zeichen einer Hautentzündung, im Sinne von Erythem und/oder Vesikeln. Die Behandlung mit Alitretinoin zeigte im Vergleich zu Plazebo einen signifikant höheren Anteil an Patienten, deren Hände symptomfrei/nahezu symptomfrei waren. Das Ansprechen war dosisabhängig (siehe Tabelle 1).
• -Die zweite Studie, BAP001346 (HANDEL), wurde in den USA durchgeführt und schloss 596 Patienten mit schwerem chronischem Handekzem ein, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer Verschlechterung der Krankheit trotz anhaltender Behandlung), oder die eine Unverträglichkeit gegenüber potenten topischen Kortikosteroiden aufwiesen. Die Patienten galten als therapierefraktär, wenn sie während einer 16-wöchigen Einlaufzeit nach mindestens 2 Wochen Behandlung mit einem sehr starken topischen Kortikosteroid noch immer ein schweres chronisches Handekzem aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen.
• +Studie BAP00089 (BACH) wurde an 1'032 Patienten mit schwerem chronischem Handekzem in Europa und Kanada durchgeführt, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer Verschlechterung der Erkrankung trotz anhaltender Behandlung) oder eine Unverträglichkeit gegenüber potenten topischen Kortikosteroiden aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen: Ca. 30% der Patienten hatten ein chronisches Handekzem vom hyperkeratotischen Typ allein, die Mehrzahl der Patienten wies jedoch eine Kombination mehrerer Phänotypen auf, z.B. mit Fingerspitzenekzem, Pompholyx und anderen. Nahezu alle Patienten hatten Zeichen einer Hautentzündung, im Sinne von Erythem und/oder Vesikeln. Die Behandlung mit Alitretinoin zeigte im Vergleich zu Placebo einen signifikant höheren Anteil an Patienten, deren Hände symptomfrei/nahezu symptomfrei waren. Das Ansprechen war dosisabhängig (siehe Tabelle 1).
• +Die zweite Studie, BAP001346 (HANDEL), wurde in den USA durchgeführt und schloss 596 Patienten mit schwerem chronischem Handekzem ein, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer Verschlechterung der Krankheit trotz anhaltender Behandlung), oder die eine Unverträglichkeit gegenüber potenten topischen Kortikosteroiden aufwiesen. Die Patienten galten als therapierefraktär, wenn sie während einer 16-wöchigen Run in-Phase nach mindestens 2 Wochen Behandlung mit einem sehr starken topischen Kortikosteroid noch immer ein schweres chronisches Handekzem aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen.
• - BAP00089 (BACH) BAP01346 (HANDEL)
• + BAP00089 (BACH) BAP01346 (HANDEL)
• -Eine longitudinale Dosisreaktionsanalyse der Phase 3-Studien BAP00089, BAP001346 und der Follow-up Studie BAP00091 – Kohorte A (Beschreibung siehe unten) zeigte, dass nach dem Erreichen von symptomfreien oder annähernd symptomfreien Händen kein Zusammenhang zwischen der Behandlungsdauer und der Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bestand. Daher wird bei Patienten, deren Hände früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind, ein Abbruch der Behandlung empfohlen.
• +Eine longitudinale Dosis-Wirkungs-Analyse der Phase 3-Studien BAP00089 und BAP001346, sowie der Follow-up Studie BAP00091 – Kohorte A (Beschreibung siehe unten) zeigte, dass nach dem Erreichen von symptomfreien oder annähernd symptomfreien Händen kein Zusammenhang zwischen der Behandlungsdauer und der Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bestand. Daher wird bei Patienten, deren Hände früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind, ein Abbruch der Behandlung empfohlen.
• -Eine Behandlungswiederholungsstudie (BAP00091 – Kohorte A) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit eines zweiten Behandlungszyklus bei Patienten, die in der Studie BAP00089 vorerst auf die Behandlung ansprachen, aber anschliessend innerhalb 24 Wochen ein Rezidiv erlitten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 in Gruppen randomisiert, die die gleiche Dosis wie bei der Erstbehandlung (10 mg oder 30 mg) oder ein Placebo erhielten (N=70 Alitretinoin, N=47 Placebo). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die vorher auf Alitretinoin ansprachen, von einem zweiten Behandlungszyklus profitieren könnten.
• +In einer weiteren Phase III-Studie (BAP00091 – Kohorte A) wurden Wirksamkeit und Sicherheit eines zweiten Behandlungszyklus bei Patienten untersucht, die in Studie BAP00089 zunächst auf die Behandlung angesprochen hatten, dann aber innerhalb von 24 Wochen ein Rezidiv erlitten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 in Gruppen randomisiert, die entweder die gleiche Dosis wie bei der Erstbehandlung (10 mg oder 30 mg) oder Placebo erhielten (n=70 Alitretinoin, n=47 Placebo). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die vorher auf Alitretinoin ansprachen, von einem zweiten Behandlungszyklus profitieren könnten.
• -Alitretinoin ist eine Verbindung mit geringer Löslichkeit, geringer Permeabilität und geringer und variabler Bioverfügbarkeit. Alitretinoin wird im Nüchternzustand nicht konsequent aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Bei der Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit ist die systemische Exposition substanziell (um mehr als das 2-fache) erhöht.
• +Alitretinoin ist eine Verbindung mit geringer Löslichkeit, geringer Permeabilität und geringer und variabler Bioverfügbarkeit. Alitretinoin wird im Nüchternzustand nicht konsequent aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Bei der Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit ist die systemische Exposition um mehr als das 2-fache erhöht.
• -Nach Verabreichung von Alitretinoin 30 mg 1× tgl. mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von 40% liegt die mediane Tmax bei 4 Stunden, die mittlere Cmax bei 177 ng/mL und die mittlere AUC(0-τ) bei 405 ng*hr/mL.
• -Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Alitretinoin und die Exposition (AUC) gegenüber Alitretinoin nehmen mit steigenden Einzeldosen über den Bereich von 5 bis 150 mg zu. Die AUC-Werte von Alitretinoin steigen bei Tagesdosen (einmal täglich) von 10 mg bis 30 mg proportional zur Dosis. Die Cmax von Alitretinoin kann mit steigenden Dosen weniger als proportional zunehmen
• +Nach Verabreichung von Alitretinoin 30 mg 1 x tgl. mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von 40% lag die mediane Tmax bei 4 Stunden, die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) bei 177 ng/mL und die mittlere Exposition (AUC(0-τ)) bei 405 ng*hr/mL.
• +Cmax und AUC gegenüber Alitretinoin nehmen mit steigenden Einzeldosen über den Bereich von 5 bis 150 mg zu. Die AUC-Werte von Alitretinoin steigen bei Tagesdosen (einmal täglich) von 10 mg bis 30 mg proportional zur Dosis. Die Cmax von Alitretinoin kann mit steigenden Dosen weniger als proportional zunehmen.
• -Alitretinoin wird durch die CYP2C9-, CYP2C8- und CYP3A4-Isoenzyme metabolisiert und in 4-oxo-Alitretinoin umgewandelt. Bei beiden Verbindungen findet eine Isomerisierung in Tretinoin (bzw. Isotretinoin) und ihre 4-oxo-Metaboliten statt. Nach oraler Aufnahme von Alitretinoin ist 4-oxo-Alitretinoin der am häufigsten beobachtete aktive zirkulierende Metabolit mit einem AUC-Wert im Bereich von >70% des AUC-Werts der Muttersubstanz. Die Isomere von Alitretinoin (Tretinoin, Isotretinoin) und 4-oxo-Alitretinoin (4-oxo-Tretinoin und 4-oxo-Isotretinoin) spielen eine untergeordnete Rolle mit einer Exposition, die <12% der Exposition gegenüber der Muttersubstanz ausmacht. 4-oxo-Alitretinoin wird weiter glucuronidiert und über den Harn ausgeschieden.
• +Alitretinoin wird durch die CYP450-Isoenzyme 2C9, 2C8 und 3A4 metabolisiert und in 4-oxo-Alitretinoin umgewandelt. Bei beiden Verbindungen findet eine Isomerisierung in Tretinoin (bzw. Isotretinoin) und ihre 4-oxo-Metaboliten statt. Nach oraler Aufnahme von Alitretinoin ist 4-oxo-Alitretinoin der am häufigsten beobachtete aktive zirkulierende Metabolit mit einer AUC im Bereich von >70% der AUC der Muttersubstanz. Die Isomere von Alitretinoin (Tretinoin, Isotretinoin) und 4-oxo-Alitretinoin (4-oxo-Tretinoin und 4-oxo-Isotretinoin) spielen eine untergeordnete Rolle mit einer Exposition, die <12% der Exposition gegenüber der Muttersubstanz ausmacht. 4-oxo-Alitretinoin wird weiter glucuronidiert.
• -Eine radioaktiv markierte Dosis Alitretinoin wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden wurden. Radioaktiv markiertes Material wurde hauptsächlich über den Harn (63%, <1% als unveränderte Muttersubstanz) und zu einem kleineren Anteil (ca. 30%, 1% als unveränderte Muttersubstanz) über die Fäzes ausgeschieden. Die in den Ausscheidungen am stärksten vertretene Verbindung ist das Glucuronid des 4-oxo-Alitretinoin, das ca. 6,5% der Dosis im Urin ausmacht.
• +Eine radioaktiv markierte Dosis Alitretinoin wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden wurden. Radioaktiv markiertes Material wurde hauptsächlich über den Harn (63%, <1% als unveränderte Muttersubstanz) und zu einem kleineren Anteil (ca. 30%, 1% als unveränderte Muttersubstanz) über die Fäzes ausgeschieden. Die in Urin und Faezes am stärksten vertretene Verbindung ist das Glucuronid des 4-oxo-Alitretinoin, das ca. 6,5% der Dosis im Urin ausmacht.
• -Die Pharmakokinetik von Alitretinoin und seinen gemessenen Metaboliten in speziellen Patientengruppen (Adipositas, Geschlecht, Alter und Niereninsuffizienz) wurde in einer Studie mit 32 Patienten mit mässigem bis schwerem chronischem Handekzem untersucht, die 12 bis 24 Wochen lang mit Alitretinoin behandelt wurden. Die Analysen zeigten Folgendes:
• +Die Pharmakokinetik von Alitretinoin und seinen Metaboliten in speziellen Patientengruppen (Adipositas, Geschlecht, Alter und Niereninsuffizienz) wurde in einer Studie an 32 Patienten mit mässigem bis schwerem chronischem Handekzem untersucht, die 12 bis 24 Wochen lang mit Alitretinoin behandelt wurden. Die Analysen zeigten Folgendes:
• -Es gibt keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede bei den AUC- und Cmax-Werten von Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin
• +Es gibt keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede bei den AUC- und Cmax-Werten von Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin.
• -Es existieren nur beschränkte Daten über die Pharmakokinetik in älteren Patienten (n=6 über 60 Jahre und n=3 über 65 Jahre), es scheint jedoch kein Zusammenhang zwischen höherem Alter und den dosisnormalisierten AUC- bzw. Cmax-Werten von Alitretinoin oder 4oxo-Alitretinoin zu bestehen.
• -Ein longitudinales Dosisreaktionsmodell aus Studien zur klinischen Wirksamkeit zeigt, dass ältere Patienten (n=126) früher und ausgeprägter auf die Behandlung ansprechen und eine geringere Rezidivwahrscheinlichkeit aufweisen, während jedoch bei ihnen die Wahrscheinlichkeit erhöht ist, nach 12 bis 16 Wochen Behandlung erhöhte Triglyceridwerte aufzuweisen.
• +Es existieren nur beschränkte Daten über die Pharmakokinetik bei älteren Patienten (n=6 über 60 Jahre und n=3 über 65 Jahre), es scheint jedoch kein Zusammenhang zwischen höherem Alter und den dosisnormalisierten AUC- bzw. Cmax-Werten von Alitretinoin oder 4oxo-Alitretinoin zu bestehen.
• +Ein longitudinales Dosis-Wirkungs-Modell aus Studien zur klinischen Wirksamkeit zeigte, dass ältere Patienten (n=126) früher und ausgeprägter auf die Behandlung ansprachen und eine geringere Rezidiv-Wahrscheinlichkeit aufwiesen, während jedoch bei ihnen die Wahrscheinlichkeit erhöht war, nach 12 bis 16 Wochen Behandlung erhöhte Triglyceridwerte aufzuweisen.
• -Zu Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten vor; bei leichter Niereninsuffizienz zeigt sich jedoch kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin, wobei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von 60-90 mL/min (n=8) bzw. ≥90 mL/min (n=23) einen durchschnittlichen AUC-Wert von 342 (Spanne: 237-450) bzw. 312 (195-576) ng*h/mL, jeweils normalisiert auf eine Alitretinoin-Dosis von 30 mg, aufwiesen. Cmax und AUC(0-tau) von 4oxo-Alitretinoin könnten bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz leicht erhöht sein, obwohl dieser Effekt gering ist (<20%).
• +Zu Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten vor; bei leichter Niereninsuffizienz zeigt sich jedoch kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin, wobei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von 60-90 mL/min (n=8) bzw. ≥90 mL/min (n=23) eine durchschnittliche AUC von 342 (Spanne: 237-450) bzw. 312 (195-576) ng*h/mL, jeweils normalisiert auf eine Alitretinoin-Dosis von 30 mg, aufwiesen. Cmax und AUC(0-tau) von 4oxo-Alitretinoin könnten bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz leicht erhöht sein, obwohl dieser Effekt gering ist (<20%).
• -Alitretinoin war an Langzeitstudien von bis zu 9 Monaten an Hunden und in 6-monatigen Studien an Ratten getestet worden. Tägliche Dosen von 0,7 mg/kg, 2 mg/kg und 6 mg/kg waren an beide Spezies verabreicht worden. Die Toxizitätszeichen waren dosisabhängig und für Retinoide charakteristisch (übereinstimmend mit den Symptomen einer Hypervitaminose A) und im Allgemeinen spontan reversibel.
• +Alitretinoin wurde an Langzeitstudien von bis zu 9 Monaten an Hunden und in 6-monatigen Studien an Ratten getestet. Tägliche Dosen von 0,7 mg/kg, 2 mg/kg und 6 mg/kg wurden an beide Spezies verabreicht. Die Toxizitätszeichen waren dosisabhängig, für Retinoide charakteristisch (übereinstimmend mit den Symptomen einer Hypervitaminose A) und im Allgemeinen spontan reversibel.
• -Alitretinoin wurde in einer Studie zu den Auswirkungen auf die Fertilität und frühe Embryonalentwicklung von Ratten getestet. Auch mit der höchsten getesteten Dosis von 10 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter der männlichen und weiblichen Tiere beobachtet, wobei ähnliche Plasmakonzentrationen wie im Mensch erreicht wurden.
• +Alitretinoin wurde in einer Studie zu den Auswirkungen auf Fertilität und frühe Embryonalentwicklung von Ratten getestet. Auch mit der höchsten getesteten Dosis von 10 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter der männlichen und weiblichen Tiere beobachtet, wobei ähnliche Plasmakonzentrationen wie beim Mensch erreicht wurden.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. Zum Schutz vor Licht die Blister in der Faltschachtel aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. Zum Schutz vor Licht die Blister in der Faltschachtel aufbewahren.
• -September 2017.
• +Juni 2019.