• -Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 10 mg-30 mg.
• -Die Kapseln sollten einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden. In klinischen Prüfungen, bei denen Dosierungen von einmal täglich 10 mg bzw. 30 mg geprüft wurden, erzielten beide Dosierungen eine Besserung der Erkrankung. Die 30 mg-Dosis führte zu einem rascheren Ansprechen und einer höheren Ansprechrate. Die einmal tägliche Dosis von 10 mg ging mit weniger unerwünschten Ereignissen einher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Toctino kann über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen verordnet werden; bei gutem Ansprechen kann der Behandlungszyklus auf 24 Wochen verlängert werden. Im Falle eines Rückfalls können Patienten von einem weiteren Behandlungszyklus profitieren.
• +Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 10 mg – 30 mg.
• +Die Kapseln sollten einmal täglich mit einer Hauptmahlzeit, vorzugsweise täglich zur gleichen Zeit, eingenommen werden, (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Prüfungen, bei denen Dosierungen von einmal täglich 10 mg bzw. 30 mg geprüft wurden, erzielten beide Dosierungen eine Besserung der Erkrankung. Die 30 mg-Dosis führte zu einem rascheren Ansprechen und einer höheren Ansprechrate. Die einmal tägliche Dosis von 10 mg ging mit weniger unerwünschten Ereignissen einher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Dauer der Behandlung
• +Toctino kann über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen verordnet werden; bei gutem Ansprechen kann der Behandlungszyklus auf 24 Wochen verlängert werden. Ein Abbruch der Behandlung wird bei Patienten empfohlen, deren Hände früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Therapiewiederholung
• +Im Falle eines Rückfalls können Patienten von einem weiteren Behandlungszyklus profitieren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Niereninsuffizienz
• +Alitretinoin wird für Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen; bei schwerer Niereninsuffizienz besteht eine Kontraindikation.
• +Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Änderung der Dosis oder der Häufigkeit der Verabreichung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Leberinsuffizienz
• +Alitretinoin ist bei Leberinsuffizienz kontraindiziert.
• -·Patienten mit einer seltenen vererbbaren Fruktoseintoleranz
• +·mit einer seltenen vererbbaren Fruktoseintoleranz
• -Geringe Mengen von Alitretinoin wurden im Samen von gesunden Probanden gefunden, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden.
• -Es gibt aber keine schlüssigen Hinweise darauf, dass die Einnahme von Toctino der Fruchtbarkeit oder den Nachkommen männlicher Patienten schadet. Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihr Arzneimittel nicht an andere weitergeben dürfen, insbesondere nicht an Frauen.
• +Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden festgestellt, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Auch eine angenommene vollständige vaginale Absorption dieser Mengen hätte nur eine vernachlässigbare Wirkung auf die endogenen Plasmakonzentrationen der weiblichen Partnerin oder eines Fötus und scheint daher kein Problem für den Fötus darzustellen, falls die Partnerin schwanger ist. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin eventuell beeinträchtigt wird (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Patienten müssen dazu angehalten werden, das Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht benötigte Kapseln am Ende der Behandlung an ihre Apotheke zurückzugeben.
• +Die Patienten müssen dazu angehalten werden, das Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben, insbesondere nicht an Frauen und nicht benötigte Kapseln am Ende der Behandlung an ihre Apotheke zurückzugeben.
• -Bei mit systemischen Retinoiden behandelten Patienten wurde über Depressionen, Verstärkung von Depressionen, Angst, Aggressivität, Gemütsschwankungen, psychotische Symptome und in seltenen Fällen Suizidversuche und Suizide berichtet. Mit Alitretinoin behandelte Patienten sollen daher auf Anzeichen einer Depression überwacht und nötigenfalls einer angemessenen Behandlung zugeführt werden. Patienten mit Depression oder Suizidalität in der Anamnese sollen vor und während der Behandlung psychologisch/psychiatrisch beraten/betreut werden.
• +Bei mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin behandelten Patienten wurde über Depressionen, Verstärkung von Depressionen, Angst, Aggressivität, Gemütsschwankungen, psychotische Symptome und in seltenen Fällen Suizidversuche und Suizide berichtet. Daher sollten die Patienten vor der Behandlungseinleitung sowie bei jeder Visite während der Behandlung mit Toctino zu allfälligen psychiatrischen Störungen, Depressionen oder Gemütsstörungen befragt werden. Patienten mit Depression oder Suizidalität in der Anamnese sollen vor und während der Behandlung psychologisch/psychiatrisch beraten/betreut werden. Die Behandlung mit Alitretinoin sollte beim Auftreten von Gemütsstörungen, Psychosen oder Aggressionen abgebrochen werden. Die Patienten sind bis zum Verschwinden neu aufgetretener Symptome zu überwachen. Die Sensibilisierung von Familienangehörigen oder Freunden könnte dazu beitragen, eine Verschlechterung der psychischen Gesundheit zu entdecken. Das Absetzen von Alitretinoin reicht jedoch möglicherweise nicht aus, um eine Besserung der Symptome zu bewirken, so dass eine weitere psychiatrische Abklärung notwendig sein kann.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Patienten, die an trockener Haut und trockenen Lippen leiden, sollten angewiesen werden, eine feuchtigkeitsspendende Salbe oder Creme bzw. einen Lippenbalsam zu verwenden.
• -Wenn eine Hypertriglyceridämie nicht auf einem akzeptablen Niveau kontrollierbar ist, oder Symptome einer Pankreatitis auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Behandlung mit Alitretinoin abgebrochen werden. Triglyceridwerte über 800 mg/dl (9 mmol/l) gehen gelegentlich mit einer akuten Pankreatitis einher, die tödlich verlaufen kann.
• +Wenn eine Hypertriglyceridämie nicht auf einem akzeptablen Niveau kontrollierbar ist, muss die Behandlung mit Alitretinoin abgebrochen werden.
• +Pankreatitis
• +Alitretinoin ist abzusetzen, falls Symptome einer Pankreatitis auftreten. Triglyceridwerte über 800 mg/dL (9 mmol/L) gehen gelegentlich mit einer akuten Pankreatitis einher, die tödlich verlaufen kann.
• -Isotretinoin wurde mit entzündlichen Darmerkrankungen (einschliesslich regionaler Ileitis) bei Patienten ohne Darmerkrankungen in der Anamnese in Verbindung gebracht. Bei Auftreten schwerer Diarrhö sollte die Diagnose einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (IBD) in Erwägung gezogen werden.
• +Systemische Retinoide, einschliesslich Alitretinoin, wurden mit entzündlichen Darmerkrankungen (einschliesslich regionaler Ileitis) bei Patienten ohne Darmerkrankungen in der Anamnese in Verbindung gebracht. Bei Auftreten schwerer Diarrhö oder rektalen Blutungen sollte die Diagnose einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (IBD) in Erwägung gezogen und die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.
• -Bei Patienten mit Diabetes mellitus, starkem Übergewicht, kardiovaskulären Risikofaktoren oder Fettstoffwechselstörungen könnten unter der Behandlung mit Toctino häufigere Kontrollen der Serumlipidwerte notwendig sein. Es wird empfohlen, dass diese Patienten mit einer Anfangsdosis von einmal täglich 10 mg behandelt und – falls erforderlich – bis zur Maximaldosis von 30 mg hochtitriert werden.
• +Bei Patienten mit Diabetes mellitus, starkem Übergewicht, kardiovaskulären Risikofaktoren oder Fettstoffwechselstörungen könnten unter der Behandlung mit Toctino häufigere Kontrollen der Serumlipidwerte notwendig sein.
• -Alitretinoin wird durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) verstoffwechselt.
• -Die Patienten sollten vorsorglich vor einer Selbstbehandlung mit dem pflanzlichen Präparat Johanniskraut gewarnt werden, da es Anzeichen für eine mögliche Interaktion mit hormonellen Kontrazeptiva gibt, die auf Berichten über Durchblutungsstörungen nach Einnahme von oralen Kontrazeptiva kurz nach Beginn einer Behandlung mit Johanniskraut beruhen. Es wurde von Schwangerschaften nach gleichzeitiger Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva und Johanniskraut berichtet.
• -Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren wie Ketoconazol führt zu einer Erhöhung des Alitretinoin-Spiegels. Bei Auftreten unerwünschter Ereignisse sollte eine Reduzierung der Alitretinoin-Dosis erwogen werden. Eine 16%-ige Reduktion des Plasmaspiegels von Simvastatin wurde bei gleichzeitiger Verabreichung mit Alitretinoin beobachtet. CYP3A4-Substrate wie Ciclosporin haben keinen Einfluss auf die Pharmkokinetik von Alitretinoin.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Alitretinoin und den oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Norgestimat wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
• +Alitretinoin wird durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C8 und CYP2C9 verstoffwechselt und wird isomerisiert.
• +Komedikationen, die die Pharmakokinetik von Alitretinoin beeinflussen können
• +Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren wie Ketoconazol führt zu einer Erhöhung des Alitretinoin-Spiegels. Bei Auftreten unerwünschter Ereignisse sollte eine Reduzierung der Alitretinoin-Dosis auf 10 mg erwogen werden. Die Effekte anderer CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht untersucht.
• +Es sollte eine Dosisreduktion auf 10 mg in Erwägung gezogen werden, wenn Alitretinoin gleichzeitig mit potenten CYP2C9-Inhibitoren (z.B. Diosmin, Fluconazol, Miconazol oder Oxandrolon) oder potenten CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) angewendet wird.
• +CYP3A4-Substrate wie Ciclosporin oder Simvastatin haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin.
• +Einfluss von Alitretinoin auf die Pharmakokinetik von Komedikationen
• +Alitretinoin kann die Exposition gegenüber CYP2C8-Substraten erhöhen, daher wird die gleichzeitige Verabreichung mit Amiodaron (ein CYP2C8-Substrat mit langer Halbwertszeit und schmalem therapeutischem Index) nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Alitretinoin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die Substrate für CYP2C8 sind (z.B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid).
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit Alitretinoin wurde eine <25%-ige Reduktion der Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatin-Säure beobachtet Die Auswirkungen auf andere, ähnliche Arzneimittel wurden nicht untersucht.
• +Alitretinoin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ketoconazol oder Ciclosporin.
• +Interaktionen im Zusammenhang mit hormonaler Kontrazeption
• +Da eine wirksame Kontrazeption für mit Alitretinoin behandelte Frauen im gebärfähigen Alter zwingend notwendig ist, sollten bei Frauen, die hormonale Kontrazeptiva verwenden, keine Komedikation mit bestimmten Arzneimitteln erfolgen, die als wirksame Stoffwechselinduktoren bekannt sind (z.B. Johanniskraut, bestimmte Antiepileptika und Proteaseinhibitoren), da die Wirksamkeit der Empfängnisverhütung herabgesetzt sein kann. Dem verschreibenden Arzt wird geraten, die Fachinformation aller Arzneimittel zu konsultieren, die gleichzeitig mit hormonalen Kontrazeptiva verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Alitretinoin und den oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Norgestimat wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
• +Fertilität
• +Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden festgestellt, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Auch eine vollständige vaginale Absorption dieser Mengen hätte nur eine vernachlässigbare Wirkung auf die endogenen Plasmakonzentrationen der weiblichen Partnerin oder eines Fötus und scheint daher kein Problem für den Fötus darzustellen, falls die Partnerin schwanger ist. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin eventuell beeinträchtigt wird (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Die unter einer Alitretinoin-Therapie am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind Kopfschmerzen (30 mg: 21%; 10 mg: 11%), Gesichtsröte (30 mg: 5,9%, 10 mg: 1,6% ) und Änderungen der Laborwerte in Form erhöhter Triglyceridwerte (30 mg: 35,4%; 10 mg: 17,0% ), erhöhter Cholesterinwerte (30 mg: 27,8%; 10 mg 16,7%), erniedrigter Thyreotropinwerte (TSH, 30 mg: 8,4%, 10 mg: 6,0%) und erniedrigter Werte an freiem T4 (30 mg: 10,5%; 10 mg: 2,9%). Diese unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und können durch eine Dosisreduzierung gemindert werden.
• +Daten aus klinischen Studien
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alitretinoin in Patienten mit schwerem chronischem Handekzem, das refraktär gegenüber einer Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden war, wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit).
• +Die unter einer Alitretinoin-Therapie am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen (30 mg: 24%; 10 mg: 11%), Erythem, Übelkeit, Gesichtsröte und Änderungen der Laborwerte in Form erhöhter Triglyceridwerte (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), erhöhter Cholesterinwerte (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), erniedrigter Thyreotropinwerte (TSH) und erniedrigter Werte an freiem T4 (30 mg: 11%).
• +Diese unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und könnten durch eine Dosisreduzierung gemindert werden.
• +Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit sortiert aufgeführt. Den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich isolierter Berichte.
• +
• -Häufig (≥1/100, <1/10) Anämie, erhöhte Eisenbindungskapazität.
• - Monozytopenie; Thrombozytose
• +Häufig (≥1/100, <1/10) Anämie, erhöhte Eisenbindungskapazität Monozytopenie; Thrombozytose
• +Psychiatrische Störungen
• +Häufig (≥1/100, <1/10) Depression
• +
• -Sehr häufig (≥1/10) Kopfschmerzen (21%)
• -
• +Sehr häufig (≥1/10) Kopfschmerzen (24%)
• +Häufig (≥1/100, <1/10) Schwindel
• +
• -Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) Verschwommenes Sehen, Katarakt
• +Gelegentlich (≥1/1'000 <1/100) Verschwommenes Sehen, Katarakt
• +Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Häufig (≥1/100, <1/10) Tinnitus
• +
• -Häufig (≥1/100, <1/10) Gesichtsröte
• +Häufig (≥1/100, <1/10) Gesichtsröte, Hypertonie
• -Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) Epistaxis
• +Gelegentlich (≥1/1'000 <1/100) Epistaxis
• +Gastrointestinale Störungen
• +Häufig (≥1/100, <1/10) Übelkeit, Mundtrockenheit, Erbrechen
• +Gelegentlich (≥1/1'000 <1/100) Dyspepsie
• +
• -Häufig (≥1/100, <1/10) Trockene Haut, trockene Lippen, Cheileitis, Ekzem1), Dermatitis1) , Erythem, Alopezie
• -Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) Pruritus, Hautausschlag, Hautexfoliation, asteatotisches Ekzem
• +Häufig (≥1/100, <1/10) Trockene Haut, trockene Lippen, Cheileitis, Ekzem1), Dermatitis1), Erythem, Alopezie
• +Gelegentlich (≥1/1'000 <1/100) Pruritus, Hautausschlag, Hautexfoliation, asteatotisches Ekzem
• -Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) Exostosie, Hyperostose, Spondylitis ankylosans
• +Gelegentlich (≥1/1'000 <1/100) Exostosie, Hyperostose, Spondylitis ankylosans
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Häufig (≥1/100, <1/10) Müdigkeit
• +
• -Sehr häufig (≥1/10) Erhöhte Triglyceride im Blut (35.4%), erniedrigte Lipoproteine (HDL) (12.3%), erhöhtes Blutcholesterin (27.8%)
• +Sehr häufig (≥1/10) Erhöhte Triglyceride im Blut (35%), erniedrigte Lipoproteine (HDL) (12%), erhöhtes Blutcholesterin (28%)
• -1) Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war nicht höher als die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in der entsprechenden Placebogruppe.
• -Mit Retinoiden werden psychische Beeinträchtigungen, insbesondere Depression, Stimmungsschwankungen und Suizidgedanken in Verbindung gebracht. In klinischen Prüfungen wurden die Patienten anhand des CES-D-Score (Center for Epidemiological Studies-Depression) auf Depression überwacht. Die Behandlung mit Alitretinoin wurde nicht mit Änderungen im CES-D-Score in Verbindung gebracht.
• +1) Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse war nicht höher als die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in der entsprechenden Placebogruppe
• +Mit Retinoiden werden psychische Beeinträchtigungen, insbesondere Depression, Stimmungsschwankungen und Suizidgedanken in Verbindung gebracht. In klinischen Prüfungen, bei denen Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese oder aktiven psychiatrischen Störungen ausgeschlossen waren wurden die Patienten anhand des CES-D-Score (Center for Epidemiological Studies-Depression) auf Depression überwacht. Die Behandlung mit Alitretinoin wurde nicht mit Änderungen im CES-D-Score in Verbindung gebracht.
• +Post-Marketing-Daten
• +Neben den oben genannten UAW wurden in den Post-Marketing-Berichten die folgenden UAW erwähnt:
• +Störungen des Immunsystems
• +Selten (≥1/10'000, <1/1'000) Anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeit
• +Psychiatrische Störungen
• +Selten (≥1/10'000, <1/1'000) Stimmungsschwankungen, Suizidgedanken
• +Augenleiden
• +Selten (≥1/10'000, <1/1'000) Vermindertes Nachtsehvermögen
• +Gastrointestinale Störungen
• +Sehr selten (<1/10'000) Entzündliche Darmerkrankung
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Selten (≥1/10'000, <1/1'000) Peripheres Ödem
• +
• +Symptome und Zeichen
• +Behandlung
• +Es existiert keine spezifische Behandlung einer Überdosierung von Alitretinoin. Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient supportiv behandelt und bei Bedarf entsprechend überwacht werden.
• +Das weitere Vorgehen erfolgt wie klinisch angezeigt oder gemäss den Empfehlungen des Schweizerischen Toxikologischen Informationszentrums.
• +
• -Die pharmakologische Wirkung von Retinoiden lässt sich durch deren Wirkung auf die Zellvermehrung, Zelldifferenzierung, Apoptose, Angiogenese, Keratinisierung, Sebumsekretion und Immunmodulation erklären. Im Gegensatz zu anderen Retinoiden, die spezifische Agonisten entweder der RAR- oder der RXR-Rezeptoren sind, lagert sich Alitretinoin an Rezeptoren beider Rezeptorfamilien an. Der Wirkmechanismus von Alitretinoin beim chronischen Handekzem ist nicht bekannt. Alitretinoin zeigt eine immunmodulatorische und antiinflammatorische Wirkung, die für Hautentzündungen von Bedeutung ist. Die bei ekzematösen Hautläsionen exprimierten CXCR3-Liganden und CCL20-Chemokine werden in Zytokin-stimulierten Keratinozyten und Endothelzellen der Haut durch Alitretinoin herunterreguliert. Darüber hinaus unterdrückt Alitretinoin die Expansion Zytokin-aktivierter Leukozyten-Subpopulationen und Antigen-präsentierender Zellen.
• +Die pharmakologische Wirkung von Retinoiden lässt sich durch deren Wirkung auf die Zellvermehrung, Zelldifferenzierung, Apoptose, Angiogenese, Keratinisierung, Sebumsekretion und Immunmodulation erklären. Im Gegensatz zu anderen Retinoiden, die spezifische Agonisten entweder der RAR- oder der RXR-Rezeptoren sind, lagert sich Alitretinoin an Rezeptoren beider Rezeptorfamilien an. Der Wirkmechanismus von Alitretinoin beim chronischen Handekzem ist nicht genau bekannt. Alitretinoin zeigt eine immunmodulatorische und antiinflammatorische Wirkung, die für Hautentzündungen von Bedeutung ist. Die bei ekzematösen Hautläsionen exprimierten CXCR3-Liganden und CCL20-Chemokine werden in Zytokin-stimulierten Keratinozyten und Endothelzellen der Haut durch Alitretinoin herunterreguliert. Darüber hinaus unterdrückt Alitretinoin die Expansion Zytokin-aktivierter Leukozyten-Subpopulationen und Antigen-präsentierender Zellen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Toctino bei Patienten mit schwerem, gegenüber topischen Kortikosteroiden refraktärem, chronischem Handekzem (CHE) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studien der Phase 3 untersucht.
• -Primärer Endpunkt bei diesen Studien war der Anteil an Patienten, deren Hände nach dem Physicians Global Assessment (PGA) Score bei Therapieende symptomfrei oder nahezu symptomfrei waren. Die Behandlungsdauer betrug 12 bis 24 Wochen.
• -Die BACH-Studie (Benefit of Alitretinoin in Chronic Hand Dermatitis) wurde unter Beteiligung von 1'032 Patienten mit schwerem chronischen Handekzem durchgeführt, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer Verschlechterung der Krankheit trotz anhaltender Behandlung), oder die eine Unverträglichkeit gegenüber potenten topischen Kortikosteroide aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen: Hyperkeratose (87%), Pompholyx (27%), Fingerspitzenekzem (43%) und andere (15%). Nahezu alle Patienten hatten Zeichen einer Hautentzündung, im Sinne von Erythem und/oder Vesikeln. Die Behandlung mit Alitretinoin zeigte im Vergleich zu Plazebo einen signifikant höheren Anteil an Patienten, deren Hände symptomfrei/nahezu symptomfrei waren. Das Ansprechen war dosisabhängig (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Primäre Wirksamkeitsparameter – Ergebnisse
• - Alitretinoin
• -Primärer Endpunkt 10 mg 30 mg Plazebo
• -ITT-Population n = 418 n = 409 n = 205
• -Physician's Global Assessment (PGA) bei Studienende
• -Gesamtansprechrate 115 (27,5%) 195 (47,4%) 34 (16,6%)
• -Symptomfrei 39 ( 9,3%) 90 (22,0%) 6 ( 2,9%)
• -Nahezu symptomfrei 76 (18,2%) 105 (25,7%) 28 (13,7%)
• -Vergleich zu Plazebo P = 0,004 P = <0,001
• -
• -Sekundäre Endpunkte waren der Anteil von Patienten, die mindestens einen leichten Schweregrad der Krankheit erzielten; die Zeit bis zum Erreichen symptomfreier bis nahezu symptomfreier Hände; die Reduzierung des Total Lesion Symptom Score (TLSS); die subjektive Einschätzung der Krankheitsschwere durch den Patienten (PaGA) und die Reduzierung der Ausbreitung der Erkrankung (siehe Tabelle 2). Patienten mit symptomfreien/nahezu symptomfreien Händen bei Behandlungsende wurden 24 Wochen lang nachbeobachtet. Während dieses Zeitraums war die Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung chronischer Handekzeme nicht gestattet. Ein Rezidiv war definiert als 75% des anfänglichen TLSS-Werts (Total Lesion Symptom Score).
• -Tabelle 2: Sekundäre Wirksamkeitsparameter – Ergebnisse
• - Alitretinoin
• -Wirksamkeitsvariable 10 mg 30 mg Plazebo
• -ITT-Population n = 418 n = 409 n = 205
• -Partielle Ansprechrate(symptomfrei, nahezu symptomfrei oder leichte Erkrankung) 207 (49,5%) 254 (62,1%) 74 (36,1%)
• -Patient's Global Assessment (PaGA) (symptomfrei oder nahezu symptomfrei) 101 (24,2%) 163 (39,9%) 31 (15,1%)
• -mTLSS (mittlere prozentuale Veränderung gegenüber der Baseline) -50,79 (n = 411) -60,80 (n = 408) -37,30 (n = 204)
• -Zeit bis zum Ansprechen (erstes Quartil) 171 Tage (n = 418) 85 Tage (n = 409) * (n =205)
• -Ausbreitung der Erkrankung (mittlere prozentuale Veränderung gegenüber der Baseline) -40,01 (n = 402) -54,15 (n = 391) -31,93 (n = 197)
• -Mediane Zeit bis zu einem Rezidiv (Responder) 190 Tage (n = 115) 168 Tage (n = 195) 165 Tage (n = 34)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Toctino bei Patienten mit schwerem, gegenüber starken topischen Kortikosteroiden refraktärem, chronischem Handekzem (CHE) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studien der Phase 3 untersucht.
• +Primärer Endpunkt bei diesen Studien war der Anteil an Patienten, deren Hände nach dem Physicians Global Assessment (PGA) Score bei Therapieende symptomfrei oder nahezu symptomfrei waren (siehe Tabelle1). Die Behandlungsdauer betrug 12 bis 24 Wochen.
• +Die BAP00089 Studie (BACH) wurde unter Beteiligung von 1'032 Patienten mit schwerem chronischen Handekzem in Europa und Kanada durchgeführt, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer Verschlechterung der Krankheit trotz anhaltender Behandlung), oder die eine Unverträglichkeit gegenüber potenten topischen Kortikosteroide aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen: Ca. 30% der Patienten hatten ein chronisches Handekzem vom hyperkeratotischen Typ allein, die Mehrzahl der Patienten wies jedoch eine Kombination mehrerer Phänotypen auf, z.B. mit Fingerspitzenekzem, Pomphylox und anderen. Nahezu alle Patienten hatten Zeichen einer Hautentzündung, im Sinne von Erythem und/oder Vesikeln. Die Behandlung mit Alitretinoin zeigte im Vergleich zu Plazebo einen signifikant höheren Anteil an Patienten, deren Hände symptomfrei/nahezu symptomfrei waren. Das Ansprechen war dosisabhängig (siehe Tabelle 1).
• +Die zweite Studie, BAP001346 (HANDEL), wurde in den USA durchgeführt und schloss 596 Patienten mit schwerem chronischem Handekzem ein, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer Verschlechterung der Krankheit trotz anhaltender Behandlung), oder die eine Unverträglichkeit gegenüber potenten topischen Kortikosteroiden aufwiesen. Die Patienten galten als therapierefraktär, wenn sie während einer 16-wöchigen Einlaufzeit nach mindestens 2 Wochen Behandlung mit einem sehr starken topischen Kortikosteroid noch immer ein schweres chronisches Handekzem aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen.
• +Tabelle 1: Ergebnisse: Primäre Endpunkte
• + BAP00089 (BACH) BAP01346 (HANDEL)
• +Primärer Endpunkt 10 mg 30 mg Placebo 30 mg Placebo
• +ITT-Population N = 418 N = 409 N = 205 N = 298 N = 298
• +PGA bei Therapieende n (%)
• +Gesamtansprechrate 115 (27.5%) 195 (47.7%) 34 (16.6%) 118 (39.6%) 44 (14.8%)
• +Symptomfrei 39 (9.3%) 90 (22.0%) 6 (2.9%) 58 (19.5%) 14 (4.7%)
• +Nahezu symptomfrei 76 (18.2%) 105 (25.7%) 28 (13.7%) 60 (20.1%) 30 (10.1%)
• +Vergleich zu Placebo P = 0.004 P <0.001 NA P <0.001 NA
• -* Aufgrund einer nicht ausreichenden Ansprechrate in der Placebogruppe steht die «Zeit bis zum Ansprechen» für das erste Quartil nicht als vergleichender Wert zu den Verumgruppen 10 mg und 30 mg zur Verfügung.
• -In einer Folgestudie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit eines zweiten Behandlungszyklus beurteilt. Rezidivpatienten wurden randomisiert entweder der gleichen Dosis wie bei der anfänglichen Behandlung oder Plazebo zugeordnet. 80% der Patienten, welche die 30 mg-Dosis erhielten, erzielten symptomfreie/nahezu symptomfreie Hände, gegenüber 8% der entsprechenden Placebogruppe (p <0,001). 48% der Patienten, welche die 10 mg-Dosis erhielten, erzielten symptomfreie/nahezu symptomfreie Hände, gegenüber 10% der entsprechenden Plazebogruppe (n.s. in der Post-hoc-Analyse). Patienten, die in der ersten Studie keinen symptomfreien/nahezu symptomfreien Befund erzielten, konnten in dieser Folgestudie bis zu 24 Wochen mit 30 mg Alitretinoin behandelt werden. Bei 47% dieser ausgewählten Patienten kam es zur Symptomfreiheit/nahezu Symptomfreiheit der Hände.
• +Dauer der Behandlung
• +Eine longitudinale Dosisreaktionsanalyse der Phase 3-Studien BAP00089, BAP001346 und der Follow-up Studie BAP00091 – Kohorte A (Beschreibung siehe unten) zeigte, dass nach dem Erreichen von symptomfreien oder annähernd symptomfreien Händen kein Zusammenhang zwischen der Behandlungsdauer und der Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bestand. Daher wird bei Patienten, deren Hände früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind, ein Abbruch der Behandlung empfohlen.
• +Behandlungswiederholung
• +Eine Behandlungswiederholungsstudie (BAP00091 – Kohorte A) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit eines zweiten Behandlungszyklus bei Patienten, die in der Studie BAP00089 vorerst auf die Behandlung ansprachen, aber anschliessend innerhalb 24 Wochen ein Rezidiv erlitten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 in Gruppen randomisiert, die die gleiche Dosis wie bei der Erstbehandlung (10 mg oder 30 mg) oder ein Placebo erhielten (N=70 Alitretinoin, N=47 Placebo). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die vorher auf Alitretinoin ansprachen, von einem zweiten Behandlungszyklus profitieren könnten.
• -Die Absorption von Alitretinoin aus dem Gastrointestinaltrakt ist variabel und proportional zur Dosis im therapeutischen Bereich von 10-30 mg. Die absolute Bioverfügbarkeit von Alitretinoin wurde nicht bestimmt. Wenn Alitretinoin mit Nahrung eingenommen wird, ist die systemische Exposition um das 4-fache erhöht, während die Variabilität in der Exposition vermindert ist. Aus diesem Grunde sollte Alitretinoin mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Alitretinoin ist eine Verbindung mit geringer Löslichkeit, geringer Permeabilität und geringer und variabler Bioverfügbarkeit. Alitretinoin wird im Nüchternzustand nicht konsequent aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Bei der Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit ist die systemische Exposition substanziell (um mehr als das 2-fache) erhöht.
• +In vitro-Daten aus einem Gastrointestinalsystem deuten darauf hin, dass die für die Absorption zur Verfügung stehende Menge an Alitretinoin je nach Fettaufnahme unterschiedlich ist (bei Einnahme mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von ca. 25% ist die für die Absorption zur Verfügung stehende Menge geringer als bei Einnahme mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von ~40% oder ~60%). Daher sollte Alitretinoin einmal täglich, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit, mit einer Hauptmahlzeit eingenommen werden, um die Exposition zu maximieren.
• +Nach Verabreichung von Alitretinoin 30 mg 1× tgl. mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von 40% liegt die mediane Tmax bei 4 Stunden, die mittlere Cmax bei 177 ng/mL und die mittlere AUC(0-τ) bei 405 ng*hr/mL.
• +Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Alitretinoin und die Exposition (AUC) gegenüber Alitretinoin nehmen mit steigenden Einzeldosen über den Bereich von 5 bis 150 mg zu. Die AUC-Werte von Alitretinoin steigen bei Tagesdosen (einmal täglich) von 10 mg bis 30 mg proportional zur Dosis. Die Cmax von Alitretinoin kann mit steigenden Dosen weniger als proportional zunehmen
• -Alitretinoin wird stark an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen von Alitretinoin beim Menschen wurde nicht bestimmt. Tierstudien deuten jedoch darauf hin, dass das Verteilungsvolumen grösser als das extrazelluläre Volumen ist.
• +Alitretinoin wird zu 99.1% an Plasmaproteine gebunden. Es wird geschätzt, dass das Distributionsvolumen von Alitretinoin grösser als das extrazelluläre Volumen (>14L), aber geringer als das Gesamtkörperwasser ist.
• -Alitretinoin wird durch Oxidation in der Leber metabolisiert, wo es von CYP3A4-Isoenzymen in 4-oxo-Alitretinoin umgewandelt wird. Bei beiden Verbindungen findet eine Isomerisierung in all-trans-Retinsäure und 4-oxo-all-trans-Retinsäure statt. Nach oraler Einnahme beträgt bei 4-oxo-Alitretinoin die Beteiligung der im Plasma enthaltenen Metaboliten an der systemischen Alitretinoin-Exposition ca. 35% bis 80%. Der Hauptmetabolit 4-oxo-Alitretinoin wird weiter glukuronidiert und über den Harn ausgeschieden. Alitretinoin wird ähnlich wie Vitamin A durch eine sequentielle Spaltung der Kohlenwasserstoff-Seitenkette abgebaut.
• -Während einer 12- bis 24-wöchigen Behandlungsperiode mit 10 oder 30 mg blieb die Exposition gegenüber Alitretinoin stabil.
• +Alitretinoin wird durch die CYP2C9-, CYP2C8- und CYP3A4-Isoenzyme metabolisiert und in 4-oxo-Alitretinoin umgewandelt. Bei beiden Verbindungen findet eine Isomerisierung in Tretinoin (bzw. Isotretinoin) und ihre 4-oxo-Metaboliten statt. Nach oraler Aufnahme von Alitretinoin ist 4-oxo-Alitretinoin der am häufigsten beobachtete aktive zirkulierende Metabolit mit einem AUC-Wert im Bereich von >70% des AUC-Werts der Muttersubstanz. Die Isomere von Alitretinoin (Tretinoin, Isotretinoin) und 4-oxo-Alitretinoin (4-oxo-Tretinoin und 4-oxo-Isotretinoin) spielen eine untergeordnete Rolle mit einer Exposition, die <12% der Exposition gegenüber der Muttersubstanz ausmacht. 4-oxo-Alitretinoin wird weiter glucuronidiert und über den Harn ausgeschieden.
• +Es wurden keine konsistenten zeitabhängigen Veränderungen (weder Induktion noch Akkumulation) bei der Pharmakokinetik von Alitretinoin oder dessen gemessenen Metaboliten beobachtet.
• +Alitretinoin ist ein endogenes Retinoid. Alitretinoin-Konzentrationen kehren innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach Behandlungsende zu den endogenen Konzentrationen zurück.
• -Alitretinoin ist ein endogenes Retinoid. Alitretinoin-Konzentrationen kehren innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach Behandlungsende in den Normbereich zurück.
• -Radioaktiv markiertes Alitretinoin wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis wiedergefunden wurden. Radioaktiv markiertes Material wurde hauptsächlich über den Harn und zu einem kleineren Anteil (ca. 30%) über die Fäzes ausgeschieden. Die in den Ausscheidungen am stärksten vertretene Verbindung ist das Glucuronid des 4-oxo-Alitretinoin, das ca. 6,5% der Dosis im Urin ausmacht.
• -Die Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Alitretinoins beträgt 2 bis 10 Stunden. Es kommt zu keiner Akkumulation von Alitretinoin und dessen 4-oxo-Metaboliten.
• +Eine radioaktiv markierte Dosis Alitretinoin wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden wurden. Radioaktiv markiertes Material wurde hauptsächlich über den Harn (63%, <1% als unveränderte Muttersubstanz) und zu einem kleineren Anteil (ca. 30%, 1% als unveränderte Muttersubstanz) über die Fäzes ausgeschieden. Die in den Ausscheidungen am stärksten vertretene Verbindung ist das Glucuronid des 4-oxo-Alitretinoin, das ca. 6,5% der Dosis im Urin ausmacht.
• +Die Eliminationshalbwertszeit betrug durchschnittlich 9 Stunden bei Alitretinoin und 10 Stunden bei 4-oxo-Alitretinoin.
• +Die Pharmakokinetik von Alitretinoin und seinen gemessenen Metaboliten in speziellen Patientengruppen (Adipositas, Geschlecht, Alter und Niereninsuffizienz) wurde in einer Studie mit 32 Patienten mit mässigem bis schwerem chronischem Handekzem untersucht, die 12 bis 24 Wochen lang mit Alitretinoin behandelt wurden. Die Analysen zeigten Folgendes:
• +Adipositas
• +Ein erhöhtes Körpergewicht oder ein erhöhter Body Mass Index (BMI) führt zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen bei der Exposition gegenüber Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin.
• +Geschlecht
• +Es gibt keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede bei den AUC- und Cmax-Werten von Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin
• -Geschlecht, Körpergewicht und Alter hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin.
• -Bei Patienten mit chronischem Handekzem war die Pharmakokinetik von Alitretinoin ähnlich wie bei gesunden Probanden.
• -Nicht untersucht wurde die Alitretinoin-Kinetik bei Patienten mit Leber- oder schwerer Niereninsuffizienz oder bei Patienten unter 18 Jahren (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es existieren nur beschränkte Daten über die Pharmakokinetik in älteren Patienten (n=6 über 60 Jahre und n=3 über 65 Jahre), es scheint jedoch kein Zusammenhang zwischen höherem Alter und den dosisnormalisierten AUC- bzw. Cmax-Werten von Alitretinoin oder 4oxo-Alitretinoin zu bestehen.
• +Ein longitudinales Dosisreaktionsmodell aus Studien zur klinischen Wirksamkeit zeigt, dass ältere Patienten (n=126) früher und ausgeprägter auf die Behandlung ansprechen und eine geringere Rezidivwahrscheinlichkeit aufweisen, während jedoch bei ihnen die Wahrscheinlichkeit erhöht ist, nach 12 bis 16 Wochen Behandlung erhöhte Triglyceridwerte aufzuweisen.
• +Niereninsuffizienz
• +Zu Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten vor; bei leichter Niereninsuffizienz zeigt sich jedoch kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin, wobei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von 60-90 mL/min (n=8) bzw. ≥90 mL/min (n=23) einen durchschnittlichen AUC-Wert von 342 (Spanne: 237-450) bzw. 312 (195-576) ng*h/mL, jeweils normalisiert auf eine Alitretinoin-Dosis von 30 mg, aufwiesen. Cmax und AUC(0-tau) von 4oxo-Alitretinoin könnten bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz leicht erhöht sein, obwohl dieser Effekt gering ist (<20%).
• +Zu Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 mL/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
• +Leberinsuffizienz
• +Es liegen keine ausreichenden Studiendaten vor.
• -Bei Hunden und Mäusen wurde bei hohen Dosen und/oder längerer Verabreichung von Alitretinoin eine testikuläre Toxizität beobachtet.
• -Alitretinoin wurde in einer Studie zu den Auswirkungen auf die Fertilität und frühe Embryonalentwicklung von Ratten getestet. Bei Dosen von bis zu 10 mg/kg, bei denen retinoidspezifische Toxizität vorlag, wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter (Paarung, Präkoitalzeit, Anzahl Corpora lutea, Einnistungsorte, Verluste befruchteter Eizellen vor und nach der Einnistung und Embryonenzahl) beobachtet.
• +Alitretinoin wurde in einer Studie zu den Auswirkungen auf die Fertilität und frühe Embryonalentwicklung von Ratten getestet. Auch mit der höchsten getesteten Dosis von 10 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter der männlichen und weiblichen Tiere beobachtet, wobei ähnliche Plasmakonzentrationen wie im Mensch erreicht wurden.
• +Bei Hunden und Mäusen wurden bei hohen Dosen und/oder nach langdauernder Verabreichung reversible Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane in Form gestörter Spermatogenese und damit assoziierter degenerativer Läsionen der Testes beobachtet. Bei Hunden betrug der Sicherheitsfaktor (basierend auf AUC) hinsichtlich der Dosis ohne toxische Wirkung auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (NOAEL) 1.6, bezogen auf eine Dosis von 30 mg beim Menschen.
• -August 2015.
• +Oktober 2015.