• -Pädiatrische Population: Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre und einem Körpergewicht von mindestens 30 kg
• -·Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).
• +Pädiatrische Population
• +·Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre und einem Körpergewicht von mindestens 30 kg (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).
• +·Thromboseprophylaxe nach Fontan-Eingriff zur Korrektur eines angeborenen Herzfehlers bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre und einem Körpergewicht von mindestens 50 kg.
• +
• -Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B. Apfelmus) oral eingenommen werden. Bei der Einnahme zerkleinerter 15 mg oder 20 mg Xarelto Filmtabletten, sollte der Patient unmittelbar nachher Nahrung zu sich nehmen.
• -Für pädiatrische Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, sollte Xarelto junior, Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden.
• +Zerkleinerte Tabletten
• +Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B. Apfelmus) oral eingenommen werden. Bei der Einnahme zerkleinerter 15 mg oder 20 mg Xarelto Filmtabletten, sollte der Patient unmittelbar nachher Nahrung zu sich nehmen.
• +Für pädiatrische Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, sollte Xarelto junior, Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden.
• -Thromboseprophylaxe nach grösseren orthopädischen Eingriffen
• -Xarelto 10 mg wird einmal täglich eingenommen. Die erste Dosis sollte 6-10 Stunden nach dem operativen Eingriff und nach Überprüfung der lokalen Hämostase verabreicht werden. Die Behandlung sollte individuell so lange fortgeführt werden, wie ein Thromboembolie-Risiko besteht und erstreckt sich für
• -·Patienten mit einer grösseren Hüftoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 5 Wochen;
• -·Patienten mit einer grösseren Knieoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 2 Wochen.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wird bemerkt, dass die Einnahme von Xarelto 10 mg zum üblichen Zeitpunkt vergessen wurde, ist die vergessene Dosis unverzüglich am gleichen Tag einzunehmen und am nächsten Tag wie gewohnt mit der einmal täglichen Einnahme fortzufahren.
• -Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe rezidivierender TVT und Lungenembolien (LE) bei Erwachsenen
• -Die empfohlene Dosis zur initialen Behandlung einer TVT oder LE ist Xarelto 15 mg zweimal täglich für die ersten drei Wochen, gefolgt von Xarelto 20 mg einmal täglich für die Weiterbehandlung sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE. Der angegebene Dosierungsplan sollte unbedingt eingehalten werden.
• -Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange das Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE) besteht.
• +Erwachsene Patienten
• +Tabelle 1a: Dosierungsübersicht für Erwachsene
• +Weiterführende Informationen zu einzelnen Indikationen sind im Anschluss an diese Tabelle sowie unter «Spezielle Dosierungsanweisungen» zu finden.
• +Indikation Situation Dosierung Empfehlung
• +Thrombose-prophylaxe nach grösseren orthopädischen Eingriffen 10 mg einmal täglich Die erste Dosis sollte 6-10 Stunden nach dem operativen Eingriff und nach Überprüfung der lokalen Hämostase verabreicht werden. Die Behandlung sollte individuell so lange fortgeführt werden, wie ein Thromboembolie-Risiko besteht und erstreckt sich für ·Patienten mit einer grösseren Hüftoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 5 Wochen; ·Patienten mit einer grösseren Knieoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 2 Wochen.
• +Behandlung von TVT und LE Tag 1-21 15 mg zweimal täglich Der angegebene Dosierungsplan sollte unbedingt eingehalten werden.
• +Weiterbehandlung sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE ab Tag 22 20 mg einmal täglich Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange das Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE) besteht.
• +Nach mindestens 6-monatiger Behandlungs-dauer 10 mg einmal täglich oder 20 mg einmal täglich Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange das Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE) besteht. Dosierung und Behandlungsdauer auf Basis einer individuellen Risikoabwägung.
• +Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern Kreatinin-Clearance ≥50ml/min 20 mg einmal täglich (empfohlene Maximaldosierung) Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange die Risikofaktoren für einen Schlaganfall und eine systemische Embolie bestehen.
• +Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min 15 mg einmal täglich siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen»
• +Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist Vorsicht geboten, da hier nur begrenzte klinische Daten vorliegen. Siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen»
• +
• +Behandlungsdauer und Dosierung bei tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie zur Prophylaxe rezidivierender TVT und Lungenembolien (LE) bei Erwachsenen (Angaben zur Dosierung in Tabelle 1a)
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der Xarelto 15 mg zweimal täglich oder 20 mg einmal täglich eingenommen wird, vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen, um die Tagesdosis sicherzustellen. Der Patient sollte am nächsten Tag mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren.
• -Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation) bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht ≥30 kg
• -Eine Behandlung mit Xarelto bei pädiatrischen Patienten sollte nach mindestens 5-tägiger initialer Behandlung mit gängigen parenteralen Antikoagulantien begonnen werden.
• -Die Dosis bei pädiatrischen Patienten richtet sich nach dem Körpergewicht:
• -·Körpergewicht zwischen 30 und 50 kg: Xarelto 15 mg, einmal täglich eine Filmtablette
• -·Körpergewicht von 50 kg und mehr: Xarelto 20 mg, einmal täglich eine Filmtablette
• -Um eine therapeutische Dosierung während der Behandlung sicherzustellen, sollte das Gewicht des Kindes überwacht werden und die Dosis in regelmässigen Abständen überprüft werden.
• -Bei einem einmal täglichen Dosierungsschema sollte Xarelto mit einem Abstand von ungefähr 24 Stunden eingenommen werden.
• -Therapiedauer
• +Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (Angaben zur Dosierung in Tabelle 1a)
• +Patienten, die kardiovertiert werden sollen
• +Bei Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein könnte, kann die Behandlung mit Xarelto begonnen oder fortgesetzt werden.
• +Wenn sich die Kardioversionsstrategie auf eine transösophageale Echokardiographie (TEE) stützt, sollte die Xarelto-Behandlung bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, spätestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate Antikoagulation sicher zu stellen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
• +Patienten, die aufgrund einer perkutanen Koronarintervention (PCI) mit Stenteinlage zusätzlich mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden
• +Zur Kontrolle des Blutungsrisikos kann für die Dauer einer zusätzlichen Behandlung mit einem P2Y12-Inhibitor eine Reduktion der Dosis von Xarelto auf 15 mg einmal täglich (10 mg einmal täglich bei mittelgradiger Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min]) erwogen werden. Dabei ist die erwartete Verringerung der Blutungsgefahr gegen das Thromboembolierisiko eines Patienten abzuwägen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen für Erwachsene
• +Ältere Patienten (>65 Jahre)
• +Keine Dosisanpassung ist erforderlich.
• +Körpergewicht
• +Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Geschlecht
• +Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Erwachsene Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) ist bei normalen Blutgerinnungsparametern keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte aber die plasmatische Gerinnung in Abhängigkeit von der klinischen Situation regelmässig überprüft werden (siehe auch Rubrik «Pharmakodynamik»). Bei allen Patienten mit Lebererkrankungen und Koagulopathie ist das Blutungsrisiko erhöht, und die Behandlung mit Xarelto kontraindiziert.
• +Für Patienten mit anderen Lebererkrankungen ohne Koagulopathie ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Erwachsene Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung nötig. Aber bei Patienten, welche gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasma-Spiegeln führen (siehe Rubrik «Interaktionen»), ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden.
• +Bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) ist bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern eine Dosisanpassung notwendig. Hier beträgt die empfohlene Dosis 15 mg Xarelto einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist Vorsicht geboten, da hier nur begrenzte klinische Daten vorliegen. Bei diesen Patienten wurde eine signifikant erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentration (im Mittel 1,6 fach) gemessen. Sie müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskomplikationen und Anämie überwacht werden und die plasmatische Gerinnung sollte kontrolliert werden. Aufgrund der zu Grunde liegenden Erkrankung haben diese Patienten sowohl ein erhöhtes Blutungs- als auch ein erhöhtes Thromboserisiko.
• +Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach der Blutungsquelle gesucht werden.
• +Untersuchungen bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) sind bisher nicht durchgeführt worden. Daher darf Xarelto hier nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Pädiatrische Patienten
• +Ausser zur Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE), zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE und nach einem Fontan-Eingriff sollte Xarelto bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten bisher nicht untersucht wurden.
• +Bei pädiatrischen Patienten richtet sich die Dosierung nach dem Körpergewicht.
• +Tabelle 1b: Dosierungsübersicht für Kinder und Jugendliche
• +Weiterführende Informationen zu einzelnen Indikationen sind im Anschluss an diese Tabelle sowie unter «Spezielle Dosierungsanweisungen» zu finden.
• +Indikation Körpergewicht Dosierung Empfehlung
• +Behandlung VTE nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht ≥30kg zwischen 30 und 50 kg 15 mg, einmal täglich Die Behandlung sollte nach mindestens 5-tägiger initialer Behandlung mit gängigen parenteralen Antikoagulantien begonnen werden. Um eine therapeutische Dosierung während der Behandlung sicherzustellen, sollte das Gewicht des Kindes überwacht werden und die Dosis in regelmässigen Abständen überprüft werden. Xarelto sollte mit einem Abstand von ungefähr 24 Stunden eingenommen werden.
• +50 kg und mehr 20 mg, einmal täglich
• +Thromboseprophylaxe nach einem Fontan-Eingriff zur Korrektur eines angeborenen Herzfehlers bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre 50 kg und mehr * 10 mg einmal täglich Die Entscheidung über die Dauer der Behandlung von Kindern und Jugendlichen sollte sich auf eine sorgfältige Abwägung von Nutzen und Risiko beim einzelnen Patienten und die Ergebnisse einer 12-monatigen Studie (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit») stützen. Xarelto sollte mit einem Abstand von ungefähr 24 Stunden eingenommen werden.
• +
• +* Für Kinder mit einem Körpergewicht < 50kg sollte aus Gründen der Dosiergenauigkeit ausschliesslich Xarelto junior Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, angewendet werden.
• +Behandlungsdauer und Dosierung bei venösen Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation) bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht ≥30kg (Angaben zur Dosierung in Tabelle 1b)
• +Spezielle Dosierungsanweisungen für Kinder und Jugendliche
• +Kinder und Jugendliche mit Leberfunktionsstörungen:
• +Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen mit Leberfunktionsstörungen (bei Kindern ALAT > 5x ULN oder Bilirubin > 2x ULN) wurden bisher nicht durchgeführt. Kinder und Jugendliche mit Leberfunktionsstörungen bei gleichzeitiger Koagulopathie sollten nicht mit Rivaroxaban behandelt werden.
• +Kinder und Jugendliche mit Nierenfunktionsstörungen:
• +Bei Kindern und Jugendlichen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung nötig.
• +Bei Kindern und Jugendlichen mit einer mittelschwer oder schwer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung Xarelto nicht empfohlen.
• +Weiterführende Informationen zu Dosierung/Anwendung bei Erwachsenen und Kindern/Jugendlichen
• -Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien
• -Die empfohlene Dosis ist Xarelto 20 mg einmal täglich, was der empfohlenen Maximaldosis entspricht.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) ist die empfohlene Dosis Xarelto 15 mg einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen»).
• -Xarelto 20 mg und Xarelto 15 mg sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange die Risikofaktoren für einen Schlaganfall und eine systemische Embolie bestehen.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen und am nächsten Tag wie empfohlen mit der täglichen Einzeldosis fortfahren. Eine am Vortag vergessene Dosis darf nicht durch die Einnahme einer doppelten Dosis am nächsten Tag kompensiert werden.
• -Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, sollte mit der Xarelto-Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer Heparininfusion.
• +Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, sollte mit der Xarelto -Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer Heparininfusion.
• -Die VKA-Behandlung wird beendet. Wenn die INR ≤2,5 ist, kann die Xarelto-Therapie begonnen werden.
• +Die VKA-Behandlung wird beendet. Wenn die INR ≤2,5 ist, kann die Xarelto -Therapie begonnen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) ist bei normalen Blutgerinnungsparametern keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte aber die plasmatische Gerinnung in Abhängigkeit von der klinischen Situation regelmässig überprüft werden (siehe auch Rubrik «Pharmakodynamik»). Bei allen Patienten mit Lebererkrankungen und Koagulopathie ist das Blutungsrisiko erhöht, und die Behandlung mit Xarelto kontraindiziert.
• -Für Patienten mit anderen Lebererkrankungen ohne Koagulopathie ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen mit Leberfunktionsstörungen (bei Kindern ALAT > 5x ULN oder Bilirubin > 2x ULN) wurden bisher nicht durchgeführt. Kinder und Jugendliche mit Leberfunktionsstörungen bei gleichzeitiger Koagulopathie sollten nicht mit Rivaroxaban behandelt werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Erwachsene
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung nötig. Aber bei Patienten, welche gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasma-Spiegeln führen (siehe Rubrik «Interaktionen»), ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden.
• -Bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) ist bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern eine Dosisanpassung notwendig. Hier beträgt die empfohlene Dosis 15 mg Xarelto einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist Vorsicht geboten, da hier nur begrenzte klinische Daten vorliegen. Bei diesen Patienten wurde eine signifikant erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentration (im Mittel 1,6 fach) gemessen. Sie müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskomplikationen und Anämie überwacht werden und die plasmatische Gerinnung sollte kontrolliert werden. Aufgrund der zu Grunde liegenden Erkrankung haben diese Patienten sowohl ein erhöhtes Blutungs- als auch ein erhöhtes Thromboserisiko.
• -Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach der Blutungsquelle gesucht werden.
• -Untersuchungen bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) sind bisher nicht durchgeführt worden. Daher darf Xarelto hier nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Pädiatrische Patienten
• -Bei Kindern und Jugendlichen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung nötig.
• -Bei Kindern und Jugendlichen mit einer mittelschwer oder schwer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung Xarelto nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• -Keine Dosisanpassung ist erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Ausser zur Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden VTE sollte Xarelto bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten bisher nicht untersucht wurde.
• -Körpergewicht
• -Bei Erwachsenen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei pädiatrischen Patienten richtet sich die Dosierung nach dem Körpergewicht.
• -Geschlecht
• -Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten, die kardiovertiert werden sollen
• -Bei Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein könnte, kann die Behandlung mit Xarelto begonnen oder fortgesetzt werden.
• -Wenn sich die Kardioversionsstrategie auf eine transösophageale Echokardiographie (TEE) stützt, sollte die Xarelto-Behandlung bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, spätestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate Antikoagulation sicher zu stellen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer perkutanen Koronarintervention (PCI) mit Stenteinlage zusätzlich mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden
• -Zur Kontrolle des Blutungsrisikos kann für die Dauer einer zusätzlichen Behandlung mit einem P2Y12-Inhibitor eine Reduktion der Dosis von Xarelto auf 15 mg einmal täglich (10 mg einmal täglich bei mittelgradiger Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min]) erwogen werden. Dabei ist die erwartete Verringerung der Blutungsgefahr gegen das Thromboembolierisiko eines Patienten abzuwägen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Xarelto sollte wie andere Antikoagulantien mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko. Eine sorgfältige, individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung sollte vor der Anwendung erfolgen bei:
• +Xarelto sollte, wie andere Antikoagulantien, mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko. Eine sorgfältige individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung sollte vor der Anwendung erfolgen bei:
• -Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Xarelto Einzelfälle von Agranulozytose berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt oder Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (Geschwüre der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut, hohes Fieber und starke Schluckbeschwerden (Angina)) dieser schwerwiegenden unerwünschten Wirkung auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen (u.a. Blutbildkontrolle) durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten, Überwachung des Patienten) eingeleitet werden.
• +Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Rivaroxaban Einzelfälle von Agranulozytose berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt oder Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (Geschwüre der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut, hohes Fieber und starke Schluckbeschwerden (Angina)) dieser schwerwiegenden unerwünschten Wirkung auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen (u.a. Blutbildkontrolle) durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten, Überwachung des Patienten) eingeleitet werden.
• -Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Rivaroxaban Einzelfälle von schweren Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und DRESS Syndrom berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt / Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (z.B. zunehmender schwerer Hautausschlag mit Hautbläschen und Geschwüren der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut) dieser schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten) eingeleitet werden.
• +Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Rivaroxaban Einzelfälle von schweren Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und DRESS Syndrom berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt/Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (z.B. zunehmender schwerer Hautausschlag mit Hautbläschen und Geschwüren der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut) dieser schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten) eingeleitet werden.
• -Basierend auf den allgemeinen PK Eigenschaften sollte die Entfernung eines Epiduralkatheters frühestens zwei Halbwertszeiten, d.h. bei jungen Patienten frühestens 18 Stunden und bei älteren Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen. Die nächste Dosis sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters verabreicht werden.
• +Basierend auf den allgemeinen PK-Eigenschaften sollte die Entfernung eines Epiduralkatheters frühestens zwei Halbwertszeiten, d.h. bei jungen Patienten frühestens 18 Stunden und bei älteren Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen. Die nächste Dosis sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters verabreicht werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Rivaroxaban führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Rifampicin führte zu einer ungefähr 50%-igen Verminderung des AUC-Mittelwertes von Rivaroxaban, mit einer proportional verlaufenden Verminderung seiner pharmakodynamischen Wirkungen.
• -Starke CYP3A4-Induktoren sollten bei Patienten, die mit Xarelto behandelt werden, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Rivaroxaban führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Rifampicin führte zu einer ungefähr 50%-igen Verminderung des AUC-Mittelwertes von Rivaroxaban, mit einer proportional verlaufenden Verminderung seiner pharmakodynamischen Wirkungen.Starke CYP3A4-Induktoren sollten bei Patienten, die mit Xarelto behandelt werden, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Xarelto (20 mg) erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und das endogene Thrombinpotential (ETP) additiv waren.
• +Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Xarelto 20 mg erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und das endogene Thrombinpotential (ETP) additiv waren.
• -Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in 13 Phase-III-Studien bei etwa 70'000 erwachsenen Patienten und in zwei Phase-II- und einer Phase-III-Studien bei insgesamt 412 Kindern untersucht.
• +Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in 20 Phase-III-Studien bei etwa 70'000 erwachsenen Patienten und in zwei Phase-II- und zwei Phase-III-Studien bei insgesamt 488 Kindern untersucht.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: eosinophile Pneumonie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: eosinophile Pneumonie
• -Die Sicherheit von Rivaroxaban bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis < 18 Jahren basiert auf zwei Phase-II- und einer unverblindeten, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie. Die Sicherheit von Rivaroxaban war über die verschiedenen Altersgruppen vergleichbar zum Komparator. Auch war das Sicherheitsprofil in den 412 Kindern, die Rivaroxaban erhielten, ähnlich dem Sicherheitsprofil von Rivaroxaban in Erwachsenen und konsistent über die verschiedenen Altersgruppen. Zu berücksichtigen ist allerdings die limitierte Datenlage aufgrund der geringen Anzahl Patienten.
• -Bei pädiatrischen Patienten wurde häufiger von Kopfschmerzen (sehr häufig, 16.7%), Fieber (sehr häufig, 11.7%), Epistaxis (sehr häufig, 11.2%), Erbrechen (sehr häufig, 10.7%), Tachykardie (häufig, 1.5%), Anstieg Bilirubin (häufig, 1.5%) und konjugiertes Bilirubin (selten, 0.7%) berichtet als bei Erwachsenen. Gleich häufig wie bei Erwachsenen wurde von Menorrhagie (häufig, 6.6%) bei weiblichen Jugendlichen nach der Menarche berichtet. Thrombozytopenie, wie beobachtet nach Marktzulassung bei Erwachsenen, war häufig (4.6%) in den pädiatrischen Studien. Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten waren vor allem von mildem bis moderatem Schweregrad.
• +Die Sicherheit von Rivaroxaban bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis < 18 Jahren basiert auf zwei Phase-II- und zwei unverblindeten, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien. Die Sicherheit von Rivaroxaban war über die verschiedenen Altersgruppen vergleichbar zum Komparator. Auch war das Sicherheitsprofil in den 488 Kindern, die Rivaroxaban erhielten, ähnlich dem Sicherheitsprofil von Rivaroxaban in Erwachsenen und konsistent über die verschiedenen Altersgruppen. Zu berücksichtigen ist allerdings die limitierte Datenlage aufgrund der geringen Anzahl Patienten.
• +Bei pädiatrischen Patienten, die zur Behandlung und Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) Rivaroxaban erhielten, wurde häufiger von Kopfschmerzen (sehr häufig, 16.7%), Fieber (sehr häufig, 11.7%), Epistaxis (sehr häufig, 11.2%), Erbrechen (sehr häufig, 10.7%), Tachykardie (häufig, 1.5%), Anstieg Bilirubin (häufig, 1.5%) und konjugiertes Bilirubin (selten, 0.7%) berichtet als bei Erwachsenen. Gleich häufig wie bei Erwachsenen wurde von Menorrhagie (häufig, 6.6%) bei weiblichen Jugendlichen nach der Menarche berichtet. Thrombozytopenie, wie beobachtet nach Marktzulassung bei Erwachsenen, war häufig (4.6%) in den pädiatrischen Studien. Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten waren vor allem von mildem bis moderatem Schweregrad.
• +Die Beurteilung der Sicherheit bei Kindern mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff stützt sich auf die Sicherheitsdaten von 12 Kindern, die in Teil A, und 64 Kindern, die in Teil B, einer offenen, aktiv-kontrollierten Phase-3-Studie (UNIVERSE) mit Rivaroxaban behandelt wurden. Die Sicherheitsergebnisse waren im Allgemeinen zwischen Xarelto und dem Komparator vergleichbar. Zu berücksichtigen ist allerdings die limitierte Datenlage aufgrund der geringen Anzahl Patienten.
• +Bei Kindern und Jugendlichen mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff wurden Erbrechen (sehr häufig, 15.8%), Husten (sehr häufig, 13.2%) und Ausschlag (sehr häufig, 10.5%) häufiger berichtet als bei Erwachsenen oder unter dem Komparator (siehe auch Tabelle 12 in der Rubrik «Eigenschaften, Wirkungen»).
• +
• -Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. Bei Erwachsenen wurden Einzelfälle mit Überdosierungen von bis zu 1960mg berichtet. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, muss der Patient hinsichtlich Blutungskomplikationen und anderer unerwünschter Wirkungen sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der begrenzten Absorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg oder mehr ein Sättigungseffekt ohne weiteren Anstieg der durchschnittlichen Plasmaexposition erwartet.
• +Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. Bei Erwachsenen wurden Einzelfälle mit Überdosierungen von bis zu 1960 mg berichtet. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, muss der Patient hinsichtlich Blutungskomplikationen und anderer unerwünschter Wirkungen sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der begrenzten Absorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg oder mehr ein Sättigungseffekt ohne weiteren Anstieg der durchschnittlichen Plasmaexposition erwartet.
• -Die Anwendung von Aktivkohle zur Verminderung der Absorption kann erwogen werden. Eine Einnahme von Aktivkohle bis zu 8 Stunden nach der Überdosierung kann die Absorption von Rivaroxaban noch senken.
• -Die Massnahmen sollten individuell an den Schweregrad und die Lage der Blutung angepasst werden. Eine adäquate symptomatische Behandlung, z.B. mechanische Kompression, chirurgische Intervention, Flüssigkeitsersatz und hämodynamische Unterstützung, Blutprodukte oder Transfusion von Blutkomponenten, sollte in Betracht gezogen werden.
• +Die Anwendung von Aktivkohle zur Verminderung der Absorption kann erwogen werden. Eine Einnahme von Aktivkohle bis zu 8 Stunden nach der Überdosierung kann die Absorption von Rivaroxaban noch senken. Die Massnahmen sollten individuell an den Schweregrad und die Lage der Blutung angepasst werden. Eine adäquate symptomatische Behandlung, z.B. mechanische Kompression, chirurgische Intervention, Flüssigkeitsersatz und hämodynamische Unterstützung, Blutprodukte oder Transfusion von Blutkomponenten, sollte in Betracht gezogen werden.
• -Über 9500 Patienten (7050 mit totaler Hüftersatzoperation, 2531 mit totaler Knieersatzoperation) wurden in kontrollierten randomisierten doppelblinden klinischen Phase-III-Studien (RECORD-Programm) untersucht. Eine einmal tägliche Dosis von 10 mg Rivaroxaban, erstmalige Verabreichung 6 Stunden postoperativ, wurde mit einer einmal täglichen Dosis Enoxaparin von 40 mg, erstmals verabreicht 12 Stunden präoperativ, verglichen. In allen drei Phase-III-Studien (siehe untenstehende Tabelle) führte Rivaroxaban zu einer signifikanten Verminderung der Rate aller VTE (jegliche TVT, nicht tödliche LE oder Tod) und der massiven VTE (proximale TVT, nicht-tödliche LE und VTE-bedingter Tod). Ferner war in allen drei Studien die Rate der symptomatischen VTE (symptomatische TVT, nicht-tödliche LE, VTE-bedingter Tod) in der Rivaroxaban- Gruppe niedriger als in der Enoxaparin-Gruppe. In beiden Behandlungsgruppen wurde eine vergleichbare Rate von grösseren Blutungen festgestellt (Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Wirksamkeits- und Sicherheitsresultate der RECORD-Phase-III-Studien
• +Über 9500 Patienten (7050 mit totaler Hüftersatzoperation, 2531 mit totaler Knieersatzoperation) wurden in kontrollierten randomisierten doppelblinden klinischen Phase-III-Studien (RECORD-Programm) untersucht. Eine einmal tägliche Dosis von 10 mg Rivaroxaban, erstmalige Verabreichung 6 Stunden postoperativ, wurde mit einer einmal täglichen Dosis Enoxaparin von 40 mg, erstmals verabreicht 12 Stunden präoperativ, verglichen. In allen drei Phase-III-Studien (siehe untenstehende Tabelle) führte Rivaroxaban zu einer signifikanten Verminderung der Rate aller VTE (jegliche TVT, nicht tödliche LE oder Tod) und der massiven VTE (proximale TVT, nicht-tödliche LE und VTE-bedingter Tod). Ferner war in allen drei Studien die Rate der symptomatischen VTE (symptomatische TVT, nicht-tödliche LE, VTE-bedingter Tod) in der Rivaroxaban- Gruppe niedriger als in der Enoxaparin-Gruppe. In beiden Behandlungsgruppen wurde eine vergleichbare Rate von grösseren Blutungen festgestellt (Tabelle 2).
• +Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III-Studien RECORD
• -Studienpopulation 4541 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation 2509 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation 2531 Patienten mit totaler Knieersatzoperation
• +Studien population 4541 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation 2509 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation 2531 Patienten mit totaler Knieersatzoperation
• -Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1197 Patienten mit TVT oder LE hinsichtlich der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate. Xarelto 20 mg einmal täglich wurde mit Placebo verglichen.
• +Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1197 Patienten mit TVT oder LE hinsichtlich der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate. Rivaroxaban 20 mg einmal täglich wurde mit Placebo verglichen.
• -Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 2), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes der Standardtherapie mit Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war. Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde berechnet mit einer Hazard Ratio von 0,67 (95% KI = 0,47-0,95), nominaler p-Wert p = 0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban.
• +Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 3), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes der Standardtherapie mit Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war. Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde berechnet mit einer Hazard Ratio von 0,67 (95% KI = 0,47-0,95), nominaler p-Wert p = 0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban.
• -Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 3), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes gegen Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard ratio: 1,12 (0,75-1,68).
• +Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 4), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes gegen Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard ratio: 1,12 (0,75-1,68).
• -Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der Einstein-DVT und LE- Studiendaten durchgeführt (siehe Tabelle 4).
• -In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 5) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo in der Rivaroxaban-Gruppe eine nicht signifikant höhere Inzidenzrate. Die Kombination schwere und nicht-schwere, aber klinisch relevante Blutungen (sekundärer Sicherheitsendpunkt) trat in der Rivaroxaban-Gruppe signifikant häufiger auf.
• -In der Einstein-Choice-Studie wurde bei 3396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT und/oder LE, die eine 6-12monatige Antikoagulanzientherapie abgeschlossen hatten, die Prophylaxe von tödlichen LE oder nicht tödlichen symptomatischen TVT- oder LE-Rezidiven untersucht. Patienten, die aufgrund eines hohen TVT- und LE-Rezidiv-Risikos eine Indikation für eine kontinuierliche Antikoagulation in therapeutischer Dosierung hatten, waren aus der Studie ausgeschlossen. Abhängig vom individuellen Randomisierungszeitpunkt dauerte die Behandlung bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage). Rivaroxaban 20 mg einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen. Beide Rivaroxaban-Dosierungen, 20 mg als auch 10mg, waren hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes Acetylsalicylsäure 100 mg überlegen.
• -Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) war ähnlich für Rivaroxaban 10mg, 20 mg oder Acetylsalicylsäure 100 mg jeweils einmal täglich. Die Outcomes waren konsistent zwischen Patienten mit provozierter und unprovozierter VTE (siehe Tabelle 6)
• -Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus Phase III Studie Einstein-DVT
• +Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der Einstein-DVT und LE- Studiendaten durchgeführt (siehe Tabelle 5).
• +In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 6) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo in der Rivaroxaban-Gruppe eine nicht signifikant höhere Inzidenzrate. Die Kombination schwere und nicht-schwere, aber klinisch relevante Blutungen (sekundärer Sicherheitsendpunkt) trat in der Rivaroxaban-Gruppe signifikant häufiger auf.
• +In der Einstein-Choice-Studie wurde bei 3396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT und/oder LE, die eine 6-12monatige Antikoagulantientherapie abgeschlossen hatten, die Prophylaxe von tödlichen LE oder nicht tödlichen symptomatischen TVT- oder LE-Rezidiven untersucht. Patienten, die aufgrund eines hohen TVT- und LE-Rezidiv-Risikos eine Indikation für eine kontinuierliche Antikoagulation in therapeutischer Dosierung hatten, waren aus der Studie ausgeschlossen. Abhängig vom individuellen Randomisierungszeitpunkt dauerte die Behandlung bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage). Rivaroxaban 20 mg einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen. Beide Rivaroxaban-Dosierungen, 20 mg als auch 10 mg, waren hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes Acetylsalicylsäure 100 mg überlegen.
• +Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) war ähnlich für Rivaroxaban 10 mg, 20 mg oder Acetylsalicylsäure 100 mg jeweils einmal täglich. Die Outcomes waren konsistent zwischen Patienten mit provozierter und unprovozierter VTE (siehe Tabelle 7)
• +Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus Phase-III-Studie Einstein-DVT
• -Dosis und Dauer der Behandlung Xareltoa 3, 6 oder 12 Monate n=1731 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate n=1718
• +Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana 3, 6 oder 12 Monate n=1731 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate n=1718
• -Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase III Einstein-PE
• +Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III-Studie Einstein-PE
• -Dosis und Dauer der Behandlung Xareltoa 3, 6 oder 12 Monate N=2419 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate N=2413
• +Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana 3, 6 oder 12 Monate N=2419 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate N=2413
• -Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse der Phase III-Studien Einstein-DVT und Einstein-PE
• +Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse der Phase-III-Studien Einstein-DVT und Einstein-PE
• -Dosis und Dauer der Behandlung Xareltoa 3, 6 oder 12 Monate N=4150 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate N=4131
• +Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana 3, 6 oder 12 Monate N=4150 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate N=4131
• -Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein-Extension
• +Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus der Phase-III-Studie Einstein-Extension
• -Dosis und Dauer der Behandlung Xareltoa 6 oder 12 Monate n= 602 Placebo 6 oder 12 Monate n= 595
• +Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana 6 oder 12 Monate n= 602 Placebo 6 oder 12 Monate n= 595
• -Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit im Vergleich zu Acetylsalicylsäure und zur Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein Choice
• +Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit im Vergleich zu Acetylsalicylsäure und zur Unbedenklichkeit aus der Phase-III-Studie Einstein Choice
• -Dosis der Behandlung Xarelto 20mga n= 1107 Xarelto 10 mgb n= 1127 Acetylsalicylsäure 100mgc n= 1131
• +Dosis der Behandlung Rivaroxaban 20mga n= 1107 Rivaroxaban 10 mgb n= 1127 Acetylsalicyl-säure 100mgc n= 1131
• -* p <0,001 (Überlegenheit) Xarelto 20 mg a versus ASA 100 mg c , Hazard Ratio: 0,34 (0,20–0,59).
• -** p <0,001 (Überlegenheit) Xarelto 10 mg b versus ASA 100 mg c , Hazard Ratio: 0,26 (0,14–0,47)
• +* p <0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 20 mg a versus ASA 100 mg c , Hazard Ratio: 0,34 (0,20–0,59).
• +** p <0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 10 mg b versus ASA 100 mg c , Hazard Ratio: 0,26 (0,14–0,47)
• -Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der Phase-III-Studie Einstein Junior
• +Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der Phase-III-Studie Einstein Junior
• -Dosis und Dauer der Behandlung Xarelto / Xarelto junior mind. 3 bis max. 12 Monate N = 335* Heparin / VKA mind. 3 bis max. 12 Monate N = 165*
• +Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxaban, Filmtabletten Rivaroxaban, Granulat mind. 3 bis max. 12 Monate N = 335* Heparin / VKA mind. 3 bis max. 12 Monate N = 165*
• -Das klinische Entwicklungsprogramm für Xarelto wurde geplant, um die Wirksamkeit von Xarelto bei der Schlaganfallprophylaxe und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (Atrial fibrillation: AF) zu zeigen.
• -In der pivotalen doppelblinden ROCKET-AF Studie wurden 14'264 Patienten entweder mit Xarelto 20 mg oral einmal täglich (15 mg oral einmal täglich bei Patienten mit CrCl 30-49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 19 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu 41 Monaten.
• -Im Vergleich zu Warfarin reduzierte Xarelto den primären zusammengesetzten Endpunkt, bestehend aus Schlaganfall und systemischer Embolie signifikant. Zusätzlich wurden wichtige sekundäre Endpunkte (Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie und vaskulärem Tod sowie Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie, Myokardinfarkt und vaskulärem Tod) ebenfalls signifikant reduziert (siehe Tabelle 8).
• -Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) waren bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 9).
• -Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase III ROCKET AF
• +Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die Wirksamkeit von Rivaroxaban bei der Schlaganfallprophylaxe und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (Atrial fibrillation: AF) zu zeigen.
• +In der pivotalen doppelblinden ROCKET-AF Studie wurden 14'264 Patienten entweder mit Rivaroxaban 20 mg oral einmal täglich (15 mg oral einmal täglich bei Patienten mit CrCl 30-49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 19 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu 41 Monaten.
• +Im Vergleich zu Warfarin reduzierte Rivaroxaban den primären zusammengesetzten Endpunkt, bestehend aus Schlaganfall und systemischer Embolie signifikant. Zusätzlich wurden wichtige sekundäre Endpunkte (Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie und vaskulärem Tod sowie Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie, Myokardinfarkt und vaskulärem Tod) ebenfalls signifikant reduziert (siehe Tabelle 9).
• +Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) waren bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 10).
• +Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie ROCKET AF
• -Behandlungsdosis Xarelto 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• +Behandlungsdosis Rivaroxaban 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• -Tabelle 9: Ergebnisse zur Unbedenklichkeit aus Phase III ROCKET AF
• +Tabelle 10: Ergebnisse zur Unbedenklichkeit aus der Phase-III-Studie ROCKET AF
• -Behandlungsdosis Xarelto 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• +Behandlungsdosis Rivaroxaban 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• +Thromboseprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban in der Thromboseprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen mit angeborenem Herzfehler, die einem Fontan-Eingriff unterzogen worden waren, wurden in der Phase-3-Studie UNIVERSE untersucht. UNIVERSE war eine prospektive, offene, aktiv-kontrollierte, multizentrische, zweiteilige Studie zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Rivaroxaban bei Einmal- und Mehrfachgabe (Teil A) sowie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Anwendung zur Thromboseprophylaxe über einen Zeitraum von 12 Monaten im Vergleich mit Aspirin (Teil B) bei Kindern im Alter von 2 bis 8 Jahren mit Einzelventrikel-Defekt, die einem Fontan-Eingriff unterzogen wurden. Die Patienten in Teil B (n=98) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert; sie erhielten entweder Rivaroxaban in einer dem Körpergewicht angepassten Dosierung (angestrebt wurde eine Exposition vergleichbar zur Exposition von Erwachsenen mit 10mg Rivaroxaban, einmal täglich) oder Aspirin (circa 5 mg/kg). Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
• +Die mediane Zeit zwischen Fontan-Eingriff und erstmaliger Verabreichung von Rivaroxaban betrug 4 (Spanne: 2-61) Tage in Teil A und 34 (Spanne: 2-124) Tage in Teil B. Im Vergleich dazu belief sich die mediane Zeit bis zur Einleitung von Aspirin auf 24 (Spanne 2-117) Tage.
• +Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse war in der Teil B-Gruppe unter Rivaroxaban numerisch niedriger (1 [1.6%]) als in der ASA-Gruppe (3 [8.8%]), siehe Tabelle 11.
• +Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie UNIVERSE*
• + Teil A** Teil B†
• +Ereignis Rivaroxaban N=12 n (%) Rivaroxaban‡ N=64 n (%) Aspirin‡ N=34 n (%)
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt: jedes thrombotische Ereignis 1 (8.3) 1 (1.6) 3 (8.8)
• +Ischämischer Schlaganfall 0 0 1 (2.9)
• +Lungenembolie 0 1 (1.6) 0
• +Venenthrombose 1 (8.3) 0 2 (5.9)
• +
• +*Full Analysis Set
• +** Teil A: ein-armig, nicht randomisiert
• +† Teil B: 2:1 (Rivaroxaban:Aspirin) randomisiert
• +‡ Behandlungsschema: an das Körpergewicht angepasste Dosen von Rivaroxaban (angestrebt wurde eine Exposition vergleichbar zur Exposition von Erwachsenen) mit 10 mg Rivaroxaban einmal täglich) oder Aspirin (circa 5 mg/kg
• +Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) war ähnlich für Rivaroxaban und Acetylsalicylsäure. Tabelle 12 zeigt die Ergebnisse zur Sicherheit in der UNIVERSE-Studie.
• +Tabelle 12: Ergebnisse zur Sicherheit (Blutungsereignisse) aus der Phase-III-Studie UNIVERSE*
• +Parameter Rivaroxaban** N=64 n (%) Aspirin* N=34 n (%)
• +Schwere Blutung† 1 (1.6) 0
• +Epistaxis, die zur Gabe einer Transfusion führt 1 (1.6) 0
• +Klinisch relevante nicht schwere (CRNM-)Blutung§ 4 (6,3) 3 (8.8)
• +Banale Blutung 21 (32.8) 12 (35.3)
• +Jede Blutung 23 (35.9) 14 (41.2)
• +
• +*Sicherheitspopulation in Behandlung plus 2 Tage
• +** Behandlungsschema: an das Körpergewicht angepasste Dosen von Rivaroxaban oder Aspirin (circa 5 mg/kg); 2:1 (Rivaroxaban:Aspirin) randomisiert.
• +† Definiert als klinisch offenkundige Blutung, einhergehend mit einer Abnahme des Hämoglobingehalts um ≥2 g/dl, einer Transfusion des Äquivalents von ≥2 Einheiten Erythrozytenkonzentrat oder Vollblut, Blutung an kritischer Stelle oder mit tödlichem Ausgang.
• +§ Definiert als klinisch offenkundige Blutung, welche die Kriterien für eine schwere Blutung nicht erfüllte, aber mit einer medizinischen Intervention, einem nicht geplanten Arztkontakt, dem vorübergehenden Absetzen der Behandlung, einer Belastung für den Patienten oder der Einschränkung von Alltagsaktivitäten verbunden war.
• +
• -Xarelto 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten eingenommen mit einer Mahlzeit eine Dosislinearität.
• +Rivaroxaban 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten eingenommen mit einer Mahlzeit eine Dosislinearität.
• -Basierend auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden, erhielten Kinder die Rivaroxaban Filmtabletten während oder kurz nach der Nahrungsaufnahme und mit einer normalen Menge Flüssigkeit. Wie bei Erwachsenen, wird Rivaroxaban schnell resorbiert. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor, weshalb die absolute Bioverfügbarkeit bei Kindern nicht bekannt ist. Bei zunehmenden Dosen (in mg/kg Körpergewicht) Rivaroxaban wurde eine Abnahme der relativen Bioverfügbarkeit beobachtet.
• +Basierend auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden, erhielten Kinder die Rivaroxaban Filmtabletten während oder kurz nach der Nahrungsaufnahme und mit einer normalen Menge Flüssigkeit. Wie bei Erwachsenen, wird Rivaroxaban bei pädiatrischen Patienten schnell resorbiert. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor, weshalb die absolute Bioverfügbarkeit bei Kindern nicht bekannt ist. Bei zunehmenden Dosen (in mg/kg Körpergewicht) Rivaroxaban wurde eine Abnahme der relativen Bioverfügbarkeit beobachtet.
• -Es liegen keine Daten zu Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma bei Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vss) von Rivaroxaban nach oraler Gabe geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kindern (Alter 0 - < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 113 L für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg.
• +In-vitro-Daten lassen keine relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Bindung von Rivaroxaban an Plasmaproteine zwischen Kindern über die verschiedenen Altersgruppen hinweg oder im Vergleich mit Erwachsenen erkennen.
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vss) von Rivaroxaban nach oraler Gabe geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells für Kinder (Alter 0 - < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 113 L für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg.
• -Es liegen keine Daten zur Metabolisierung von Rivaroxaban bei Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Die Clearance von Rivaroxaban nach oraler Gabe geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kinder (Alter 0 bis < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 8 L/h für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg. Der geometrische Mittelwert für die Halbwertszeit geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kinder (Alter 0 - < 18 Jahre) nimmt ab mit abnehmendem Alter (Jugendliche 4.2 Stunden, Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren ungefähr 3 Stunden).
• +Es liegen keine Daten zur Metabolisierung von Rivaroxaban bei Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Die Clearance von Rivaroxaban nach oraler Gabe an Kinder mit VTE, geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells für Kinder mit VTE (Alter 0 bis < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 8 L/h für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg. Der geometrische Mittelwert für die Halbwertszeit geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells für Kinder (Alter 0 - < 18 Jahre) nimmt ab mit abnehmendem Alter (Jugendliche 4.2 Stunden, Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren ungefähr 3 Stunden).
• -Ältere Patienten zeigten höhere Plasmakonzentrationen als jüngere Patienten mit ungefähr um 1,5-fach höheren mittleren AUC Werten, was vor allem auf die verminderte (apparente) totale und renale Clearance zurückzuführen war. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• +Ältere Patienten zeigten höhere Plasmakonzentrationen als jüngere Patienten mit ungefähr um 1,5-fach höheren mittleren AUC-Werten, was vor allem auf die verminderte (apparente) totale und renale Clearance zurückzuführen war. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• -Bei Kindern basiert die Dosierung von Rivaroxaban auf dem Körpergewicht. Eine explorative Analyse zeigte keinen relevanten Einfluss von Unter- oder Übergewicht auf die Exposition.
• +Bei Kindern basiert die Dosierung von Rivaroxaban auf dem Körpergewicht. Eine explorative Analyse an Kindern mit VTE zeigte keinen relevanten Einfluss von Unter- oder Übergewicht auf die Exposition.
• -Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg (33- bis 50-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg (4-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg (3-Faches des therapeutischen Plasmaspiegel) embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.
• +Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg Rivaroxaban (33- bis 50-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg (4-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg (3-Faches des therapeutischen Plasmaspiegel) embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.
• -November 2023
• +Dezember 2023