• +Filmtabletten (Xarelto)
• +Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Xarelto junior)
• +Wasserfreie Zitronensäure, Hypromellose, Mannitol (E421), Mikrokristalline Zellulose und Carmellose-Natrium, Natriumbenzoat (E211) 1.8 mg/ml zubereitete Suspension, Sucralose (E955), Xanthangummi (E415), Aromastoffe, Maltodextrin, Propylenglycol (E1520), Gummi arabicum E414. Gesamtnatrium: 0.5 mg/ml zubereitete Suspension.
• +Erwachsene
• +Pädiatrische Population (Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre)
• +·Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).
• +Xarelto Tabletten sollten mit Wasser eingenommen werden.
• -Xarelto 15 mg und Xarelto 20 mg sollten zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Xarelto 15 mg und Xarelto 20 mg und Xarelto junior sollten zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Zerkleinerte Xarelto Tabletten können auch über Magensonden verabreicht werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die zerkleinerte Xarelto Tablette sollte mit wenig Wasser via Sonde verabreicht und mit Wasser nachgespült werden. Unmittelbar nach der Verabreichung einer zerkleinerten 15 mg oder 20 mg Xarelto Tablette via Magensonde sollte enterale Nahrung gegeben werden.
• +Für pädiatrische Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, sollte Xarelto junior verwendet werden. Xarelto junior wird als Suspension mit einer Dosierspritze verabreicht. Sollte Xarelto junior nicht sofort verfügbar sein, können bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥30 kg als Überbrückung zerkleinerte Xarelto 15 mg oder 20 mg Filmtabletten (Vorgehen siehe vorheriger Abschnitt) verwendet werden.
• +Magensonden
• +Zerkleinerte Xarelto Tabletten und Xarelto junior Suspension zum Einnehmen können auch über Magensonden verabreicht werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die zerkleinerte Xarelto Tablette sollte mit wenig Wasser via Sonde verabreicht und mit Wasser nachgespült werden. Auch bei der Verabreichung von Xarelto junior Suspension über Magensonden sollte mit Wasser nachgespült werden. Unmittelbar nach der Verabreichung einer zerkleinerten 15 mg oder 20 mg Xarelto Tablette oder Xarelto junior Suspension via Magensonde sollte enterale Nahrung gegeben werden.
• +Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation)
• +Eine Behandlung mit Xarelto junior bei pädiatrischen Patienten (Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre) sollte nach mindestens 5-tägiger initialer Behandlung mit gängigen parenteralen Antikoagulantien begonnen werden.
• +Die Anwendung von Xarelto junior bei pädiatrischen Patienten die jünger als 6 Monate alt sind, wird in folgenden Fällen nicht empfohlen:
• +Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche oder Gewicht < 2.6 kg oder gestillt für weniger als 10 Tage (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Dosis bei pädiatrischen Patienten richtet sich nach dem Körpergewicht:
• +Tabelle 1: Xarelto junior Dosierungstabelle entsprechend dem Körpergewicht bei Kindern im Alter von 0 bis <18 Jahren
• +Darreichungsform Körpergewicht [kg] Dosierung (1 mg Rivaroxaban entspricht 1 ml Suspension) Tagesdosis Passende blaue Spritze
• + Min Max Einmal täglich Zweimal täglich Dreimal täglich
• +Suspension zum Einnehmen 2.6 < 3 0.8 mg 2.4 mg 1 ml
• + 3 < 4 0.9 mg 2.7 mg 1 ml
• + 4 < 5 1.4 mg 4.2 mg 5 ml
• + 5 < 7 1.6 mg 4.8 mg 5 ml
• + 7 < 8 1.8 mg 5.4 mg 5 ml
• + 8 < 9 2.4 mg 7.2 mg 5 ml
• + 9 < 10 2.8 mg 8.4 mg 5 ml
• + 10 < 12 3.0 mg 9.0 mg 5 ml
• + 12 < 30 5 mg 10 mg 5 ml oder 10 ml
• +Filmtablette 30 < 50 15 mg 15 mg 10 ml
• + ≥50 20 mg 20 mg 10 ml
• +
• +Um eine therapeutische Dosierung während der Behandlung sicherzustellen, sollte das Gewicht des Kindes überwacht und die Dosis in regelmässigen Abständen überprüft werden (speziell bei Kindern unter 12 kg).
• +Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ≥30 kg können die Suspension zum Einnehmen oder Filmtabletten der Dosisstärken 15 mg bzw. 20 mg verwendet werden. In allen anderen Fällen sollte ausschliesslich die Suspension zum Einnehmen verwendet werden, um Dosierungsfehler beim Zerteilen der Filmtabletten zu vermeiden.
• +Bei einem einmal täglichen Dosierungsschema sollte Xarelto / Xarelto junior mit einem Abstand von ungefähr 24 Stunden eingenommen werden.
• +Bei einem zweimal täglichen Dosierungsschema sollte Xarelto junior mit einem Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden.
• +Bei einem dreimal täglichen Dosierungsschema sollte Xarelto junior mit einem Abstand von ungefähr 8 Stunden eingenommen werden.
• +Herstellung siehe Rubrik «Hinweise zur Handhabung von Xarelto junior» und beiliegende Gebrauchsanweisung.
• +Für Kinder mit einem Gewicht unter 4 kg sollte die Xarelto junior Packung mit 2,625 g Granulat verwendet werden.
• +Für Kinder mit einem Gewicht von 4 kg und mehr sollte die Xarelto junior Packung mit 5,25 g Granulat verwendet werden.
• +Die Patienten oder die Eltern /Betreuungspersonen sollten darauf hingewiesen werden, welche blaue Spritze (Dosierspritze) zu verwenden ist, um sicherzustellen, dass das richtige Volumen verabreicht wird. Die individuelle Dosis (in ml) und die Dosierungshäufigkeit sollten angegeben und in das dafür vorgesehene Feld auf die äussere Packung geschrieben werden.
• +Therapiedauer
• +Ausser bei Kindern unter 2 Jahren mit einer Katheter-assoziierten VTE, sollte eine Antikoagulation mit Xarelto / Xarelto junior nach Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) während mindestens 3 Monaten erfolgen. Zu diesem Zeitpunkt sollten Nutzen und Risiken einer Weiterbehandlung auf Basis einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Risikos für rezidivierende TVT oder LE gegenüber dem Blutungsrisiko überprüft werden. Bei klinischer Notwendigkeit kann die Behandlung von TVT oder LE bis maximal 12 Monate fortgesetzt werden.
• +Bei Kindern unter 2 Jahren mit einer Katheter-assoziierten VTE, sollte eine Antikoagulation mit Xarelto junior während mindestens 1 Monat erfolgen. Zu diesem Zeitpunkt sollten Nutzen und Risiken einer Weiterbehandlung auf Basis einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Risikos für rezidivierende TVT oder LE gegenüber dem Blutungsrisiko überprüft werden. Bei klinischer Notwendigkeit kann die Behandlung von TVT oder LE bis maximal 3 Monate fortgesetzt werden.
• +Verspätete Dosisgabe / Erbrechen
• +Wenn eine Dosis während dem Dosierungsschema, in dem Xarelto einmal täglich eingenommen wird, vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen, aber nur wenn dies am selben Tag möglich ist. Falls dies nicht möglich ist, sollte der Patient diese Dosis auslassen und am nächsten Tag mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren. Der Patient darf nicht zwei Dosen am selben Tag einnehmen, um eine vergessene Dosis zu kompensieren.
• +Wenn eine Morgen-Dosis während dem Dosierungsschema, in dem Xarelto junior zweimal täglich eingenommen wird, vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto junior sofort einnehmen, wenn das Vergessen bemerkt wird; sie kann auch zusammen mit der Abend-Dosis eingenommen werden. Eine vergessene Abend-Dosis darf nur am selben Abend nachgeholt werden. Der Patient sollte am nächsten Tag mit der Einnahme der empfohlenen regulären Einzeldosis fortfahren.
• +Wenn eine Dosis während dem Dosierungsschema, in dem Xarelto junior dreimal täglich eingenommen wird, vergessen wurde, sollte der Patient diese Dosis Xarelto junior nicht mehr einnehmen und beim nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren ohne die vergessene Dosis zu kompensieren.
• +Bei Ausspucken / Erbrechen der Xarelto junior Dosis oder Erbrechen der Xarelto Tablette innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme, sollte die Dosis erneut eingenommen werden. Bei Erbrechen mehr als 30 Minuten nach der Einnahme, sollte die Dosis nicht erneut eingenommen werden und zum nächsten geplanten Zeitpunkt wie gewohnt fortgefahren werden.
• +
• -Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulantien auf Xarelto
• -Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, sollte mit der Xarelto-Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer Heparininfusion.
• -Umstellung von Xarelto auf parenteral verabreichte Antikoagulantien
• -Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die nächste Xarelto Dosis eingenommen werden sollte.
• -Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Xarelto
• -Die VKA-Behandlung wird beendet. Wenn die INR ≤2,5 ist, kann die Xarelto-Therapie begonnen werden.
• -Bei Patienten, die von VKAs auf Xarelto umgestellt werden, werden die INR-Werte nach der Einnahme von Xarelto fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist daher vor der Einnahme von Xarelto zu bestimmen.
• -Umstellung von Xarelto auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
• +Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulantien auf Xarelto / Xarelto junior
• +Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, sollte mit der Xarelto / Xarelto junior-Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer Heparininfusion.
• +Umstellung von Xarelto / Xarelto junior auf parenteral verabreichte Antikoagulantien
• +Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die nächste Xarelto / Xarelto junior Dosis eingenommen werden sollte.
• +Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Xarelto / Xarelto junior
• +Die VKA-Behandlung wird beendet. Wenn die INR ≤2,5 ist, kann die Xarelto / Xarelto junior-Therapie begonnen werden.
• +Bei Patienten, die von VKAs auf Xarelto / Xarelto junior umgestellt werden, werden die INR-Werte nach der Einnahme von Xarelto / Xarelto junior fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist daher vor der Einnahme von Xarelto / Xarelto junior zu bestimmen.
• +Umstellung von Xarelto / Xarelto junior auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
• +Erwachsene
• +Pädiatrische Patienten
• +Bei der Umstellung von Xarelto / Xarelto junior auf VKA in pädiatrischen Patienten soll zunächst über 48 Stunden eine Ko-Administration erfolgen. Nach dieser Zeitspanne soll vor der nächsten regulären Einnahme von Xarelto / Xarelto junior der INR-Wert bestimmt werden. Bei einem INR-Wert ≥2 kann Xarelto / Xarelto junior abgesetzt werden, bei einem INR-Wert <2 soll die Ko-Administration mit VKA fortgeführt werden. Die Bestimmung des korrekten INR-Werts unter Behandlung mit VKA (d.h. ohne möglichen Anstieg durch Rivaroxaban) ist ab ≥24 Stunden nach dem Absetzen von Xarelto / Xarelto junior möglich.
• +Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen mit Leberfunktionsstörungen (bei Kindern ALAT > 5x ULN oder Bilirubin > 2x ULN) wurden bisher nicht durchgeführt. Kinder und Jugendliche mit Leberfunktionsstörungen bei gleichzeitiger Koagulopathie sollten nicht mit Rivaroxaban behandelt werden.
• +Erwachsene
• +Pädiatrische Patienten
• +Bei Kindern und Jugendlichen > 1 Jahr mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung nötig.
• +Bei Kindern und Jugendlichen > 1 Jahr mit einer mittelschwer oder schwer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung Xarelto / Xarelto junior nicht empfohlen.
• +Bei Kindern < 1 Jahr sollte die Nierenfunktion nur aufgrund des Serumkreatinins beurteilt werden. Die Anwendung von Xarelto junior wird nicht empfohlen bei Serumkreatinin-Werten > 97.5 Perzentile (Tabelle 2).
• +Tabelle 2: Serumkreatinin-Referenzwerte bei Kindern < 1 Jahr (Boer et al, 2010)
• +Alter 97.5 Perzentile Kreatinin (µmol/L) 97.5 Perzentile Kreatinin (mg/dL)
• +Tag 1 81 0.92
• +Tag 2 69 0.78
• +Tag 3 62 0.70
• +Tag 4 58 0.66
• +Tag 5 55 0.62
• +Tag 6 53 0.60
• +Tag 7 51 0.58
• +Woche 2 46 0.52
• +Woche 3 41 0.46
• +Woche 4 37 0.42
• +Monat 2 33 0.37
• +Monat 3 30 0.34
• +Monat 4–6 30 0.34
• +Monat 7–9 30 0.34
• +Monat 10–12 32 0.36
• +
• +
• -Xarelto sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten bisher nicht untersucht worden ist.
• -Körpergewicht, Geschlecht
• -Keine Dosisanpassung ist erforderlich.
• +Ausser zur Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden VTE sollte Xarelto bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten bisher nicht untersucht wurde.
• +Körpergewicht
• +Bei Erwachsenen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei pädiatrischen Patienten richtet sich die Dosierung nach dem Körpergewicht.
• +Geschlecht
• +Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Xarelto ist kontraindiziert bei:
• +Xarelto / Xarelto junior ist kontraindiziert bei:
• -·schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässiggradiger Leberinsuffizienz in Kombination mit Koagulopathie;
• +·schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässiggradiger Leberinsuffizienz (bei Kindern ALAT > 5x ULN oder Bilirubin > 2x ULN) in Kombination mit Koagulopathie;
• -Xarelto sollte wie andere Antikoagulantien mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko. Eine sorgfältige, individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung sollte vor der Anwendung erfolgen bei:
• +Xarelto / Xarelto junior sollte wie andere Antikoagulantien mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko. Eine sorgfältige, individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung sollte vor der Anwendung erfolgen bei:
• -Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min), die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko wie z.B. nicht eingestellte, schwere arterielle Hypertonie, schwer eingeschränkte Nierenfunktion, gleichzeitige systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren und gleichzeitiger Behandlung mit oder Umstellung auf gerinnungswirksame Arzneimittel, müssen nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Zeichen von Blutungskomplikationen beobachtet werden. Die Behandlung sollte möglichst mit Kontrolle der plasmatischen Gerinnung erfolgen. Unter der Behandlung mit Xarelto muss bei der Beurteilung aller Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden und bei jedem unerklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollten mögliche Blutungsquellen abgeklärt werden.
• +Bei erwachsenen Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min), die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Bei Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wird die Anwendung von Xarelto / Xarelto junior nicht empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Tabelle 2).
• +Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko wie z.B. nicht eingestellte, schwere arterielle Hypertonie, schwer eingeschränkte Nierenfunktion, gleichzeitige systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren und gleichzeitiger Behandlung mit oder Umstellung auf gerinnungswirksame Arzneimittel, müssen nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Zeichen von Blutungskomplikationen beobachtet werden. Die Behandlung sollte möglichst mit Kontrolle der plasmatischen Gerinnung erfolgen. Unter der Behandlung mit Xarelto / Xarelto junior muss bei der Beurteilung aller Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden und bei jedem unerklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollten mögliche Blutungsquellen abgeklärt werden.
• -Xarelto sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Xarelto 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Xarelto bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen.
• -Für die Anwendung von Xarelto bei Patienten mit Vorhofflimmern mit kurz zurückliegendem ischämischen Insult (<14 Tage nach Insult, <3 Tage nach transitorischer ischämischer Attacke) liegen keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Xarelto hier nicht angewendet werden.
• +Xarelto sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Xarelto 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Xarelto bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen. Für die Anwendung von Xarelto bei Patienten mit Vorhofflimmern mit kurz zurückliegendem ischämischen Insult (<14 Tage nach Insult, <3 Tage nach transitorischer ischämischer Attacke) liegen keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Xarelto hier nicht angewendet werden.
• +Pädiatrische Patienten jünger als 6 Monate
• +Die Anwendung von Xarelto junior bei pädiatrischen Patienten die jünger als 6 Monate alt sind, wird in folgenden Fällen nicht empfohlen:
• +Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche, oder Gewicht < 2.6 kg oder gestillt für weniger als 10 Tage; diese Patienten waren gemäss Studienprotokoll von der Einstein-Junior Studie ausgeschlossen.
• +Es liegen keine Daten zu neuroaxialen Anästhesien (Spinal-/Epiduralanästhesie) und Spinal-/Epiduralpunktionen unter Einnahme von Rivaroxaban bei Kindern vor. In dieser Situation sollte Xarelto / Xarelto junior rechtzeitig abgesetzt und ein kurz wirkendes parenterales Antikoagulans in Betracht gezogen werden.
• +
• -Die Anwendung von Xarelto als Alternative zu unfraktioniertem Heparin wird in haemodynamisch instabilen Lungenembolie-Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie unterzogen werden, nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto wurden in diesen klinischen Situationen nicht untersucht.
• +Die Anwendung von Xarelto als Alternative zu unfraktioniertem Heparin wird in haemodynamisch instabilen Lungenembolie-Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie unterzogen werden, nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto wurde in diesen klinischen Situationen nicht untersucht.
• -Xarelto enthält je nach Dosisstärke 23-28 mg Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glukose-Galaktose Malabsorption sollten Xarelto deshalb nicht einnehmen.
• +Xarelto Filmtabletten enthalten je nach Dosisstärke 23-28 mg Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glukose-Galaktose Malabsorption sollten Xarelto deshalb nicht einnehmen.
• +Xarelto junior enthält 1.8 mg Natriumbenzoat pro ml Suspension. Natriumbenzoat kann einen Ikterus bei Neugeborenen (bis 4 Wochen alt) verstärken. Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen.
• +Xarelto junior enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml zubereiteter Suspension, das heisst es ist nahezu natriumfrei.
• +Interaktionsstudien wurden nur in Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmass der Interaktionen in der pädiatrischen Population ist nicht bekannt. Die beschriebenen Daten aus Interaktionsstudien bei Erwachsenen sollten für pädiatrische Patienten berücksichtigt werden.
• +Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Verabreichung von Rivaroxaban mit starken P-pg-Inhibitoren oder CPY3A4-Inhibitoren bei Kindern vor.
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Xarelto ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• +Rivaroxaban ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• -Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Xarelto während der Stillzeit nicht empfohlen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Xarelto / Xarelto junior während der Stillzeit nicht empfohlen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Die Sicherheit von Xarelto wurde in Phase-III-Studien bei etwa 35'000 Patienten untersucht.
• +Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in 13 Phase-III-Studien bei etwa 53'000 erwachsenen Patienten und in zwei Phase-II- und einer Phase-III-Studien bei insgesamt 412 Kindern untersucht.
• -Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien mit Xarelto beobachtet:
• +Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien mit Xarelto / Xarelto junior beobachtet:
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• +Affektionen der Leber/Pankreas und Gallenblase
• -Affektionen der Leber/Pankreas und Gallenblase: Hepatitis (incl. hepatozelluläre Schädigung), Cholestase.
• +Affektionen der Leber/Pankreas und Gallenblase: Hepatitis (incl. Hepatozellulär Schädigung), Cholestase.
• -Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Xarelto mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Symptome und Schweregrad (einschliesslich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Ausmass der Blutung und/oder Anämie.
• +Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Xarelto / Xarelto junior mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Symptome und Schweregrad (einschliesslich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Ausmass der Blutung und/oder Anämie.
• +Die Sicherheit von Rivaroxaban bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis < 18 Jahren basiert auf zwei Phase-II- und einer unverblindeten, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie. Die Sicherheit von Xarelto / Xarelto junior war über die verschiedenen Altersgruppen vergleichbar zum Komparator. Auch war das Sicherheitsprofil in den 412 Kindern, die Rivaroxaban erhielten, ähnlich dem Sicherheitsprofil von Rivaroxaban in Erwachsenen und konsistent über die verschiedenen Altersgruppen. Zu berücksichtigen ist allerdings die limitierte Datenlage aufgrund der geringen Anzahl Patienten.
• +Bei pädiatrischen Patienten wurde häufiger von Kopfschmerzen (sehr häufig, 16.7%), Fieber (sehr häufig, 11.7%), Epistaxis (sehr häufig, 11.2%), Erbrechen (sehr häufig, 10.7%), Tachykardie (häufig, 1.5%), Anstieg Bilirubin (häufig, 1.5%) und konjugiertes Bilirubin (selten, 0.7%) berichtet als bei Erwachsenen. Gleich häufig wie bei Erwachsenen wurde von Menorrhagie (häufig, 6.6%) bei weiblichen Jugendlichen nach der Menarche berichtet. Thrombozytopenie, wie beobachtet nach Marktzulassung bei Erwachsenen, war häufig (4.6%) in den pädiatrischen Studien. Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten waren vor allem von mildem bis moderatem Schweregrad.
• +
• -Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. In seltenen Fällen wurde von Überdosierungen von bis zu 600 mg berichtet, ohne dass es zu Blutungskomplikationen oder anderen Nebenwirkungen kam.
• +Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. In seltenen Fällen wurde bei Erwachsenen von Überdosierungen von bis zu 600 mg berichtet, ohne dass es zu Blutungskomplikationen oder anderen Nebenwirkungen kam.
• +Es liegen keine Daten zu Überdosierung bei Kindern vor.
• +
• -Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Patienten, die Xarelto einnehmen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
• -Es wird nicht erwartet, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Aktivität von Rivaroxaban beeinflussen. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe noch Erfahrungen für einen möglichen Nutzen systemischer Hämostatika (z.B. Desmopressin, Aprotinin) bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden. Zum Einsatz von Tranexamsäure liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Zum Einsatz von Aprotinin oder Aminocapronsäure liegen keine Erfahrungen vor.
• +Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Erwachsenen und Kindern, die Xarelto / Xarelto junior einnehmen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
• +Es wird nicht erwartet, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Aktivität von Rivaroxaban beeinflussen. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe noch Erfahrungen für einen möglichen Nutzen systemischer Hämostatika (z.B. Desmopressin, Aprotinin) bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden. Zum Einsatz von Tranexamsäure bei Erwachsenen liegen nur beschränkte Erfahrungen vor und bei Kindern keine. Zum Einsatz von Aprotinin oder Aminocapronsäure liegen weder bei Erwachsenen noch bei Kindern Erfahrungen vor.
• +Die folgenden Informationen basieren auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden.
• +
• -Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhätlich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest® werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.
• +Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhältich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest® werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.
• +Pädiatrische Population
• +PT (Neoplastin®), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und Anti-Faktor-Xa-Test (mit einem kalibrierten quantitativen Text) zeigen eine gute Korrelation zu den Plasmakonzentrationen bei Kindern. Die Korrelation von Anti-Faktor-Xa mit Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen ist linear mit einem Korrelationskoeffizienten von nahezu 1. Individuelle Abweichungen mit höheren oder tieferen Anti-Faktor-Xa-Werten im Vergleich zur Rivaroxaban-Plasmakonzentration können auftreten. Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Koagulationsparameter nicht notwendig. Falls klinisch angezeigt, können Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban-spezifischen Kalibirierungsstandards zur Quantifizierung der Rivaroxaban-Plasmakonzentration verwendet werden. Wenn ein Anti-Faktor-Xa-Test zur Quantifizierung der Rivaroxaban-Plasmakonzentration in Kindern verwendet wird, muss die untere Nachweisgrenze berücksichtigt werden.
• +
• -Tabelle 1: Wirksamkeits- und Sicherheitsresultate der RECORD-Phase-III-Studien
• +Tabelle 3: Wirksamkeits- und Sicherheitsresultate der RECORD-Phase-III-Studien
• -Studien- population 4541 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation 2509 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation 2531 Patienten mit totaler Knieersatzoperation
• +Studien population 4541 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation 2509 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation 2531 Patienten mit totaler Knieersatzoperation
• -Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) war ähnlich für Rivaroxaban 10mg, 20 mg oder Acetylsalicylsäure 100 mg jeweils einmal täglich. Die Outcomes waren konsistent zwischen Patienten mit provozierter und nicht provozierter VTE (siehe Tabelle 6)
• -Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus Phase III Studie Einstein-DVT
• +Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) war ähnlich für Rivaroxaban 10mg, 20 mg oder Acetylsalicylsäure 100 mg jeweils einmal täglich. Die Outcomes waren konsistent zwischen Patienten mit provozierter und unprovozierter VTE (siehe Tabelle 6)
• +Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus Phase III Studie Einstein-DVT
• -Letale LE oder Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 4 (0,2%) 6 (0,3%)
• +Tödliche LE oder Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 4 (0,2%) 6 (0,3%)
• -Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase III Einstein-PE
• +Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase III Einstein-PE
• -Letale LE/Todesfälle, bei denen LE nicht ausgeschlossen werden konnte 11 (0,5%) 7 (0,3%)
• +Tödliche LE/Todesfälle, bei denen LE nicht ausgeschlossen werden konnte 11 (0,5%) 7 (0,3%)
• -Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse der Phase III-Studien Einstein-DVT und Einstein-PE
• +Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse der Phase III-Studien Einstein-DVT und Einstein-PE
• -Letale LE/Todesfälle, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 15 (0,4%) 13 (0,3%)
• +Tödliche LE/Todesfälle, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 15 (0,4%) 13 (0,3%)
• -Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein-Extension
• +Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein-Extension
• -Letale LE/Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 1 (0,2%) 1 (0,2%)
• +Tödliche LE/Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 1 (0,2%) 1 (0,2%)
• -Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit im Vergleich zu Acetylsalicylsäure und zur Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein Choice
• +Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit im Vergleich zu Acetylsalicylsäure und zur Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein Choice
• -Dosis der Behandlung Xarelto 20mg a n= 1107 Xarelto 10 mg b n= 1127 Acetylsalicyl-säure 100mgc n= 1131
• -Dauer der Behandlung [Interquartilsabstand] 349 [189-362] Tage 353 [190-362] Tage 350 [186-362] Tage
• +Dosis der Behandlung Xarelto 20mga n= 1107 Xarelto 10 mgb n= 1127 Acetylsalicyl-säure 100mgc n= 1131
• +Dauer der Behandlung [Interquartilsabstand] 349 [189-362] Tage 353 [190-362] Tage 350 [186-362]
• +Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).
• +In 6 unverblindeten, multizentrischen Studien wurden insgesamt 727 Kinder mit bestätigter akuter VTE untersucht. Davon wurden 528 Kinder mit Rivaroxaban behandelt. Eine Körpergewichts-angepasste Rivaroxaban-Dosierung für Patienten von 0 bis < 18 Jahre resultierte in Rivaroxaban-Expositionen ähnlich der Exposition, die in der Phase-III-Studie bei Erwachsenen mit einer TVT (Einstein-DVT) erreicht wurde, welche mit Rivaroxaban 20 mg 1x tgl. behandelt wurden.
• +Die Einstein Junior Phase-III-Studie war eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, offene, multizentrische Studie bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis <18 Jahre) mit bestätigter akuter VTE. Untersucht wurden 276 Kinder im Alter von 12 bis < 18 Jahren, 101 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren, 69 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren, und 54 Kinder im Alter von < 2 Jahren.
• +Index-VTE-Ereignisse wurden klassifiziert als Zentralvenenkatheter-assoziierte VTE (ZVK-VTE), Hirnvenenthrombose und Sinusvenenthrombose und andere VTE (schloss TVT und LE mit ein, nicht-ZVK-VTE). Das häufigste Index-VTE-Ereignis in Kindern im Alter von 12 bis < 18 Jahren war nicht-ZVK-VTE mit 211 Ereignissen (76.4%). In Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren respektive im Alter von 2 bis < 6 Jahren waren Hirnvenen- und Sinusvenenthrombose die häufigsten Ereignisse mit 48 (47.5%) respektive 35 (50.7%) Ereignissen und in Kindern im Alter von < 2 Jahren war ZVK-VTE das häufigste Ereignis mit 37 (68.5%) Ereignissen.
• +In 438 (87.6%) Kindern war die VTE provoziert durch persistierende und/oder transiente Risikofaktoren. In 56 (11.2%) Kindern war die VTE unprovoziert.
• +Die initiale Behandlung für mindestens 5 Tage erfolgte mit therapeutischen Dosen von unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularem Heparin (NMH) oder Fondaparinux. Anschliessend wurden die Patienten randomisiert (2:1) und erhielten entweder Körpergewicht-angepasste Dosen Rivaroxaban oder die Vergleichsbehandlung Heparin oder Vitamin-K-Antagonist für 3 Monate respektive für 1 Monat bei Kindern < 2 Jahren mit einer ZVK-VTE. Falls klinisch machbar, wurde am Ende dieser Behandlungsperiode die zu Beginn der Studie (Baseline) durchgeführte bildgebende Diagnostik wiederholt. Basierend auf dem klinischen Ermessen des Prüfarztes konnte die Behandlung anschliessend beendet oder wiederholt für weitere 3 Monate bis zu einer Gesamtdauer von 12 Monaten fortgesetzt werden (bei Kindern < 2 Jahren mit einer ZVK-VTE Verlängerung um jeweils 1 Monat bis zur maximalen Dauer von 3 Monaten).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren symptomatische rezidivierende VTE. Der primäre Sicherheitsendpunkt waren schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (symptomatische rezidivierende VTE) trat unter Rivaroxaban numerisch seltener auf als unter der Vergleichsbehandlung (Hazard Ratio 0.40 (95% KI 0.11 – 1.41)). Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) trat unter Rivaroxaban numerisch häufiger auf als unter der Vergleichsbehandlung (HR 1.58 (95% KI 0.51 – 6.27)).
• +Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde angegeben mit einer Hazard Ratio von 0,30 (95% KI = 0.08 – 0.93), zum Vorteil von Rivaroxaban. Eine Normalisierung der Thrombuslast in der diagnostischen Bildgebung am Ende der 3-monatigen Behandlungsperiode war häufiger unter Rivaroxaban zu beobachten, mit einer Odds-Ratio von 1.73 (95% KI 1.14 – 2.62) zum Vorteil von Rivaroxaban. Die Resultate waren im Allgemeinen ähnlich für die Altersgruppen.
• +Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der Phase-III-Studie Einstein Junior
• +Studienpopulation 500 Kinder mit akuter symptomatischer VTE
• +Dosis und Dauer der Behandlung Xarelto / Xarelto junior mind. 3 bis max. 12 Monate N = 335* Heparin / VKA mind. 3 bis max. 12 Monate N = 165*
• +Symptomatische rezidivierende VTE 4 (1,2%) 5 (3,0%)
• +Normalisierung gemäss diagnostischer Bildgebung (nach 3 Monaten) 128 (38,2%) 43 (26,1%)
• +Symptomatische rezidivierende VTE und schwere Blutungen (klinischer Netto-Nutzen) 4 (1,2%) 7 (4,2%)
• +Tödliche oder nicht-tödliche LE 1 (0,3%) 1 (0,6%)
• +Schwere und klinisch relevante nicht schwere Blutungen 10 (3,0%) 3 (1,9%)
• +Schwere Blutungen 0 (0,0%) 2 (1,2%)
• +
• +* alle Kinder, die randomisiert wurden.
• +Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Rivaroxaban war in der pädiatrischen VTE Population und der erwachsenen TVT/LE Population ähnlich.
• -Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase III ROCKET AF
• +Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase III ROCKET AF
• -Tabelle 8: Ergebnisse zur Unbedenklichkeit aus Phase III ROCKET AF
• +Tabelle 11: Ergebnisse zur Unbedenklichkeit aus Phase III ROCKET AF
• -Behandlungsdosis Xarelto 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• +Behandlungsdosis Xarelto 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• -Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie mit verblindeter Endpunktevaluierung (X-VERT) wurde bei 1504 Patienten (mit und ohne vorherige Behandlung mit oralen Antikoagulanzien) mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um Rivaroxaban mit Dosis-adjustiertem VKA (randomisiert 2:1) zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen zu vergleichen. Es wurden TEE-gestützte (1 - 5 Tage Vorbehandlung) oder konventionelle Kardioversions-strategien (mindestens drei Wochen Vorbehandlung) angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (jeglicher Schlaganfall, transiente ischämische Attacke, nicht-ZNS systemische Embolie, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Tod) trat bei 5 (0,5%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 978) und bei 5 (1,0%) Patienten in der VKA-Gruppe (n = 492; RR 0,50; 95% KI 0,15-1,73; modifizierte ITT-Population) auf. Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen gemäss ISTH-Kriterien) trat bei 6 (0,6%) bzw. 4 (0,8%) Patienten in der Rivaroxaban- (n = 988) bzw. in der VKA-Gruppe (n = 499) auf (RR 0,76; 95% KI 0,21-2,67; Sicherheitspopulation). Die Häufikeit aller klinisch relevanten Blutungen (schwerer + nicht schwerer) betrug 3,3% (33 Patienten) in der Rivaroxaban-Gruppe und 2,8% (14 Patienten) in der VKA-Gruppe. Diese Daten weisen auf eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit für die Behandlung mit Rivaroxaban bzw. VKA im Rahmen einer Kardioversion hin.
• +Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie mit verblindeter Endpunktevaluierung (X-VERT) wurde bei 1504 Patienten (mit und ohne vorherige Behandlung mit oralen Antikoagulanzien) mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um Rivaroxaban mit Dosis-adjustiertem VKA (randomisiert 2:1) zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen zu vergleichen. Es wurden TEE-gestützte (1 - 5 Tage Vorbehandlung) oder konventionelle Kardioversions-strategien (mindestens drei Wochen Vorbehandlung) angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (jeglicher Schlaganfall, transiente ischämische Attacke, nicht-ZNS systemische Embolie, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Tod) trat bei 5 (0,5%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 978) und bei 5 (1,0%) Patienten in der VKA-Gruppe (n = 492; RR 0,50; 95% KI 0,15-1,73; modifizierte ITT-Population) auf. Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen gemäss ISTH-Kriterien) trat bei 6 (0,6%) bzw. 4 (0,8%) Patienten in der Rivaroxaban- (n = 988) bzw. in der VKA-Gruppe (n = 499) auf (RR 0,76; 95% KI 0,21-2,67; Sicherheitspopulation). Die Häufigkeit aller klinisch relevanten Blutungen (schwerer + nicht schwerer) betrug 3,3% (33 Patienten) in der Rivaroxaban-Gruppe und 2,8% (14 Patienten) in der VKA-Gruppe. Diese Daten weisen auf eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit für die Behandlung mit Rivaroxaban bzw. VKA im Rahmen einer Kardioversion hin.
• -Der primäre Sicherheitsendpunkt, klinisch signifikante Blutungsereignisse, trat bei 109 (15,7%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und in 167 Patienten (24,0%) in der VKA-Gruppe (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 ) auf. Der sekundäre Endpunkt, eine Kombination aus CV-Tod, MI oder Schlaganfall, trat bei 41 Patienten (5,9%) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 36 Patienten (5,2%) in der VKA-Gruppe auf; Stentthrombosen traten bei 5 Patienten mit Rivaroxaban und bei 4 Patienten mit VKA auf.
• +Der primäre Sicherheitsendpunkt, klinisch signifikante Blutungsereignisse, trat bei 109 (15,7%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und in 167 Patienten (24,0%) in der VKA-Gruppe (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001) auf. Der sekundäre Endpunkt, eine Kombination aus CV-Tod, MI oder Schlaganfall, trat bei 41 Patienten (5,9%) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 36 Patienten (5,2%) in der VKA-Gruppe auf; Stentthrombosen traten bei 5 Patienten mit Rivaroxaban und bei 4 Patienten mit VKA auf.
• +Die folgenden Informationen basieren auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden.
• +
• -Xarelto 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten eingenommen mit einer Mahlzeit eine Dosislinearität. Die inter-individuelle Variabilität (VK%) der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist mit rund 30% bis 40% nach Erreichen des Steady-State (4-5 Tage) als mässig anzusehen.
• +Xarelto 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten eingenommen mit einer Mahlzeit eine Dosislinearität.
• +Für die Suspension zum Einnehmen konnte Bioäquivalenz gezeigt werden mit der Xarelto 10 mg-Tablette eingenommen ohne Mahlzeit und Bioäquivalenz mit der Xarelto 20 mg-Tablette eingenommen mit einer Mahlzeit.
• +Die inter-individuelle Variabilität (VK%) der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist mit rund 30% bis 40% nach Erreichen des Steady-State (4-5 Tage) als mässig anzusehen.
• -Die Absorption von Rivaroxaban ist abhänging vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxabangabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.
• +Die Absorption von Rivaroxaban ist abhängig vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxabangabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.
• +Pädiatrische Population
• +Basierend auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden, erhielten Kinder die Rivaroxaban Filmtabletten oder Suspension zum Einnehmen während oder kurz nach der Nahrungsaufnahme und mit einer normalen Menge Flüssigkeit. Wie bei Erwachsenen, wird Rivaroxaban schnell resorbiert. Die Filmtabletten und die Suspension zum Einnehmen unterschieden sich in Bezug auf Geschwindigkeit und Vollständigkeit der Absorption nicht. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor, weshalb die absolute Bioverfügbarkeit bei Kindern nicht bekannt ist. Bei zunehmenden Dosen (in mg/kg Körpergewicht) Rivaroxaban wurde eine Abnahme der relativen Bioverfügbarkeit beobachtet.
• +
• -Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem Vss von ungefähr 50 l mässig.
• +Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma bei Erwachsenen ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem Vss von ungefähr 50 l mässig.
• +Pädiatrische Population
• +Es liegen keine Daten zu Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma bei Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vss) von Rivaroxaban nach oraler Gabe geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kindern (Alter 0 - < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 113 L für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg.
• +Die folgenden Informationen basieren auf in vitro Daten und Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden.
• +Pädiatrische Population
• +Es liegen keine Daten zur Metabolisierung von Rivaroxaban bei Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Die Clearance von Rivaroxaban nach oraler Gabe geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kinder (Alter 0 bis < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 8 L/h für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg. Der geometrische Mittelwert für die Halbwertszeit geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kinder (Alter 0 - < 18 Jahre) nimmt ab mit abnehmendem Alter (Jugendliche 4.2 Stunden, Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren ungefähr 3 Stunden, Kinder im Alter von 0.5 bis < 2 Jahren 1.9 Stunden und Kinder unter 0.5 Jahren 1.6 Stunden).
• +
• -Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) wiesen nur kleinere Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban auf (1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban) und betreffend Pharmakodynamik wurden keine relevanten Unterschiede zu normalen Probanden beobachtet.
• +Bei Erwachsenen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) wiesen nur kleinere Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban auf (1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban) und betreffend Pharmakodynamik wurden keine relevanten Unterschiede zu normalen Probanden beobachtet.
• +Es liegen keine Daten vor zu Kindern mit Leberfunktionsstörungen.
• +
• -Für Rivaroxaban wurde mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban 1.4, 1.5 respektive 1.6-fach erhöht. Korrespondierende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem Faktor von 1.5, 1.9 respektive 2.0 erhöht; die PT war um den Faktor von 1.3, 2.2 respektive 2.4 verlängert.
• +Bei Erwachsenen wurde für Rivaroxaban mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban 1.4, 1.5 respektive 1.6-fach erhöht. Korrespondierende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem Faktor von 1.5, 1.9 respektive 2.0 erhöht; die PT war um den Faktor von 1.3, 2.2 respektive 2.4 verlängert.
• +Bei Kindern zeigte eine Analyse keinen Einfluss der Nierenfunktion auf die Clearance von Rivaroxaban, wahrscheinlich weil die Mehrheit der Patienten in den pädiatrischen Studien eine normale Nierenfunktion hatten.
• +
• -Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen männlichen und weiblichen Patienten.
• +Bei Erwachsenen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen männlichen und weiblichen Patienten. Eine explorative Analyse zeigte keine relevanten Unterschiede in der Exposition zwischen männlichen und weiblichen Kindern.
• -Extremes Körpergewicht (<50 kg oder >120 kg) hatte nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25%). Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• +Bei Erwachsenen hatte extremes Körpergewicht (<50 kg oder >120 kg) nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25%). Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• +Bei Kindern basiert die Dosierung von Rivaroxaban auf dem Körpergewicht. Eine explorative Analyse zeigte keinen relevanten Einfluss von Unter- oder Übergewicht auf die Exposition.
• +
• -Bezüglich Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine relevanten interethnischen Unterschiede beobachtet.
• +Bei Erwachsenen wurden Bbezüglich Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Rivaroxaban keine relevanten interethnischen Unterschiede beobachtet.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu Einzeldosistoxizität, Toxizität bei Mehrfachgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu Einzeldosistoxizität, Toxizität bei Mehrfachgabe, Gentoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +In juvenilen Ratten, die ab Tag 10 nach Geburt bis zu 3 Monate mit Rivaroxaban behandelt wurden, zeigten sich Anzeichen einer übersteigerten pharmakodynamischen Wirkung. Es zeigten sich keine Hinweise auf eine organspezifische Toxizität.
• +
• -In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg, 38-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.
• -Mutagenität
• -Genotoxikologische Untersuchungen (Ames Test, Zytogenetik in vitro Test und Mikrokerntest in der Maus) blieben ohne Befund.
• +In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg, 38-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.GentoxizitätGentoxikologische Untersuchungen (Ames Test, Zytogenetik in vitro Test und Mikrokerntest in der Maus) blieben ohne Befund.
• +Kanzerogenität
• +Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.
• +
• -Karzinogenität
• -Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.
• -Xarelto in seiner Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
• +Xarelto / Xarelto junior in seiner Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
• +Handhabung
• +Hinweise zur Handhabung von Xarelto junior (unbedingt beiliegende Gebrauchsanweisung konsultieren!)
• +Vor der Verabreichung muss dem Granulat Wasser hinzugefügt und durch Schütteln während 60 Sekunden eine homogene Suspension hergestellt werden. Die Flasche muss vor jeder Anwendung 10 Sekunden geschüttelt werden.
• +Eine detaillierte Anleitung zur Herstellung der gebrauchsfertigen Suspension und der Verwendung der Dosierspritze von Xarelto junior (Gebrauchsanweisung) ist dem Arzneimittel beigelegt. Eltern und / oder betreuende Personen sollen angewiesen werden, die Patienteninformation und Gebrauchsanweisung zu Xarelto junior sorgfältig zu lesen.
• +Die individuelle gewichts-spezifische Dosis (in ml) und die Häufigkeit der Verabreichung sollten durch den verschreibenden Arzt / Ärztin oder durch den Apotheker / Apothekerin entsprechend der ärztlichen Verschreibung auf die Verpackung notiert werden.
• -58728 (Swissmedic).
• +58728 (Swissmedic) – Filmtabletten.
• +67701 (Swissmedic) – Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
• +Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Für Kinder mit einem Körpergewicht unter 4 kg: Packung mit einer Glasflasche (100 ml) mit 2,625 g Granulat, einer 50ml-Spritze, zwei blauen 1ml-Spritzen und einem Adapter.
• +Für Kinder mit einem Körpergewicht von 4 kg und mehr: Packung mit einer Glasflasche (250 ml) mit 5,25 g Granulat, einer 100ml-Spritze, zwei blauen 5ml-Spritzen, zwei blauen 10ml-Spritzen und einem Adapter.
• -Oktober 2019.
• +Oktober 2020