• -Wirkstoff: Trabectedinum.
• -Hilfsstoffe: Saccharum, Kalii dihydrogenophosphas.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Zur intravenösen Anwendung.
• -Durchstechflaschen zu 0,25 mg oder 1 mg Trabectedin.
• -
• +Wirkstoffe
• +Trabectedinum.
• +Hilfsstoffe
• +Saccharum, Kalii dihydrogenophosphas; zur pH-Einstellung: Acidum phosphoricum, Kalii hydroxidum.
• +Jede Durchstechflasche Yondelis 0,25 mg enthält 2 mg Kalium.
• +Jede Durchstechflasche Yondelis 1 mg enthält 8 mg Kalium.
• +
• +
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1,5 mg/m2 Körperoberfläche, gegeben als intravenöse Infusion über 24 Stunden mit einem dreiwöchigen Intervall zwischen den Therapiezyklen. Die Gabe sollte über einen zentralen Venenkatheter erfolgen.
• -·absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1‘500/mm3
• -·Thrombozytenzahl ≥100‘000/mm3
• -·Bilirubin ≤ obere Normgrenze (ULN)
• -·Alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN (falls die Erhöhung ossären Ursprungs ist, sollten die Leberisoenzyme 5-Nukleotidase oder GGT berücksichtigt werden)
• -·Albumin ≥25 g/l
• -·Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN
• -·Kreatinin-Clearance ≥30 mL/min
• -·Kreatinphosphokinase (CPK) ≤2,5 x ULN
• -·Hämoglobin ≥9 g/dl
• +• absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1‘500/mm3
• +• Thrombozytenzahl ≥100‘000/mm3
• +• Bilirubin ≤ obere Normgrenze (ULN)
• +• Alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN (falls die Erhöhung ossären Ursprungs ist, sollten die Leberisoenzyme 5-Nukleotidase oder GGT berücksichtigt werden)
• +• Albumin ≥25 g/l
• +• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN
• +• Kreatinin-Clearance ≥30 mL/min
• +• Kreatinphosphokinase (CPK) ≤2,5 x ULN
• +• Hämoglobin ≥9 g/dl
• -Dosierungsanpassungen während der Behandlung
• +Übliche Dosierung
• +Die empfohlene Dosis beträgt 1,5 mg/m2 Körperoberfläche, gegeben als intravenöse Infusion über 24 Stunden mit einem dreiwöchigen Intervall zwischen den Therapiezyklen. Die Gabe sollte über einen zentralen Venenkatheter erfolgen.
• +Therapiedauer
• +In den klinischen Prüfungen wurde die Behandlung fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen festgestellt werden konnte. Bei 168 von 569 Patienten (29,5%) wurde die Behandlung über 6 oder mehr Zyklen in der empfohlenen Dosierung verabreicht.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Dauer der Behandlung
• -In den klinischen Prüfungen wurde die Behandlung fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen festgestellt werden konnte. Bei 168 von 569 Patienten (29,5%) wurde die Behandlung über 6 oder mehr Zyklen in der empfohlenen Dosierung verabreicht.
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Trabectedin bei pädiatrischen Patienten ist bislang nicht erwiesen. Daher darf dieses Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung wird nicht routinemässig empfohlen.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung wird nicht routinemässig empfohlen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Trabectedin bei pädiatrischen Patienten ist bislang nicht erwiesen. Daher darf dieses Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• -Die Patienten müssen bestimmte die Leberfunktionsparameter betreffende Kriterien erfüllen, um die Behandlung mit Yondelis beginnen zu können. Zu einer engmaschigen Kontrolle wird geraten . Dosis Anpassungen können bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung nötig sein ( siehe « Dosierung/Anwendung»). Eine Studie zeigte eine höhere Yondielis-Exposition und erhöhtes Toxizitätrisiko bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung. Patienten mit leichter oder schwerer Funktionsstörung der Leber wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Yondelis sollte nicht begannenwerden, wenn der Bilirubin-Spiegel im Serum über dem oberen Normallimit (ULN) liegt
• +Die Patienten müssen bestimmte die Leberfunktionsparameter betreffende Kriterien erfüllen, um die Behandlung mit Yondelis beginnen zu können. Zu einer engmaschigen Kontrolle wird geraten. Dosis Anpassungen können bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung nötig sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Studie zeigte eine höhere Yondielis-Exposition und erhöhtes Toxizitätrisiko bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung. Patienten mit leichter oder schwerer Funktionsstörung der Leber wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Yondelis sollte nicht begannenwerden, wenn der Bilirubin-Spiegel im Serum über dem oberen Normallimit (ULN) liegt.
• -Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herzerkrankungen zu überwachen. Es wird außerdem empfohlen, die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu Studienbeginn und regelmäßig im Laufe der Behandlung zu überwachen, insbesondere bei Patienten mit einem Risiko einer Kardiomyopathie aufgrund einer früheren Anthrazyklin-Exposition oder bei Patienten mit geschwächter Herzfunktion.
• +Die Patienten sollten auf kardiale Nebenwirkungen oder Herzmuskeldysfunktion überwacht werden.
• +Eine gründliche Herzuntersuchung, einschließlich der Bestimmung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) mittels Echokardiographie oder MUGA-Scan (Multigated Acquisition Scan) sollte vor Beginn der Therapie mit Trabectedin und danach in Abständen von 2 bis 3 Monaten bis zum Absetzen der Therapie mit Trabectedin durchgeführt werden.
• +Patienten mit einer LVEF unter dem unteren Normalwert (LVEF < LLN), vor einer kumulativen Anthracyclin-Dosis von >300 mg/m2, im Alter über 65 Jahre oder mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte (vor allem jene mit kardialer Medikation) können ein erhöhtes Risiko einer kardialen Dysfunktion bei einer Behandlung mit Trabectedin als Monotherapie oder in Kombination mit Doxorubicin aufweisen.
• +Bei Patienten mit kardialen Nebenwirkungen Grad 3 oder 4, die auf eine Kardiomyopathie hinweisen, oder bei Patienten mit einer LVEF, die unter den LLN fällt (beurteilt als entweder absolute Abnahme der LVEF ≥15 % oder <LLN mit einer absoluten Abnahme ≥5 %) sollte Trabectedin abgesetzt werden.
• -Männer im fertilen Alter und gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, Frauen auch noch bis 3 Monate danach und im Falle einer eingetretenen Schwangerschaft unverzüglich den behandelnden Arzt informieren. Für Männer erstreckt sich dieser Zeitraum auf bis 5 Monate im Anschluss an die Behandlung (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Männer im fertilen Alter und gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, Frauen auch noch bis 3 Monate danach und im Falle einer eingetretenen Schwangerschaft unverzüglich den behandelnden Arzt informieren. Für Männer erstreckt sich dieser Zeitraum auf bis 5 Monate im Anschluss an die Behandlung (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosis, d.h. es ist nahezu „kaliumfrei“.
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Unerwünschte Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Kardiale Dysfunktion
• +In der Studie SAR-3007 trat bei 20 (5,2%) von 378 Patienten, die Yondelis erhielten, eine Herzfunktionsstörung (einschließlich Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, verringerte Ejektionsfraktion, diastolische Dysfunktion, linksventrikuläre Dysfunktion oder rechtsventrikuläre Dysfunktion) auf. Bei 15 (4%) von ihnen entwickelten eine Herzfunktionsstörung 3. oder 4. Grades. Ein Patient erlitt ein tödliches Herzversagen.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L01CX01
• +ATC-Code
• +L01CX01
• +Pharmakodynamik
• +Keine Angaben
• +
• -In einer vergleichenden Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Liposarkom oder Leiomyosarkom, deren Erkrankung nach der Behandlung mit zumindest Anthrazyklinen und Ifosfamid einen progredienten Verlauf genommen hatte oder rezidiviert war, wurde Trabectedin entweder in einer Dosis von 1,5 mg/m2 als 24-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen (24-h q3wk) oder in einer Dosis von 0,58 mg/m2 wöchentlich als 3-stündige intravenöse Infusion über 3 Wochen (3-h qwk) in einem 4-wöchigen Zyklus gegeben. Die mediane Zeit bis zur Progression (TTP) betrug 3,7 Monate (KI:95: 2,1-5,4 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe und 2,3 Monate (KI:95: 2,0-3,5 Monate) in der 3-h qwk-Gruppe (p=0,0302); 2,6 Monate (KI:95: 2,0-4,4 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe in der Leiomyosarkomgruppe und 5,8 Monate (KI:95: 2,0-10,2 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe in der Liposarkomgruppe. Im Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS) wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Das mediane Gesamtüberleben (OS) für das 24-h q3wk-Dosierregime lag bei 13,9 Monaten (KI:95: 12,5-18,6 Monate) und 60,2% der Patienten waren nach 1 Jahr noch am Leben (KI:95: 52,0-68,5%).
• +In einer vergleichenden Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Liposarkom oder Leiomyosarkom, deren Erkrankung nach der Behandlung mit zumindest Anthrazyklinen und Ifosfamid einen progredienten Verlauf genommen hatte oder rezidiviert war, wurde Trabectedin entweder in einer Dosis von 1,5 mg/m2 als 24-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen (24-h q3wk) oder in einer Dosis von 0,58 mg/m2 wöchentlich als 3-stündige intravenöse Infusion über 3 Wochen (3-h qwk) in einem 4-wöchigen Zyklus gegeben. Die mediane Zeit bis zur Progression (TTP) betrug 3,7 Monate (95% KI: 2,1-5,4 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe und 2,3 Monate (95% KI: 2,0-3,5 Monate) in der 3-h qwk-Gruppe (p=0,0302); 2,6 Monate (95% KI: 2,0-4,4 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe in der Leiomyosarkomgruppe und 5,8 Monate (95% KI: 2,0-10,2 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe in der Liposarkomgruppe. Im Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS) wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Das mediane Gesamtüberleben (OS) für das 24-h q3wk-Dosierregime lag bei 13,9 Monaten (95% KI: 12,5-18,6 Monate) und 60,2% der Patienten waren nach 1 Jahr noch am Leben (95% KI: 52,0-68,5%).
• -Weitere Wirksamkeitsdaten sind verfügbar von einer randomisierten, aktiv kontrollierten Studie der Phase III von Trabectedin und Dacarbazin (Studie ET743-SAR-3007), und zwar an Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Lipo- oder Leiomyosarkom, die vorher mit mindestens einem Anthracyclin und Ifosfamid enthaltenden Regime oder mit einem Anthracyclin und ein weiteres zytotoxisches Chemotherapeutikum enthaltenden Regime behandelt wurden. Den Patienten im Trabectedin-Arm musste vor der Trabectedin-Infusion jeweils eine 20 mg-Injektion Dexamethason intravenös injiziert werden. Ein Total von 577 Patienten wurde nach dem Zufallsprinzip verteilt. Dabei wurden 384 der Trabectedin- Gruppe [1,5 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (q3wk 24-h)] und 193 der Dacarbizin-Gruppe (1 g/m2 einmal alle drei Wochen) zugeordnet. Im Median lag das Patientenalter bei 56 Jahren (Varianzbereich 17 bis 81), 30 % waren männlich, 77 % Weiße, 12 % Afroamerikaner und 4 % Asiaten. Die Patienten im Trabectedin- und Dacarbazin-Arm erhielten im Median 4 bzw.2 Behandlungszyklen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war OS. Dabei kam es zu 381 Todesfällen (66 % aller randomisierten Patienten): 258 (67,2 %) Todesfälle in der Trabectedin-Gruppe und 123 (63,7 %) Todesfälle in der Dacarbazin-Gruppe (HR 0,927 [95 % KI: 0,748, 1,150; p=0,4920]). Die Endanalyse zeigte keinen signifikanten Unterschied. Eine mediane Überlebensnachkontrolle erbrachte einen Median von 13,7 Monaten (95 % KI: 12,2, 16,0) für den Trabectedin-Arm und 13,1 Monate [95 % KI: 9,1, 16,2] für den Dacarbazin-Arm.:
• -Weitere Wirksamkeisergebnisse waren das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST v1.1 Kriterien, die objektive Gesamtansprechrate (objective response rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR). Die endgültige, Analyse, welche nach 329 PFS-Ereignissen ((217 [62,9%] Patienten desTrabectedin-Arm und 112 [64,7%] Patienten des Dacarbazin-Arm) durchgeführt wurde, zeigte, dass die Behandlung mit Trabectedin zu einer signifikanten 45% Reduktion des Risiko des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes im Vergleich zu Dacarbazin führte (HR = 0,55; 95% CI: 0,44-0,70; p <0,0001). Das mediane PFS betrug 4,21 Monate (CI: 2,99-4,83) für die Trabectedin-Gruppe und 1,54 Monate (CI: 1,48-2,60) für die Dacarbazin-Gruppe.
• +Weitere Wirksamkeitsdaten sind verfügbar von einer randomisierten, aktiv kontrollierten Studie der Phase III von Trabectedin und Dacarbazin (Studie ET743-SAR-3007), und zwar an Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Lipo- oder Leiomyosarkom, die vorher mit mindestens einem Anthracyclin und Ifosfamid enthaltenden Regime oder mit einem Anthracyclin und ein weiteres zytotoxisches Chemotherapeutikum enthaltenden Regime behandelt wurden. Den Patienten im Trabectedin-Arm musste vor der Trabectedin-Infusion jeweils eine 20 mg-Injektion Dexamethason intravenös injiziert werden. Ein Total von 577 Patienten wurde nach dem Zufallsprinzip verteilt. Dabei wurden 384 der Trabectedin- Gruppe [1,5 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (q3wk 24-h)] und 193 der Dacarbizin-Gruppe (1 g/m2 einmal alle drei Wochen) zugeordnet. Im Median lag das Patientenalter bei 56 Jahren (Varianzbereich 17 bis 81), 30% waren männlich, 77% Weiße, 12% Afroamerikaner und 4% Asiaten. Die Patienten im Trabectedin- und Dacarbazin-Arm erhielten im Median 4 bzw.2 Behandlungszyklen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war OS. Dabei kam es zu 381 Todesfällen (66% aller randomisierten Patienten): 258 (67,2%) Todesfälle in der Trabectedin-Gruppe und 123 (63,7%) Todesfälle in der Dacarbazin-Gruppe (HR 0,927 [95% KI: 0,748, 1,150; p=0,4920]). Die Endanalyse zeigte keinen signifikanten Unterschied. Eine mediane Überlebensnachkontrolle erbrachte einen Median von 13,7 Monaten (95% KI: 12,2, 16,0) für den Trabectedin-Arm und 13,1 Monate [95% KI: 9,1, 16,2] für den Dacarbazin-Arm.
• +Weitere Wirksamkeisergebnisse waren das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST v1.1 Kriterien, die objektive Gesamtansprechrate (objective response rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR). Die endgültige, Analyse, welche nach 329 PFS-Ereignissen ((217 [62,9%] Patienten desTrabectedin-Arm und 112 [64,7%] Patienten des Dacarbazin-Arm) durchgeführt wurde, zeigte, dass die Behandlung mit Trabectedin zu einer signifikanten 45% Reduktion des Risiko des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes im Vergleich zu Dacarbazin führte (HR = 0,55; 95% KI: 0,44-0,70; p <0,0001). Das mediane PFS betrug 4,21 Monate (KI: 2,99-4,83) für die Trabectedin-Gruppe und 1,54 Monate (KI: 1,48-2,60) für die Dacarbazin-Gruppe.
• -Weitere Wirksamkeitsdaten liegen aus einer randomisierten, offenen, Studie [JapicCTI-121850] an japanischen Patienten mit Translokationassoziiertem Sarkom (TRS) vor. In der Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Trabectedin vs. bestmögliche unterstützende Behandlungsmaßnahmen (Best Supportive Care: BSC) als Zweitlinientherapie oder spätere Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem TRS, die auf ein Standard-Chemotherapie-Schema kein Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gezeigt haben, beurteilt. Die Patienten erhielten die für japanische Patienten empfohlene Trabectedin-Dosis von 1,2 mg/m2 [1,2 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (q3wk 24-h)]. Insgesamt wurden 76 japanische Patienten in die Studie aufgenommen. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), begutachtet von einem unabhängigen Komitee nach RECIST 1,1. Das PFS wies eine statistisch signifikante Verbesserung zugunsten von Trabectedin gegenüber BSC auf [HR=0,07, 95 % KI: 0,03-0,16, p < 0,0001], mit einem medianen PFS in der Trabectedin-Gruppe von 5,6 Monaten [95 % KI: 4,1-7,5] und 0,9 Monaten in der BSC-Gruppe [95 % KI: 0,7-1,0]. Das mediane OS betrug 17,7 Monate (95% CI: 12,8-26,4) in der Trabectedin - Gruppe und 12,2 Monate (95% CI: 7,0-24,0) in der BSC - Gruppe (Hazard Ratio = 0,74; 95% CI: 0,41-1,31, p = 0.296)
• +Weitere Wirksamkeitsdaten liegen aus einer randomisierten, offenen, Studie [JapicCTI-121850] an japanischen Patienten mit Translokation-assoziiertem Sarkom (TRS) vor. In der Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Trabectedin vs. bestmögliche unterstützende Behandlungsmaßnahmen (Best Supportive Care: BSC) als Zweitlinientherapie oder spätere Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem TRS, die auf ein Standard-Chemotherapie-Schema kein Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gezeigt haben, beurteilt. Die Patienten erhielten die für japanische Patienten empfohlene Trabectedin-Dosis von 1,2 mg/m2 [1,2 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (q3wk 24-h)]. Insgesamt wurden 76 japanische Patienten in die Studie aufgenommen. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), begutachtet von einem unabhängigen Komitee nach RECIST 1,1. Das PFS wies eine statistisch signifikante Verbesserung zugunsten von Trabectedin gegenüber BSC auf [HR=0,07, 95% KI: 0,03-0,16, p < 0,0001], mit einem medianen PFS in der Trabectedin-Gruppe von 5,6 Monaten [95% KI: 4,1-7,5] und 0,9 Monaten in der BSC-Gruppe [95% KI: 0,7-1,0]. Das mediane OS betrug 17,7 Monate (95% KI: 12,8-26,4) in der Trabectedin - Gruppe und 12,2 Monate (95% KI: 7,0-24,0) in der BSC - Gruppe (Hazard Ratio = 0,74; 95% KI: 0,41-1,31, p = 0.296)
• +Absorption
• +nicht zutreffend
• +
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Auswirkung der Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Trabectedin wurde bei 15 Patienten mit einer Krebserkrankung mit Dosen von 0,58 bis 1,3 mg/m2, die als 3-stündige Infusion verabreicht wurden, untersucht. Bei 6 Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionseinschränkung (erhöhte Bilirubin-Spiegel im Serum zwischen dem 1,5- bis 3-Fachen der oberen Normgrenze [ONG] und einem Anstieg der Aminotransferasen [AST oder ALT] < 8 Fachen der ONG) im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 0,58 mg/m2 (n = 3) erhöhte sich im Vergleich zu 9 Patienten mit einer normalen Leberfunktion im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 1,3 mg/m2 die für die Trabectedin-Exposition normalisierte, geometrisch gemittelte Dosis (AUC) um 97% (90% KI: 20%, 222%) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Die Auswirkung der Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Trabectedin wurde bei 15 Patienten mit einer Krebserkrankung mit Dosen von 0,58 bis 1,3 mg/m2, die als 3-stündige Infusion verabreicht wurden, untersucht. Bei 6 Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionseinschränkung (erhöhte Bilirubin-Spiegel im Serum zwischen dem 1,5- bis 3-Fachen der oberen Normgrenze [ONG] und einem Anstieg der Aminotransferasen [AST oder ALT] < 8-Fachen der ONG) im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 0,58 mg/m2 (n = 3) erhöhte sich im Vergleich zu 9 Patienten mit einer normalen Leberfunktion im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 1,3 mg/m2 die für die Trabectedin-Exposition normalisierte, geometrisch gemittelte Dosis (AUC) um 97 % (90 % KI: 20 %, 222 %) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Wirkungen von Trabectedin auf die kardiovaskuläre und respiratorische Funktion wurden in vivo (bei anästhesierten Cynomolgus-Affen) untersucht. Es wurde ein 1stündiger Infusionsplan gewählt, um maximale Plasmaspiegel (Cmax-Werte) im Bereich derjenigen zu erreichen, die in der klinischen Anwendung gemessen werden. Die erreichten Plasmaspiegel von Trabectedin beliefen sich auf 10,6 ± 5,4 ng/mL (Cmax), waren also höher als die, die bei Patienten nach einer Infusion von 1500 µg/m2 über 24 Stunden (Cmax von 1,8 ± 1,1 ng/mL) erreicht wurden, und ähnlich wie die, die nach der Gabe der gleichen Dosis in einer 3stündigen Infusion (Cmax von 10,8 ± 3,7 ng/mL) erreicht wurden.
• +Die Wirkungen von Trabectedin auf die kardiovaskuläre und respiratorische Funktion wurden in vivo (bei anästhesierten Cynomolgus-Affen) untersucht. Es wurde ein 1 stündiger Infusionsplan gewählt, um maximale Plasmaspiegel (Cmax-Werte) im Bereich derjenigen zu erreichen, die in der klinischen Anwendung gemessen werden. Die erreichten Plasmaspiegel von Trabectedin beliefen sich auf 10,6 ± 5,4 ng/mL (Cmax), waren also höher als die, die bei Patienten nach einer Infusion von 1500 µg/m2 über 24 Stunden (Cmax von 1,8 ± 1,1 ng/mL) erreicht wurden, und ähnlich wie die, die nach der Gabe der gleichen Dosis in einer 3 stündigen Infusion (Cmax von 10,8 ± 3,7 ng/mL) erreicht wurden.
• -Trabectedin ist sowohl in vitro als auch in vivo genotoxisch. Langzeit-Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.
• -In embryofoetalen Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die Anwendung von Trabectedin keine embryotoxischen Wirkungen. Da bei diesen Studien die Exposition der trächtigen Tiere unter den therapeutisch erreichten Plasmaspiegeln lag, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Trabectedin unerwünschte Effekte auf die Schwangerschaft haben kann. Eine Verteilungsstudie an trächtigen Ratten zeigte, dass Trabectedin die Plazenta passierte.
• +Trabectedin ist sowohl in vitro als auch in vivo genotoxisch. Langzeit Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.
• +In embryo-foetalen Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die Anwendung von Trabectedin keine embryotoxischen Wirkungen. Da bei diesen Studien die Exposition der trächtigen Tiere unter den therapeutisch erreichten Plasmaspiegeln lag, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Trabectedin unerwünschte Effekte auf die Schwangerschaft haben kann. Eine Verteilungsstudie an trächtigen Ratten zeigte, dass Trabectedin die Plazenta passierte.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Im Kühlschrank lagern (2-8°C).
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -November 2018
• +September 2020