• -Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Diese Patienten dürfen nicht mit Yondelis behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Patienten mit moderater Leberfunktionseinschränkung sollten engmaschig überwacht werden. Dosisanpassungen können nötig sein. Eine Behandlung mit Yondelis sollte nicht beginnen, wenn der Bilirubin-Spiegel im Serum über dem oberen Normallimit (ULN) liegt.
• -·Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min
• -·Leberinsuffizienz
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen wie einer aktiven chronischen Hepatitis oder mit erhöhtem Bilirubin dürfen nicht mit Trabectedin behandelt werden.
• -Leberfunktionstest (LFT)-Auffälligkeiten
• -Reversible akute Erhöhungen der Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) wurden bei den meisten Patienten berichtet. Yondelis darf nicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit erhöhten Werten für AST, ALT und alkalische Phosphatase zwischen den Behandlungszyklen kann eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Vorsicht ist geboten, wenn mit einer Hepatotoxizität assoziierte Arzneimittel zusammen mit Trabectedin angewendet werden, da sich dadurch das Risiko einer Lebertoxizität erhöhen kann.
• -Während der Behandlung mit Trabectedin ist aufgrund der Hepatotoxizität des Arzneimittels auf Alkoholkonsum zu verzichten.
• +Leberfunktionseinschränkung und Leberfunktionstest (LFT) Auffälligkeiten
• +Die Patienten müssen bestimmte die Leberfunktionsparameter betreffende Kriterien erfüllen, um die Behandlung mit Yondelis beginnen zu können. Zu einer engmaschigen Kontrolle wird geraten . Dosis Anpassungen können bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung nötig sein ( siehe « Dosierung/Anwendung»). Eine Studie zeigte eine höhere Yondielis-Exposition und erhöhtes Toxizitätrisiko bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung. Patienten mit leichter oder schwerer Funktionsstörung der Leber wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Yondelis sollte nicht begannenwerden, wenn der Bilirubin-Spiegel im Serum über dem oberen Normallimit (ULN) liegt
• +Reversible akute Erhöhungen der Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) wurden bei den meisten Patienten berichtet, weshalb Leberfunktionstest während der Behandlung mit Yondelis kontrolliert werden sollten. Bei Patienten mit erhöhten Werten für AST, ALT und alkalische Phosphatase oder Bilirubin zwischen den Behandlungszyklen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Vorsicht ist geboten, wenn mit einer Hepatotoxizität assoziierte Arzneimittel zusammen mit Trabectedin angewendet werden, da sich dadurch das Risiko einer Lebertoxizität erhöhen kann. Während der Behandlung mit Trabectedin ist aufgrund der Hepatotoxizität des Arzneimittels auf Alkoholkonsum zu verzichten
• +Kardiale Dysfunktion
• +Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herzerkrankungen zu überwachen. Es wird außerdem empfohlen, die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu Studienbeginn und regelmäßig im Laufe der Behandlung zu überwachen, insbesondere bei Patienten mit einem Risiko einer Kardiomyopathie aufgrund einer früheren Anthrazyklin-Exposition oder bei Patienten mit geschwächter Herzfunktion.
• +Kapillarlecksyndrom (CLS)
• +Unter Trabectedin wurden Fälle von Kapillarlecksyndrom (CLS) berichtet (teilweise mit tödlichem Verlauf). Wenn sich mögliche Symptome eines CLS entwickeln, wie zum Beispiel ein unerklärliches Ödem mit niedrigem Blutdruck oder ohne niedrigen Blutdruck, sollte der behandelnde Arzt erneut den Albuminspiegel im Serum beurteilen. Eine schnelle Abnahme des Albuminspiegels im Serum kann auf ein CLS hinweisen. Wenn nach dem Ausschluss anderer Ursachen ein CLS bestätigt wird, sollte der behandelnde Arzt Trabectedin absetzen und eine Behandlung für CLS gemäß den Leitlinien der Einrichtung einleiten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Präklinische Daten haben gezeigt, dass Trabectedin ein Substrat für Pgp ist. Die begleitende Gabe von Inhibitoren von Pgp wie z.B. Cyclosporin und Verapamil kann die Distribution und/oder Elimination von Trabectedin verändern. Daher ist in derartigen Situationen Vorsicht geboten.
• +Präklinische Daten haben gezeigt, dass Trabectedin ein Substrat für P-gp ist. Die begleitende Gabe von Inhibitoren von P-gp wie z.B. Cyclosporin und Verapamil kann die Distribution und/oder Elimination von Trabectedin verändern. Daher ist in derartigen Situationen Vorsicht geboten.
• +Gelegentlich: Kapillarlecksyndrom
• +Weitere Wirksamkeitsdaten sind verfügbar von einer randomisierten, aktiv kontrollierten Studie der Phase III von Trabectedin und Dacarbazin (Studie ET743-SAR-3007), und zwar an Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Lipo- oder Leiomyosarkom, die vorher mit mindestens einem Anthracyclin und Ifosfamid enthaltenden Regime oder mit einem Anthracyclin und ein weiteres zytotoxisches Chemotherapeutikum enthaltenden Regime behandelt wurden. Den Patienten im Trabectedin-Arm musste vor der Trabectedin-Infusion jeweils eine 20 mg-Injektion Dexamethason intravenös injiziert werden. Ein Total von 577 Patienten wurde nach dem Zufallsprinzip verteilt. Dabei wurden 384 der Trabectedin- Gruppe [1,5 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (q3wk 24-h)] und 193 der Dacarbizin-Gruppe (1 g/m2 einmal alle drei Wochen) zugeordnet. Im Median lag das Patientenalter bei 56 Jahren (Varianzbereich 17 bis 81), 30 % waren männlich, 77 % Weiße, 12 % Afroamerikaner und 4 % Asiaten. Die Patienten im Trabectedin- und Dacarbazin-Arm erhielten im Median 4 bzw.2 Behandlungszyklen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war OS. Dabei kam es zu 381 Todesfällen (66 % aller randomisierten Patienten): 258 (67,2 %) Todesfälle in der Trabectedin-Gruppe und 123 (63,7 %) Todesfälle in der Dacarbazin-Gruppe (HR 0,927 [95 % KI: 0,748, 1,150; p=0,4920]). Die Endanalyse zeigte keinen signifikanten Unterschied. Eine mediane Überlebensnachkontrolle erbrachte einen Median von 13,7 Monaten (95 % KI: 12,2, 16,0) für den Trabectedin-Arm und 13,1 Monate [95 % KI: 9,1, 16,2] für den Dacarbazin-Arm.:
• +Weitere Wirksamkeisergebnisse waren das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST v1.1 Kriterien, die objektive Gesamtansprechrate (objective response rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR). Die endgültige, Analyse, welche nach 329 PFS-Ereignissen ((217 [62,9%] Patienten desTrabectedin-Arm und 112 [64,7%] Patienten des Dacarbazin-Arm) durchgeführt wurde, zeigte, dass die Behandlung mit Trabectedin zu einer signifikanten 45% Reduktion des Risiko des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes im Vergleich zu Dacarbazin führte (HR = 0,55; 95% CI: 0,44-0,70; p <0,0001). Das mediane PFS betrug 4,21 Monate (CI: 2,99-4,83) für die Trabectedin-Gruppe und 1,54 Monate (CI: 1,48-2,60) für die Dacarbazin-Gruppe.
• +Die Gesamtansprechrate innerhalb der Trabectedin-Gruppe betrug 9,9% gegenüber 6,9%, während die mediane Ansprechdauer bei der Dacarbazin-Gruppe 6,5 bzw. 4,2 Monate betrug, p <0,14.
• +Weitere Wirksamkeitsdaten liegen aus einer randomisierten, offenen, Studie [JapicCTI-121850] an japanischen Patienten mit Translokationassoziiertem Sarkom (TRS) vor. In der Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Trabectedin vs. bestmögliche unterstützende Behandlungsmaßnahmen (Best Supportive Care: BSC) als Zweitlinientherapie oder spätere Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem TRS, die auf ein Standard-Chemotherapie-Schema kein Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gezeigt haben, beurteilt. Die Patienten erhielten die für japanische Patienten empfohlene Trabectedin-Dosis von 1,2 mg/m2 [1,2 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (q3wk 24-h)]. Insgesamt wurden 76 japanische Patienten in die Studie aufgenommen. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), begutachtet von einem unabhängigen Komitee nach RECIST 1,1. Das PFS wies eine statistisch signifikante Verbesserung zugunsten von Trabectedin gegenüber BSC auf [HR=0,07, 95 % KI: 0,03-0,16, p < 0,0001], mit einem medianen PFS in der Trabectedin-Gruppe von 5,6 Monaten [95 % KI: 4,1-7,5] und 0,9 Monaten in der BSC-Gruppe [95 % KI: 0,7-1,0]. Das mediane OS betrug 17,7 Monate (95% CI: 12,8-26,4) in der Trabectedin - Gruppe und 12,2 Monate (95% CI: 7,0-24,0) in der BSC - Gruppe (Hazard Ratio = 0,74; 95% CI: 0,41-1,31, p = 0.296)
• +
• -Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik deutete darauf hin, dass die Plasma-Clearance von Trabectedin nicht durch das Alter (Varianzbereich 19-83 Jahre) oder Geschlecht beeinflusst wird.
• +Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik deutete darauf hin, dass die Plasma-Clearance von Trabectedin nicht durch das Alter (Varianzbereich 19-83 Jahre) oder Geschlecht beeinflusst wird. Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die bei japanischen Patienten bei einer Dosierung von 1,2 mg/m2 beobachteten Plasma-Trabectedin-Konzentrationen gleichwertig mit den Konzentrationen waren, die bei der nicht japanischen westlichen Population unter einer Dosierung von 1,5 mg/m2 erreicht wurden.
• -Die Pharmakokinetik von Trabectedin bei Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Die populationskinetische Analyse ergab keinen Zusammenhang zwischen den Leberenzymkonzentrationen im Serum und der Plasma-Clearance von Trabectedin.
• +Die Auswirkung der Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Trabectedin wurde bei 15 Patienten mit einer Krebserkrankung mit Dosen von 0,58 bis 1,3 mg/m2, die als 3-stündige Infusion verabreicht wurden, untersucht. Bei 6 Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionseinschränkung (erhöhte Bilirubin-Spiegel im Serum zwischen dem 1,5- bis 3-Fachen der oberen Normgrenze [ONG] und einem Anstieg der Aminotransferasen [AST oder ALT] < 8-Fachen der ONG) im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 0,58 mg/m2 (n = 3) erhöhte sich im Vergleich zu 9 Patienten mit einer normalen Leberfunktion im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 1,3 mg/m2 die für die Trabectedin-Exposition normalisierte, geometrisch gemittelte Dosis (AUC) um 97 % (90 % KI: 20 %, 222 %) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -April 2015
• +November 2018