• -In klinischen Studien wurde bei einigen Patienten, die mit vernebeltem Tobramycin behandelt wurden, eine Zunahme der minimalen Aminoglykosid-Hemmkonzentration für P.-aeruginosa-Isolate festgestellt. Theoretisch besteht das Risiko, dass sich bei Patienten unter der Behandlung mit vernebeltem Tobramycin P.-aeruginosa-Isolate entwickeln können, die resistent gegenüber intravenösem Tobramycin sind. In klinischen Studien wurden keine Daten bei Patienten mit Burkholderia-cepacia-Infektionen erhoben.
• -Für Informationen zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +In klinischen Studien wurde bei einigen Patienten, die mit vernebeltem Tobramycin behandelt wurden, eine Zunahme der minimalen Aminoglykosid-Hemmkonzentration für P. aeruginosa-Isolate festgestellt. Theoretisch besteht das Risiko, dass sich bei Patienten unter der Behandlung mit vernebeltem Tobramycin P. aeruginosa-Isolate entwickeln können, die resistent gegenüber intravenösem Tobramycin sind (siehe «Pharmakodynamik»). In klinischen Studien wurden keine Daten bei Patienten mit Burkholderia-cepacia-Infektionen erhoben.
• +Für Informationen zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
• -Kontraindikation (siehe auch Abschnitt «Kontraindikatio­nen»)
• +Kontraindikation (siehe auch Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Nicht empfohlene Kombination (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Die gleichzeitige und/oder aufeinander folgende Anwendung von inhalativem Tobramycin mit anderen potenziell nephrotoxischen oder ototoxischen Arzneimitteln ist zu vermeiden, z.B. Amphotericin B, Cephalotin, Cyclosporin, Tacrolimus, Polymyxine (Gefahr erhöhter Nephrotoxizität), Platinverbindungen (Gefahr erhöhter Nephro-und Ototoxizität)
• +Nicht empfohlene Kombination (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige und/oder aufeinander folgende Anwendung von inhalativem Tobramycin mit anderen potenziell nephrotoxischen oder ototoxischen Arzneimitteln ist zu vermeiden, z.B. Amphotericin B, Cephalotin, Cyclosporin, Tacrolimus, Polymyxine (Gefahr erhöhter Nephrotoxizität), Platinverbindungen (Gefahr erhöhter Nephro-und Ototoxizität).
• -Bei der Bewertung der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien gemeldet wurden (s.u.), werden folgenden Häufigkeiten zu Grunde gelegt:
• -Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000 < 1/100), selten (>1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10’000).
• +Bei der Bewertung der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien gemeldet wurden (s.u.), werden folgenden Häufigkeiten zu Grunde gelegt;
• +Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Sehr selten: Diarrhö, Bauchschmerzen, orale Monigliasis.
• +Sehr selten: Diarrhoe, Bauchschmerzen, orale Monigliasis.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -In klinischen Studien mit inhalativem Tobramycin zeigten die meisten Patienten (88%), die zu Beginn der Studie mit P.-aeruginosa-Isolaten eine Tobramycin-MHK von <128 µg/ml aufwiesen, nach der Therapie mit Tobramycin eine verbesserte Lungenfunktion. Bei Patienten mit einem MHK-Ausgangswert ≥128 µg/ml im P.-aeruginosa-Isolat war die Wahrscheinlichkeit eines klinischen Ansprechens geringer. Aufgrund der in-vitro Daten und/oder der Erfahrung aus klinischen Studien ist zu erwarten, dass die Keime, die bei Mukoviszidose Lungeninfektionen auslösen, auf eine Tobramycin-Therapie wie folgt ansprechen:
• -Empfindlich: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus.
• -Unempfindlich: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.
• -Die Behandlung mit Tobramycin in klinischen Studien ergab eine geringe, aber doch eindeutige Erhöhung der MHK von Tobramycin, Amikacin und Gentamycin für die untersuchten P.-aeruginosa-Isolate. Jede weitere 6-Monats-Behandlung führte zur weiteren schrittweisen Zunahme, die in ihrer Grössenordnung vergleichbar war mit der, die in den 6 Monaten der kontrollierten Studien beobachtet wurde. Der Aminoglycosid-Resistenzmechanismus, der am häufigsten bei P.-aeruginosa-Isolate von chronisch infizierten Mukoviszidose-Patienten auftritt, ist Impermeabilität, definiert als generelles Fehlen der Empfindlichkeit gegenüber allen Aminoglykosiden. Von Mukoviszidose-Patienten isolierte P.-aeruginosa-Isolate zeigten ausserdem eine adaptive Aminoglykosid-Resistenz, gekennzeichnet durch eine Reversion der Empfindlichkeit nach Absetzen des Antibiotikums.
• +In klinischen Studien mit inhalativem Tobramycin zeigten die meisten Patienten (88%), die zu Beginn der Studie mit P.-aeruginosa-Isolaten eine Tobramycin-MHK von <128 µg/ml aufwiesen, nach der Therapie mit Tobramycin eine verbesserte Lungenfunktion. Bei Patienten mit einem MHK-Ausgangswert ≥128 µg/ml im P.aeruginosa-Isolat war die Wahrscheinlichkeit eines klinischen Ansprechens geringer. Aufgrund der in-vitro Daten und/oder der Erfahrung aus klinischen Studien ist zu erwarten, dass die Keime, die bei Mukoviszidose Lungeninfektionen auslösen, auf eine Tobramycin-Therapie wie folgt ansprechen:
• +Empfindlich: Pseudomonas aeruginosa
• + Haemophilus influenza
• + Staphylococcus aureus
• +Unempfindlich: Burkholderia cepacia
• + Stenotrophomonas maltophilia
• + Alcaligenes xylosoxidans
• +
• +Die Behandlung mit Tobramycin in klinischen Studien ergab eine geringe, aber doch eindeutige Erhöhung der MHK von Tobramycin, Amikacin und Gentamycin für die untersuchten P. aeruginosa-Isolate. Jede weitere 6-Monats-Behandlung führte zur weiteren schrittweisen Zunahme, die in ihrer Grössenordnung vergleichbar war mit der, die in den 6 Monaten der kontrollierten Studien beobachtet wurde. Der Aminoglycosid-Resistenzmechanismus, der am häufigsten bei P. aeruginosa-Isolate von chronisch infizierten Mukoviszidose-Patienten auftritt, ist Impermeabilität, definiert als generelles Fehlen der Empfindlichkeit gegenüber allen Aminoglykosiden. Von Mukoviszidose-Patienten isolierte P.aeruginosa-Isolate zeigten ausserdem eine adaptive Aminoglykosid-Resistenz, gekennzeichnet durch eine Reversion der Empfindlichkeit nach Absetzen des Antibiotikums.
• -Die Wirksamkeit von Bramitob wurde in zwei randomisierten, doppelbinden, plazebokontrollierten Studien untersucht. Eingeschlossen wurden männliche und weibliche Patienten mit Mukoviszidose und chronischer P.-aeruginosa-Infektion, Alter ≥6 Jahre, FEV1 ≤80% und ≥40%. Hauptsächliche Ausschlusskriterien waren verminderte Nieren- oder Hörfunktion und B.-cepaciae-Infektion. Bramitob (300 mg 2 mal täglich) oder Plazebo (Kochsalzlösung mit Chinin zur Geschmackskorrektur) wurden mit einem Pari LC plus Vernebler mit Pari Turbo Boy Kompressor verabreicht. Primärer Endpunkt war in beiden Studien die Lungenfunktion, gemessen mit FEV1 am Ende der Behandlung.
• -In Studie 1 wurden 59 Patienten während 4 Wochen behandelt, 29 mit Bramitob und 30 mit Plazebo. Am Ende der Behandlung hatte sich FEV1 in der Bramitob-Gruppe signifikant verbessert (+16,1%), in der Plazebo-Gruppe gab es keine signifikante Veränderung (2,5%). 34,5% der Bramitob-behandelten Patienten hatten am Ende der Behandlung negative Sputumkulturen für P. aeruginosa, gegenüber 16,7% in der Plazebo-Gruppe. Diese Verbesserungen der Lungenfunktion und der mikrobiologischen Parameter blieben während der nachfolgenden 4 Wochen ohne Behandlung nicht bestehen.
• -Studie 2 hatte eine Dauer von 24 Wochen. Bramitob oder Plazebo wurde in 3 Zyklen, von je 28 Tagen Behandlung gefolgt von 28 Tagen ohne Behandlung, verabreicht. 161 Patienten erhielten Bramitob, 86 Plazebo. FEV1 verbesserte sich in der Bramitob-Gruppe in den 2 ersten Behandlungswochen und blieb während der gesamten Studiendauer, einschliesslich der behandlungsfreien Phasen über dem Ausgangswert. Die Verbesserung von FEV1 am Ende der letzten Behandlung gegenüber Placebo betrug 6,4% (p <0,001). Sputum-Kulturen am Ende de letzten Behandlung waren negativ für P. aeruginosa in 33% der Bramitob- und in 16,5% der Placebo-Patienten. Dieser Unterschied blieb aber in der behandlungsfreien Phase nicht erhalten. In der Bramitob-Gruppe waren Hospitalisierungen (18,6% der Patienten, gegenüber 36% in der Plazebogruppe, p= 0,002), Bedarf für intravenöse anti-Pseudomonas-Antibiotika (55,9% gegenüber 70,2% der Patienten, p= 0,029) und Absenztage in der Schule/bei der Arbeit (durchschnittlich 4,7 gegenüber 10 Tage, p <0,001) signifikant vermindert. Die Gewichtszunahme war signifikant grösser in der Bramitob-Gruppe (95%-Konfidenzintervall: 1,5–2,1 kg) als in der Kontrollgruppe (0,6–1,5 kg).
• +Die Wirksamkeit von Bramitob wurde in zwei randomisierten, doppelbinden, plazebokontrollierten Studien untersucht. Eingeschlossen wurden männliche und weibliche Patienten mit Mukoviszidose und chronischer P. aeruginosa-Infektion, Alter ≥6 Jahre, FEV1≤80% und ≥40%. Hauptsächliche Ausschlusskriterien waren verminderte Nieren- oder Hörfunktion und B. cepaciae-Infektion. Bramitob (300 mg 2 mal täglich) oder Plazebo (Kochsalzlösung mit Chinin zur Geschmackskorrektur) wurden mit einem Pari LC plus Vernebler mit Pari Turbo Boy Kompressor verabreicht. Primärer Endpunkt war in beiden Studien die Lungenfunktion, gemessen mit FEV1 am Ende der Behandlung.
• +In Studie 1 wurden 59 Patienten während 4 Wochen behandelt, 29 mit Bramitob und 30 mit Plazebo. Am Ende der Behandlung hatte sich FEV1 in der Bramitob-Gruppe signifikant verbessert (+16.1%), in der Plazebo-Gruppe gab es keine signifikante Veränderung (2.5%). 34.5% der Bramitob-behandelten Patienten hatten am Ende der Behandlung negative Sputumkulturen für P. aeruginosa, gegenüber 16.7% in der Plazebo-Gruppe. Diese Verbesserungen der Lungenfunktion und der mikrobiologischen Parameter blieben während der nachfolgenden 4 Wochen ohne Behandlung nicht bestehen.
• +Studie 2 hatte eine Dauer von 24 Wochen. Bramitob oder Plazebo wurde in 3 Zyklen, von je 28 Tagen Behandlung gefolgt von 28 Tagen ohne Behandlung, verabreicht. 161 Patienten erhielten Bramitob, 86 Plazebo. FEV1 verbesserte sich in der Bramitob-Gruppe in den 2 ersten Behandlungswochen und blieb während der gesamten Studiendauer, einschliesslich der behandlungsfreien Phasen über dem Ausgangswert. Die Verbesserung von FEV1 am Ende der letzten Behandlung gegenüber Placebo betrug 6.4% (p <0.001). Sputum-Kulturen am Ende de letzten Behandlung waren negativ für P. aeruginosa in 33% der Bramitob- und in 16.5% der Placebo-Patienten. Dieser Unterschied blieb aber in der behandlungsfreien Phase nicht erhalten. In der Bramitob-Gruppe waren Hospitalisierungen (18.6% der Patienten, gegenüber 36% in der Plazebogruppe, p=0.002), Bedarf für intravenöse anti-Pesudomonas-Antibiotika (55.9% gegenüber 70.2% der Patienten, p=0.029) und Absenztage in der Schule/bei der Arbeit (durchschnittlich 4.7 gegenüber 10 Tage, p<0.001) signifikant vermindert. Die Gewichtszunahme war signifikant grösser in der Bramitob-Gruppe (95%-Konfidenzintervall: 1.5-2.1 kg) als in der Kontrollgruppe (0.6-1.5 kg).
• -Nach Vernebelung lag bei 6 Mukoviszidose-Patienten die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Tobramycin bei etwa 9,1% der Dosis. Die systemische Resorption von Tobramycin ist bei Aerosolinhalation sehr niedrig. Die Aufnahme des inhalierten Arzneimittels in den systemischen Kreislauf ist beschränkt, schätzungsweise lagert sich etwa 10% der ursprünglichen Arzneimittelmenge in der Lunge ab, und die restlichen 90% verbleiben entweder im Vernebler, schlagen sich im Mund-Rachen-Bereich nieder und werden geschluckt oder werden in die Umgangsluft ausgeatmet. Nach oraler Applikation werden nur 0,3–0,5% des Wirkstoffs im Urin wiedergefunden.
• -Sputumkonzentrationen: Zehn Minuten nach Inhalation der ersten 300 mg-Dosis Bramitob liegt die durchschnittliche Tobramycin-Konzentration im Sputum bei 695, 6 µg/g (Bereich: 36 bis 2,638 µg/g). Tobramycin akkumuliert nicht im Sputum; nach 20 Wochen Behandlung mit Bramitob beträgt die durchschnittliche Tobramycin-Konzentration im Sputum nach 10 Minuten nach Inhalation 716,9 µg/g (Bereich: 40 bis 2,530 µg/g). Es wurde eine hohe Schwankungsbreite der Tobramycin-Konzentrationen im Sputum beobachtet. Zwei Stunden nach Inhalation waren die Sputumkonzentrationen auf etwa 14% der Tobramycin-Spiegel, die 10 Minuten nach Inhalation gemessen worden waren, abgesunken.
• -Serumkonzentrationen: Die mediane Serumkonzentration von Tobramycin 1 Stunde nach Inhalation einer Einzeldosis von 300 mg Bramitob bei Mukoviszidse-Patienten betrug 0,68 µg/ml (Bereich 0,06 µg/ml–1,89 µg/ml). Nach 20 Wochen Behandlung mit dem Tobramycin-Regime betrug die mediane Serumkonzentration 1 Stunde nach Verabreichung 1,05 µg/ml.
• +Nach Vernebelung lag bei 6 Mukoviszidose-Patienten die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Tobramycin bei etwa 9.1% der Dosis. Die systemische Resorption von Tobramycin ist bei Aerosolinhalation sehr niedrig. Die Aufnahme des inhalierten Arzneimittels in den systemischen Kreislauf ist beschränkt, schätzungsweise lagert sich etwa 10% der ursprünglichen Arzneimittelmenge in der Lunge ab, und die restlichen 90% verbleiben entweder im Vernebler, schlagen sich im Mund-Rachen-Bereich nieder und werden geschluckt oder werden in die Umgangsluft ausgeatmet. Nach oraler Applikation werden nur 0.3-0.5% des Wirkstoffs im Urin wiedergefunden.
• +Sputumkonzentrationen: Zehn Minuten nach Inhalation der ersten 300 mg-Dosis Bramitob liegt die durchschnittliche Tobramycin-Konzentration im Sputum bei 695, 6 µg/g (Bereich: 36 bis 2.638 µg/g). Tobramycin akkumuliert nicht im Sputum; nach 20 Wochen Behandlung mit Bramitob beträgt die durchschnittliche Tobramycin-Konzentration im Sputum nach 10 Minuten nach Inhalation 716,9 µg/g (Bereich: 40 bis 2.530 µg/g). Es wurde eine hohe Schwankungsbreite der Tobramycin-Konzentrationen im Sputum beobachtet. Zwei Stunden nach Inhalation waren die Sputumkonzentrationen auf etwa 14% der Tobramycin-Spiegel, die 10 Minuten nach Inhalation gemessen worden waren, abgesunken.
• +Serumkonzentrationen: Die mediane Serumkonzentration von Tobramycin 1 Stunde nach Inhalation einer Einzeldosis von 300 mg Bramitob bei Mukoviszidse-Patienten betrug 0.68 µg/ml (Bereich 0.06 µg/ml - 1,89 µg/ml). Nach 20 Wochen Behandlung mit dem Tobramycin-Regime betrug die mediane Serumkonzentration 1 Stunde nach Verabreichung 1,05 µg/ml.
• -Mit inhalativem Tobramycin wurden keine Reproduktionsstudien durchgeführt, aber die subkuntane Applikation von Dosierungen bis zu 100 mg/kg/Tag während der Organbildung bei Ratten war nicht teratogen. Bei Kaninchen führte die subkutane Applikation von Dosierungen bis zu 20–40 mg/kg zu maternaler Toxizität und Fehlgeburten, jedoch ohne Hinweis auf teratogene Wirkungen.
• +Mit inhalativem Tobramycin wurden keine Reproduktionsstudien durchgeführt, aber die subkuntane Applikation von Dosierungen bis zu 100 mg/kg/Tag während der Organbildung bei Ratten war nicht teratogen. Bei Kaninchen führte die subkutane Applikation von Dosierungen bis zu 20-40 mg/kg zu maternaler Toxizität und Fehlgeburten, jedoch ohne Hinweis auf teratogene Wirkungen.
• -Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Bramitob Beutel (intakt oder geöffnet) können bis zu 3 Monaten bei Raumtemperatur (15– max. 25 °C) gelagert werden.
• +Im Kühlschrank lagern (2-8 °C). Bramitob Beutel (intakt oder geöffnet) können bis zu 3 Monaten bei Raumtemperatur (15- max. 25 °C) gelagert werden.
• -Hinweise für die Handhabung
• +Hinweise für die Handhabung:
• -Anleitung zum Öffnen des Einzeldosisbehältnisses
• -1. Biegen Sie das Einzeldosisbehältnis in beide Richtungen.
• -2. Trennen Sie das Einzeldosisbehältnis vom Streifen ab, zuerst oben, dann in der Mitte.
• -3. Öffnen Sie das Einzeldosisbehältnis durch Drehen der Lasche in Pfeilrichtung.
• -4. Drücken Sie vorsichtig auf die Wände des Einzeldosisbehältnisses, um das Arzneimittel in das dafür vorgesehene Behältnis des Verneblers fliessen zu lassen. Der Inhalt eines Einzeldosisbehältnisses (300 mg) sollte nach Entleerung in den Vernebler durch eine Inhalation über ca. 15 Minuten verabreicht werden. Hierzu wird ein wiederverwendbarer Vernebler PARI LC PLUS mit einem PARI TURBO BOY-Kompressor benutzt (die Applikationsgeschwindigkeit beträgt 8 mg/Min, die Gesamtmenge applizierter Medikation 80 mg und medianer Massen-aerodynamischer Durchmesser: D10 1,1 µm, D50 5,9 µm, D90 13,3 µm). Bramitob wird inhaliert, während der Patient sitzt oder aufrecht steht und normal durch das Mundstück des Verneblers atmet. Nasenklemmen können dem Patienten das Atmen durch den Mund erleichtern. Die Patienten sollten ihre übliche Atemphysiotherapie fortsetzen. Je nach klinischer Notwendigkeit ist die Anwendung mit geeigneten. Bronchodilatatoren fortzusetzen. Patienten, die mehrere verschiedene Atemwegstherapien erhalten, wird empfohlen, diese in folgender Reihenfolge anzuwenden:
• +Anleitung zum Öffnen des Einzeldosisbehältnisses:
• +1.Biegen Sie das Einzeldosisbehältnis in beide Richtungen.
• +2.Trennen Sie das Einzeldosisbehältnis vom Streifen ab, zuerst oben, dann in der Mitte.
• +3.Öffnen Sie das Einzeldosisbehältnis durch Drehen der Lasche in Pfeilrichtung.
• +4.Drücken Sie vorsichtig auf die Wände des Einzeldosisbehältnisses, um das Arzneimittel in das dafür vorgesehene Behältnis des Verneblers fliessen zu lassen. Der Inhalt eines Einzeldosisbehältnisses (300 mg) sollte nach Entleerung in den Vernebler durch eine Inhalation über ca. 15 Minuten verabreicht werden. Hierzu wird ein wiederverwendbarer Vernebler PARI LC PLUS mit einem PARI TURBO BOY-Kompressor benutzt (die Applikationsgeschwindigkeit beträgt 8 mg/Min, die Gesamtmenge applizierter Medikation 80 mg und medianer Massen-aerodynamischer Durchmesser: D10 1,1 µm, D50 5,9 µm, D90 13,3 µm). Bramitob wird inhaliert, während der Patient sitzt oder aufrecht steht und normal durch das Mundstück des Verneblers atmet. Nasenklemmen können dem Patienten das Atmen durch den Mund erleichtern. Die Patienten sollten ihre übliche Atemphysiotherapie fortsetzen. Je nach klinischer Notwendigkeit ist die Anwendung mit geeigneten. Bronchodilatatoren fortzusetzen. Patienten, die mehrere verschiedene Atemwegstherapien erhalten, wird empfohlen, diese in folgender Reihenfolge anzuwenden:
• -Bramitob Inhal Lös 56 × 4 ml. (A)
• +Das Arzneimittel ist in 4-ml-Einzeldosisbehältnissen aus Polyethylen in versiegelten Beuteln mit je 4 Einzeldosisbehältnissen erhältlich.
• +Packungsgrössen: 56 Einzeldosisbehältnisse. (A)
• +Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.
• +Auslieferung
• +