• -Man verfügt über Studien, welche die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin in Kombination mit Nikotinsäure, Cholestyramin oder Fibraten zeigen (siehe auch «Interaktionen»). Es ist jedoch eine spezielle Überwachung der Patienten bezüglich Myopathie erforderlich.
• +Man verfügt über Studien, welche die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin in Kombination mit Nikotinsäure, Cholestyramin oder Fibraten zeigen (s. «Interaktionen»). Es ist jedoch eine spezielle Überwachung der Patienten bezüglich Myopathie erforderlich.
• -Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangstagesdosis von 20 mg verabreicht. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg, 40 mg oder 80 mg.1 Depotabs Fluvastatin-Mepha 80 retard entspricht der 80 mg Tagesdosis. Für die 20 mg oder 40 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat ausgewichen werden.
• +Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangstagesdosis von 20 mg verabreicht. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg, 40 mg oder 80 mg. 1 Depotabs Fluvastatin-Mepha 80 retard entspricht der 80 mg Tagesdosis. Für die 20 mg oder 40 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat ausgewichen werden.
• -Fluvastatin-Mepha 80 retard ist bei Patienten mit aktiven Lebererkrankungen oder ungeklärter, persistierender Erhöhung der Serumtransaminasen kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Fluvastatin-Mepha 80 retard ist bei Patienten mit aktiven Lebererkrankungen oder ungeklärter, persistierender Erhöhung der Serumtransaminasen kontraindiziert (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte, persistierende Erhöhung der Serumtransaminasen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft und Stillzeit (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte, persistierende Erhöhung der Serumtransaminasen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe auch «Interaktionen»).
• +Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (s. «Interaktionen»).
• -Es wurde über ein erhöhtes Myopathie-Risiko bei Patienten, die gleichzeitig zur Behandlung mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Immunsuppressiva (einschliesslich Ciclosporin), Fibrate, Nikotinsäure, Erythromycin oder antifungale Azol-Derivate in Kombination mit Ciclosporin erhalten haben, berichtet (siehe auch «Interaktionen»). Über isolierte Fälle von Myopathie nach gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin und Ciclosporin, sowie von Fluvastatin und Colchicin wurde nach Markteinführung berichtet. Fluvastatin sollte daher mit Vorsicht bei solchen Patienten eingesetzt werden (siehe auch «Interaktionen»).
• +Es wurde über ein erhöhtes Myopathie-Risiko bei Patienten, die gleichzeitig zur Behandlung mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Immunsuppressiva (einschliesslich Ciclosporin), Fibrate, Nikotinsäure, Erythromycin oder antifungale Azol-Derivate in Kombination mit Ciclosporin erhalten haben, berichtet (s. «Interaktionen»). Über isolierte Fälle von Myopathie nach gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin und Ciclosporin, sowie von Fluvastatin und Colchicin wurde nach Markteinführung berichtet. Fluvastatin sollte daher mit Vorsicht bei solchen Patienten eingesetzt werden (s. «Interaktionen»).
• -In klinischen Studien wurden 11 mit Fluvastatin behandelte Patienten bis zu 5 Jahre beobachtet. Fluvastatin wurde nur bei Knaben zwischen 9 und 16 Jahren und bei postmenarchalen Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In klinischen Studien wurden 11 mit Fluvastatin behandelte Patienten bis zu 5 Jahre beobachtet. Fluvastatin wurde nur bei Knaben zwischen 9 und 16 Jahren und bei postmenarchalen Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Bezafibrat und Fluvastatin erhöht die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um ca. 50%. Da ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet wurde bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase Hemmer zusammen mit einer dieser Substanzen erhielten, sollten diese Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Bezafibrat und Fluvastatin erhöht die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um ca. 50%. Da ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet wurde bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase Hemmer zusammen mit einer dieser Substanzen erhielten, sollten diese Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Resultate einer anderen Studie, bei der Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) an nierentransplantierten Patienten bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung verabreicht wurde, zeigten, dass die AUC und Cmax von Fluvastatin im Vergleich zu historischen Daten bei gesunden Probanden um das 2-fache erhöht war. Daher sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Resultate einer anderen Studie, bei der Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) an nierentransplantierten Patienten bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung verabreicht wurde, zeigten, dass die AUC und Cmax von Fluvastatin im Vergleich zu historischen Daten bei gesunden Probanden um das 2-fache erhöht war. Daher sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ciclosporin: Fluvastatin Kapseln (40 mg Fluvastatin) und Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) hatten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (siehe auch «Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin»).
• +Ciclosporin: Fluvastatin Kapseln (40 mg Fluvastatin) und Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) hatten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (s. «Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin»).
• -Systemische Fusidinsäurepräparate: Die Kombination von Statinen, inkl. Fluvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• +Systemische Fusidinsäurepräparate: Die Kombination von Statinen, inkl. Fluvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Leber- und Gallenerkrankungen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Leber- und Gallenerkrankungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leber und Gallenerkrankungen
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Untersuchungen: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere lipidsenkende Substanzen wurden mit biochemischen Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht. Bei einer geringen Anzahl der Patienten (1–2%) traten gesicherte Erhöhungen der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze auf. Markante Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-Spiegel auf mehr als das Fünffache der oberen Normgrenze wurden bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten beobachtet (0,3–1,0%).
• +Laborwerte: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere lipidsenkende Substanzen wurden mit biochemischen Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht. Bei einer geringen Anzahl der Patienten (1–2%) traten gesicherte Erhöhungen der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze auf. Markante Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-Spiegel auf mehr als das Fünffache der oberen Normgrenze wurden bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten beobachtet (0,3–1,0%).
• -Es können keine spezifischen Empfehlungen im Hinblick auf die Behandlung einer Überdosierung gemacht werden. Sollte eine Überdosierung auftreten, ist sie symptomatisch zu behandeln und die notwendigen unterstützenden Massnahmen sind zu ergreifen. Leberfunktionstests sollen durchgeführt werden und die Serumkreatinkinase-Werte überwacht werden.
• +Es können keine spezifischen Empfehlungen im Hinblick auf die Behandlung einer Überdosierung gemacht werden. Sollte eine Überdosierung auftreten, ist sie symptomatisch zu behandeln und die notwendigen unterstützenden Massnahmen sind zu ergreifen. Leberfunktionstests sollten durchgeführt werden und die Serumkreatinkinase-Werte überwacht werden.
• -In diesen Studien haben – nach einer 24-wöchigen Therapie – sowohl Fluvastatin Kapseln, wie auch Fluvastatin Retardtabletten total-C, LDL-C, apo-B und TG signifikant reduziert und HDL-C in einer dosis-geordneten Weise erhöht (siehe auch Tabelle 2).
• +In diesen Studien haben – nach einer 24-wöchigen Therapie – sowohl Fluvastatin Kapseln, wie auch Fluvastatin Retardtabletten total-C, LDL-C, apo-B und TG signifikant reduziert und HDL-C in einer dosis-geordneten Weise erhöht (s. Tabelle 2).
• -Von den 857 randomisierten Fluvastatin Retardtabletten Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) definiert als Ausgangswerte von ≥200 mg/dl, eine mediane Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führte Fluvastatin Retardtabletten bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausganswerten (d.h. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-C, LDL-C und apo-B erzielt (siehe auch Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden aus diesen Studien ausgeschlossen).
• +Von den 857 randomisierten Fluvastatin Retardtabletten Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) definiert als Ausgangswerte von ≥200 mg/dl, eine mediane Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führte Fluvastatin Retardtabletten bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausganswerten (d.h. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-C, LDL-C und apo-B erzielt (s. Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden aus diesen Studien ausgeschlossen).
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• -Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin retard, Retardtabletten, ist die Absorptionsrate im Vergleich zu den Kapseln langsamer (tmax von Fluvastatin Retardtabletten ca. 3 Stunden, tmax von Fluvastatin Kapseln ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Fluvastatin Kapsel zu 20 mg bzw. 40 mg wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.
• +Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin, Retardtabletten, ist die Absorptionsrate im Vergleich zu den Kapseln langsamer (tmax von Fluvastatin Retardtabletten ca. 3 Stunden, tmax von Fluvastatin Kapseln ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Fluvastatin Kapsel zu 20 mg bzw. 40 mg wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.
• -AUC und Cmax sind nach Einnahme von Fluvastatin Retardtabletten im Vergleich zu Fluvastatin Kapseln (höherer First-pass Effekt wegen verzögerter Freisetzung von Fluvastatin) deutlich reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Retardtabletten(80 mg) beträgt ca. 25% derjenigen von Fluvastatin Kapseln (2 Kapseln à 40 mg).
• +AUC und Cmax sind nach Einnahme von Fluvastatin Retardtabletten im Vergleich zu Fluvastatin Kapseln (höherer First-pass Effekt wegen verzögerter Freisetzung von Fluvastatin) deutlich reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Retardtabletten (80 mg) beträgt ca. 25% derjenigen von Fluvastatin Kapseln (2 Kapseln à 40 mg).
• -Das hemmende Potential von Fluvastatin auf die bekannten CYP-Isoenzyme wurde in mehreren detaillierten in vitro Studien untersucht. Dabei hat sich gezeigt, dass Fluvastatin ein starker Hemmer von CYP2C9 ist, dadurch den Metabolismus von Substanzen beeinflusst, welche durch das CYP2C9 metabolisiert werden. Trotz des aufgrund dieser Untersuchungen bestehenden Potentials für kompetitive Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP2C9-Substraten wie Diclofenac, Phenytoin, Tolbutamid und Warfarin, ist die Interaktion aufgrund klinischer Daten unwahrscheinlich (siehe auch «Interaktionen»).
• +Das hemmende Potential von Fluvastatin auf die bekannten CYP-Isoenzyme wurde in mehreren detaillierten in vitro Studien untersucht. Dabei hat sich gezeigt, dass Fluvastatin ein starker Hemmer von CYP2C9 ist, dadurch den Metabolismus von Substanzen beeinflusst, welche durch das CYP2C9 metabolisiert werden. Trotz des aufgrund dieser Untersuchungen bestehenden Potentials für kompetitive Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP2C9-Substraten wie Diclofenac, Phenytoin, Tolbutamid und Warfarin, ist die Interaktion aufgrund klinischer Daten unwahrscheinlich (s. «Interaktionen»).
• -Nach Gabe von 3H-Fluvastatin an gesunde Probanden werden im Urin etwa 6% und in den Faeces 93% der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance (Cl/f) beim Menschen wurde mit 1,8 ± 0,8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen ergeben keinen Hinweis auf eine Kumulation nach Gabe von 80 mg/Tag. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2,3 ± 0,9 Stunden.
• +Nach Gabe von 3H-Fluvastatin an gesunde Probanden werden im Urin etwa 6% und in den Faeces 93% der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance (Cl/f) beim Menschen wurde mit 1,8 ± 0,8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen ergeben keinen Hinweis auf eine Kumulation nach Gabe von 80 mg/d. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2,3 ± 0,9 Stunden.
• -Mutagenität
• -Fluvastatin wurde in vitro und in vivo sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung ausführlich auf Mutagenität untersucht. In keinem der Untersuchungssysteme fanden sich Hinweise auf ein mutagenes Potential. Folgende Testsysteme wurden eingesetzt: Ames-Test mit mutierten Stämmen von Salmonella typhimurium oder Escherichia coli, Test auf maligne Transformation an BALB/3T3-Zellen, ausserplanmässige DNA-Synthese in primären Rattenleberzellen, Chromosomenaberrationstests an V79-Zellen und HGPRT-Tests an V79-Zellen von chinesischen Hamstern sowie Micronucleustests bei Mäusen und Ratten.
• -Karzinogenität
• +Kanzerogenität
• -Die Kanzerogenitätsstudie mit Mäusen wurde mit oralen Dosierungen von 50, 150 und 350 mg/kg/Tag wiederholt. Bei diesen Dosierungen konnte kein Anstieg von Neoplasie, jedoch eine Hyperkeratose und eine Hyperplasie des Plattenepithels nachgewiesen werden.
• +Die Kanzerogenitätsstudie mit Mäusen wurde mit oralen Dosierungen von 50, 150 und 350 mg/kg/d wiederholt. Bei diesen Dosierungen konnte kein Anstieg von Neoplasie, jedoch eine Hyperkeratose und eine Hyperplasie des Plattenepithels nachgewiesen werden.
• +Mutagenität
• +Fluvastatin wurde in vitro und in vivo sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung ausführlich auf Mutagenität untersucht. In keinem der Untersuchungssysteme fanden sich Hinweise auf ein mutagenes Potential. Folgende Testsysteme wurden eingesetzt: Ames-Test mit mutierten Stämmen von Salmonella typhimurium oder Escherichia coli, Test auf maligne Transformation an BALB/3T3-Zellen, ausserplanmässige DNA-Synthese in primären Rattenleberzellen, Chromosomenaberrationstests an V79-Zellen und HGPRT-Tests an V79-Zellen von chinesischen Hamstern sowie Micronucleustests bei Mäusen und Ratten.
• +
• -April 2018.
• -Interne Versionsnummer: 4.2
• +Dezember 2020.
• +Interne Versionsnummer: 5.1