• -Wirkstoff:
• +Wirkstoff
• -Hilfsstoffe:
• +Hilfsstoffe
• -Eine Fertigspritze zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).
• +Eine Fertigspritze zu 0.9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).
• -Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) [nur i.v. Darreichungsform]
• +Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) [i.v. und s.c. Darreichungsform]
• +Intravenöse Darreichungsform
• +Subkutane Darreichungsform
• +Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 1 Jahr mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis, welche auf eine vorgängige Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben. Actemra ist in den klinischen Studien in Kombination mit Kortikosteroiden und DMARD inklusive Methotrexat verabreicht worden. Zum Nutzen einer Monotherapie von Actemra ohne Kortikosteroide sind die Erfahrungen limitiert.
• +
• -Actemra sollte unter aseptischen Bedingungen von einer medizinischen Fachperson mit steriler 0,9% (w/v) Natriumchloridlösung verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung»).
• +Actemra sollte unter aseptischen Bedingungen von einer medizinischen Fachperson mit steriler 0,9% (w/v) Natriumchloridlösung verdünnt werden (siehe „Sonstige Hinweise“, «Hinweise für die Handhabung»).
• -·s.c.,162 mg, alle 2 Wochen, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung
• +·s.c.,162mg, alle 2 Wochen, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung
• -·s.c.,162 mg, 1× pro Woche, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung
• +·s.c.,162mg, 1× pro Woche, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung
• -Subkutanes Dosierungsschema (siehe «Warnhinweis zur subkutanen Anwendung von Actemra bei Kindern mit einer pJIA»).
• +Subkutanes Dosierungsschema (siehe Warnhinweis zur subkutanen Anwendung von Actemra bei Kindern mit einer pJIA).
• -Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA)) [i.v. Darreichungsform]
• -Bei Patienten mit sJIA wird Actemra als i.v. Infusion verabreicht.
• -Die empfohlene Dosis beträgt:
• +Kinder und Jugendliche: 2 bis 18 Jahre [i.v. Darreichungsform] resp. 1-18 Jahre [s.c. Darreichungsform] (Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA))
• +Bei Patienten mit sJIA wird Actemra als i.v. Infusion oder als s.c. Injektion verabreicht. Eine Dosisänderung sollte nur auf einer beständigen Veränderung des Körpergewichts des Patienten im Lauf der Zeit basieren. Tocilizumab kann alleine oder in Kombination mit MTX angewendet werden.
• +Intravenöses Dosierungsschema
• +Die empfohlene Dosis von i.v. Tocilizumab bei Patienten mit sJIA beträgt:
• +Subkutanes Dosierungsschema
• +Die empfohlene Dosis von s.c. Tocilizumab bei Patienten mit sJIA beträgt:
• +·162 mg einmal alle zwei Wochen bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg und mindestens 10 kg
• +·162 mg einmal wöchentlich bei Patienten mit einem Gewicht ≥30 kg.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actemra bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Gelenkserkrankungen als pJIA oder sJIA wurde nicht untersucht. Kinder unter zwei Jahren wurden nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actemra bei Patienten mit pJIA im Alter von unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actemra i.v. bei Patienten mit sJIA im Alter von unter 2 Jahren und von Actemra s.c. bei Patienten mit sJIA im Alter von unter 1 Jahr wurden nicht untersucht. Actemra bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Gelenkserkrankungen als pJIA oder sJIA wurde nicht untersucht.
• -Für ALT- oder AST-Erhöhungen von >1 bis 3× ULN wird eine Dosisanpassung der gleichzeitig verabreichten herkömmlichen DMARD’s, wie MTX, Leflunomid, Sulfasalazin empfohlen.
• +Für ALT- oder AST-Erhöhungen von >1 bis 3× ULN wird eine Dosisanpassung der gleichzeitig verabreichten herkömmlichen DMARD's, wie MTX, Leflunomid, Sulfasalazin empfohlen.
• -Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenwerten:
• -Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5× 109/l oder einer Thrombozytenzahl von <50× 109/l wird von einer Behandlung abgeraten.
• +Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenwerten
• +RA/RZA
• +Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5× 109/l oder einer Thrombozytenzahl von <50× 109/l wird von einer Behandlung abgeraten, bzw. soll Actemra abgesetzt werden.
• -Bei Patienten mit pJIA und sJIA sollten die neutrophilen Granulozyten zum Zeitpunkt der zweiten Verabreichung und danach nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• -Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:
• -Falls die Neutrophilenzahl unter 1× 109/l fällt, aber immer noch über 0.5× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wieder aufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• -Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wieder aufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Thrombozyten:
• +Falls die Neutrophilenzahl unter 1× 109/l fällt, aber immer noch über 0,5× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• +Dosisanpassung bei iv-Actemra
• +Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wieder aufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• +Dosisanpassung bei sc-Actemra
• +Falls die Neutrophilenzahl unter 1× 109/l fällt, aber immer noch über 0,5× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wieder aufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• +Thrombozyten
• -Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:
• +Dosisanpassung bei iv-Actemra
• -Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• +Dosisanpassung bei sc-Actemra
• +pJIA/sJIA
• +Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5× 109/l oder einer Thrombozytenzahl von <50× 109/l wird von einer Behandlung abgeraten, bzw. soll Actemra abgesetzt werden.
• +Die Entscheidung, Actemra bei Patienten mit pJIA/sJIA aufgrund abnormaler Laborwerte abzusetzen, sollte auf Grundlage einer medizinischen Untersuchung des einzelnen Patienten erfolgen.
• +Bei Patienten mit pJIA und sJIA sollten die neutrophilen Granulozyten zum Zeitpunkt der zweiten Verabreichung und danach nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• +Neutrophile
• +Dosisanpassung bei iv- und sc-Actemra
• +Falls die Neutrophilenzahl unter 1× 109/l fällt, aber immer noch über 0,5× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Thrombozyten
• +Falls die Thrombozytenzahl unter 100× 109/l fällt, aber immer noch über 50× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• +Die Dosis von gleichzeitig verabreichtem MTX ist gegebenenfalls anzupassen.
• +Dosisanpassung bei iv- und sc-Actemra
• +Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100× 109/l ansteigt, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• -Bei Anwendung von Actemra wurden schwerwiegende medikamenteninduzierte Leberschädigungen, einschliesslich akutem Leberversagen, Hepatitis und Ikterus, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Schwerwiegende Leberschädigungen traten 2 Wochen bis mehr als 5 Jahre nach Beginn der Anwendung von Actemra auf. Es sind Fälle von Leberversagen bekannt, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich war.
• +Bei Anwendung von Actemra wurden schwerwiegende medikamenteninduzierte Leberschädigungen, einschliesslich akutem Leberversagen, Hepatitis und Ikterus, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Schwerwiegende Leberschädigungen traten 2 Wochen bis mehr als 5 Jahre nach Beginn der Anwendung von Actemra auf. Es sind Fälle von Leberversagen bekannt, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich war.
• -In einer klinischen Studie bei 91 Patienten konnte gezeigt werden, dass die Immunantwort auf 12 untersuchten Pneumokokkenantigenen nach Impfung mit Pneumovax-23 vermindert war unter Actemra und Methotrexat im Vergleich zu einer Kontrollgruppe unter Methotrexat alleine. Der Anteil an Patienten mit Antikörpertiteranstieg gegen Tetanustoxoid lag in beiden Gruppen bei ca. 40% und ist damit niedriger als der bei gesunden geimpften Personen festgestellte Anteil von responders nach einer Impfung. Deshalb sollten Impfungen mit Pneumokokken und Tetanusantigenen vor Beginn einer Therapie mit Actemra erfolgen.
• +In einer klinischen Studie bei 91 Patienten konnte gezeigt werden dass die Immunantwort auf 12 untersuchten Pneumokokkenantigenen nach Impfung mit Pneumovax-23 vermindert war unter Actemra und Methotrexat im Vergleich zu einer Kontrollgruppe unter Methotrexat alleine. Der Anteil an Patienten mit Antikörpertiteranstieg gegen Tetanustoxoid lag in beiden Gruppen bei ca. 40% und ist damit niedriger als der bei gesunden geimpften Personen festgestellte Anteil von responders nach einer Impfung. Deshalb sollten Impfungen mit Pneumokokken und Tetanusantigenen vor Beginn einer Therapie mit Actemra erfolgen.
• -Die Bestimmung der Lipidparameter sollte bei Patienten unter Behandlung mit Actemra 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Actemra-Therapie erfolgen. Die Patienten sollten gemäss der lokalen klinischen Leitlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt werden.
• +Die Bestimmung der Lipidparameter sollte bei Patienten unter Behandlung mit Actemra 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Actemra-Therapie erfolgen. Die Patienten sollten gemäss den lokalen klinischen Leitlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt werden.
• -In einer explorativen Phase 1b Studie bei 52 Kindern mit einer pJIA wurden unter subkutaner Anwendung von Acterma häufiger Neutropenien berichtet und neutralisierende Antikörper gefunden als in einer Phase 3 Studie unter einer intravenösen Anwendung von Actemra bei Kindern mit pJIA.
• +In einer explorativen Phase 1b Studie bei 52 Kindern mit einer pJIA wurden unter subkutaner Anwendung von Actemra häufiger Neutropenien berichtet und neutralisierende Antikörper gefunden als in einer Phase 3 Studie unter einer intravenösen Anwendung von Actemra bei Kindern mit pJIA.
• -Die Sicherheit von subkutan verabreichtem Tocilizumab wurde in einer Phase-III-Studie (WA28119) bei 251 Patienten mit RZA untersucht. Die Gesamtteilnahmedauer im «All Exposure»-Kollektiv unter Tocilizumab-Behandlung während des 12-monatigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studienabschnitts betrug insgesamt 138,5 Patientenjahre. Das in den mit Tocilizumab behandelten Gruppen beobachtete Gesamtsicherheitsprofil korrelierte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (Tabelle 4, siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Sicherheit von subkutan verabreichtem Tocilizumab wurde in einer Phase-III-Studie (WA28119) bei 251 Patienten mit RZA untersucht. Die Gesamtteilnahmedauer im „All Exposure“-Kollektiv unter Tocilizumab-Behandlung während des 12-monatigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studienabschnitts betrug insgesamt 138,5 Patientenjahre. Das in den mit Tocilizumab behandelten Gruppen beobachtete Gesamtsicherheitsprofil korrelierte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (Tabelle 4, siehe Klinische Wirksamkeit).
• -Die Sicherheit von intravenösem Actemra bei sJIA wurde bei 112 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren untersucht. In dem 12-wöchigen doppelblinden, kontrollierten Teil der klinischen Studie erhielten 75 Patienten eine Behandlung mit Actemra (je nach Körpergewicht 8 oder 12 mg/kg). Nach 12 Wochen oder bei Auftreten eines Escape-Phänomens wegen der Verschlimmerung der Erkrankung wurden die Patienten in der laufenden offenen Extensionsphase behandelt.
• +Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bei sJIA wurde bei 163 pädiatrischen Patienten untersucht. In Studie WA18221 (12-wöchige Studie mit Langzeitnachbeobachtung) wurden 112 Patienten (2 bis 17 Jahre alt) mit i.v. Tocilizumab behandelt und in Studie WA28118 (52-wöchige Studie) wurden 51 Patienten (1 bis 17 Jahre alt) mit s.c. Tocilizumab behandelt.
• +Infektionen
• +In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) betrug die Rate aller Infektionen in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe 344,7 pro 100 Patientenjahre und in der Placebogruppe 287,0 pro 100 Patientenjahre.
• +In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) betrug die Rate schwerwiegender Infektionen in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe 11,5 pro 100 Patientenjahre.
• +Die Infektionsrate bei Patienten mit sJIA unter Behandlung mit s.c. Tocilizumab war mit der bei Patienten mit sJIA unter Behandlung mit i.v. Tocilizumab vergleichbar.
• +Infusionsreaktion
• +Bei Patienten mit sJIA sind infusionsbedingte Reaktionen definiert als alle Ereignisse, die während einer Infusion von i.v. Tocilizumab oder in den 24 Stunden danach auftreten. In der 12wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) traten bei vier Prozent (4,0%) der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe während der Infusion entsprechende Ereignisse auf, wobei ein Ereignis (Angioödem) als schwerwiegend und lebensbedrohlich erachtet wurde, sodass bei dem betreffenden Patienten die Studienbehandlung abgebrochen wurde.
• +Bei 16% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 5,4% der Patienten in der Placebogruppe trat innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion ein Ereignis auf. In der Tocilizumab-Gruppe umfassten die Ereignisse, unter anderem Hautausschlag, Urtikaria, Diarrhöe, epigastrische Beschwerden, Arthralgie und Kopfschmerzen. Eines dieser Ereignisse (Urtikaria) wurde als schwerwiegend eingestuft.
• +Klinisch bedeutsame Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit i.v. Tocilizumab, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machten, wurden bei 1 von 112 Patienten (unter 1%) unter Behandlung mit i.v. Tocilizumab in der kontrollierten und in der offenen Phase der klinischen Studie berichtet.
• +Reaktionen an der Injektionsstelle
• +In der SC-Studie WA28118 traten bei insgesamt 41,2% (21/51) der sJIA-Patienten ISRs auf s.c. Tocilizumab auf. Die häufigsten ISRs waren Erythem, Pruritus, Schmerzen und Schwellung an der Injektionsstelle. Die meisten ISRs waren Ereignisse vom Grad 1, keine der gemeldeten ISRs war schwerwiegend und keine der ISRs erforderte einen Behandlungsabbruch oder eine Dosierungsunterbrechung bei dem jeweiligen Patienten.
• +Laborwerte in der Tocilizumab-exponierten sJIA Population
• +Neutrophile:
• +Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten IV-Studie (Studie WA18221) trat bei 7% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 109/l auf.
• +In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 15% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 109/l auf.
• +In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 23,5% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 109/l auf.
• +Thrombozyten:
• +Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 3% der Patienten in der Placebogruppe und bei 1% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf ≤100 × 103/μl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) lag bei 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 103/μl vor, ohne dass begleitend Blutungsereignisse auftraten. In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 2% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 103/μl auf.
• +Leberenzyme:
• +Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) trat bei 5% bzw. 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 0% der Patienten in der Placebogruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3× ONG auf.
• +In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 12% bzw. 4,0% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3× ONG auf.
• +In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 9,8% bzw. 4,0% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3× ONG auf.
• +Lipidparameter:
• +Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 13,4% und 33,3% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts auf ≥200 mg/dl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 13,2% und 27,7% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf. In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 23,4% und 35,4% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf.
• -‡ p-Wert <0,05 vs. Placebo + MTX.
• +‡p-Wert <0,05 vs. Placebo + MTX.
• -*** Deskriptiver p-Wert <0,005
• +***Deskriptiver p-Wert <0,005
• -Explorative Wirksamkeitsergebnisse haben gezeigt, dass s.c. Tocilizumab über den gesamten Verlauf der Studie hinweg in beiden Gewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) bei TCZ-naiven Patienten den medianen Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 verbesserte und bei Patienten, die von einer Behandlung mit i.v. zu einer Behandlung mit s.c. TCZ wechselten, den medianen JADAS-71 aufrechterhielt. Allerdings gab es bei unterschiedlicher Exposition zu Actemra ein höheres Ansprechen nach 52 Wochen (inactive disease, klinische Remission) bei den kleineren Patienten mit einem Gewicht von <30 kg als unter den älteren Kindern mit >30 kg. Umgekehrt gab es auch mehr Fälle von Grad 3 Neutropenie bei den Kindern <30 kg.
• +Explorative Wirksamkeitsergebnisse haben gezeigt, dass s.c. Tocilizumab über den gesamten Verlauf der Studie hinweg in beiden Gewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥30 kg) bei TCZ-naiven Patienten den medianen Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 verbesserte und bei Patienten, die von einer Behandlung mit i.v. zu einer Behandlung mit s.c. TCZ wechselten, den medianen JADAS-71 aufrechterhielt. Allerdings gab es bei unterschiedlicher Exposition zu Actemra ein höheres Ansprechen nach 52 Wochen (inactive disease, klinische Remission) bei den kleineren Patienten mit einem Gewicht von <30 kg als unter den älteren Kindern mit >30 kg. Umgekehrt gab es auch mehr Fälle von Grad 3 Neutropenie bei den Kindern <30 kg.
• +Es wurde eine 52-wöchige offene multizentrische PK/PD- und Sicherheitsstudie (WA28118) bei pädiatrischen Patienten mit sJIA im Alter von 1 bis 17 Jahren durchgeführt, in welcher zwei unterschiedliche s.c.-Dosisregimes in Abhängigkeit vom Körpergewicht <30 kg bzw. >30 kg untersucht wurden. Geeignete Patienten erhielten eine auf das Körpergewicht (BW) abgestimmte TCZ-Dosis, wobei jeweils 52 Wochen lang Patienten mit einem Gewicht ≥30 kg (n = 26) jede Woche (qw) 162 mg TCZ erhielten und Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg (n = 25) alle 10 Tage (q10d) (n=8) oder alle 2 Wochen (q2w) (n= 17) 162 mg TCZ erhielten. Von diesen 51 Patienten waren 26 (51%) nicht mit TCZ vorbehandelt und 25 (49%) hatten zuvor i.v. TCZ erhalten und wurden zur Baseline auf s.c. TCZ umgestellt.
• +Exploratorische Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass sich bei Gabe von s.c. Tocilizumab alle exploratorischen Wirksamkeitsparameter bei nicht mit TCZ vorbehandelten Patienten verbesserten, einschliesslich des Index der Krankheitsaktivität bei juveniler Arthritis (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS71), und dass bei Patienten, die von i.v. TCZ auf s.c. TCZ umgestellt wurden, alle exploratorischen Effekte erhalten blieben, was jeweils über den gesamten Verlauf der Studie und bei Patienten in beiden Körpergewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥30 kg) festzustellen war.
• +
• -* τ = 4 Wochen bei i.v. Gabe, 2 Wochen oder 1 Woche bei den beiden Plänen mit s.c. Gabe
• +*τ = 4 Wochen bei i.v. Gabe, 2 Wochen oder 1 Woche bei den beiden Plänen mit s.c. Gabe
• -Während die maximale Konzentration (Cmax) bei Dosen zwischen 4 und 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen dosisproportional anstieg, erhöhten sich die durchschnittliche Konzentration (CMittel) und die Talkonzentration (CTal) überproportional zur Dosis. Im Steady-State waren CMittel und CTal nach Gabe von 8 mg/kg 3,2 bzw. 32 Mal höher als nach Gabe von 4 mg/kg. Die Exposition nach Gabe von 162 mg s.c. qw war 4,6 (CMittel) bis 7,5 Mal (CTal) höher als nach Gabe von 162 mg s.c. q2w.
• +Während die maximale Konzentration (Cmax) bei Dosen zwischen 4 und 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen dosisproportional anstieg, erhöhten sich die durchschnittliche Konzentration (CMittel) und die Talkonzentration (CTal) überproportional zur Dosis. Im Steady-State waren CMittel und CTal nach Gabe von 8 mg/kg 3,2 bzw. 32 Mal höher als nach Gabe von 4 mg/kg [74,88]. Die Exposition nach Gabe von 162 mg s.c. qw war 4,6 (CMittel) bis 7,5 Mal (CTal) höher als nach Gabe von 162 mg s.c. q2w.
• -Nach subkutaner Dosisgabe an Patienten mit RA betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 4 Tage. Die Bioverfügbarkeit für die SC Formulierung ist 0.8.
• -
• +Nach subkutaner Dosisgabe an Patienten mit RA betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 4 Tage. Die Bioverfügbarkeit für die SC Formulierung ist 0,8.
• +Nach s.c. Gabe an sJIA-Patienten betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 2 Tage und die Bioverfügbarkeit 95%.
• +
• -Das Verteilungsvolumen im steady state betrug bei erwachsenen RA Patienten 6,4 l, bei sJIA Patienten 2.54 l und bei pJIA Patienten 4,08 l.
• +Das Verteilungsvolumen im steady state betrug bei erwachsenen RA Patienten 6,4 l, bei sJIA Patienten 4,01 l und bei pJIA Patienten 4,08 l.
• -Die Clearance ist konzentrationsabhängig und setzt sich aus einem linearen und nichtlinearen Anteil zusammen. Bei Konzentrationen >50 µg/ml ist die nichtlineare Clearance gesättigt und die Clearance wird hauptsächlich durch die lineare Clearance bestimmt. Die geschätzte lineare Clearance betrug bei erwachsenen RA Patienten 12,5 ml/h, bei Patienten mit RZA 6,7 ml/h, bei pädiatrischen Patienten mit sJIA und pJIA 7.1 ml/h bzw. 5.8 ml/h.
• +Die Clearance ist konzentrationsabhängig und setzt sich aus einem linearen und nichtlinearen Anteil zusammen. Bei Konzentrationen >50 µg/ml ist die nichtlineare Clearance gesättigt und die Clearance wird hauptsächlich durch die lineare Clearance bestimmt. Die geschätzte lineare Clearance betrug bei erwachsenen RA Patienten 12,5 ml/h, bei Patienten mit RZA 6,7 ml/h, bei pädiatrischen Patienten mit sJIA und pJIA 5,7 ml/h bzw. 5,8 ml/h.
• -Bei Kindern mit pJIA beträgt die effektive Halbwertszeit von i.v. Tocilizumab während eines Dosierungsintervalls im Steady-State in den beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 10 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) bis zu 17 Tage, bei Kindern mit sJIA bis zu 23 Tage. Nach subkutaner Verabreichung beträgt die effektive Halbwertszeit von Tocilizumab bei Patienten mit pJIA in den beiden Körpergewichtsklassen (zweiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. dreiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht unter <30 kg) während eines Dosierungsintervalls im Steady-State bis zu 10 Tage.
• +Bei Kindern mit pJIA beträgt die effektive Halbwertszeit von i.v. Tocilizumab während eines Dosierungsintervalls im Steady-State in den beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 10 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) bis zu 17 Tage, bei Kindern mit sJIA bis zu 23 Tage. Nach subkutaner Verabreichung beträgt die effektive Halbwertszeit von Tocilizumab bei Patienten mit pJIA in den beiden Körpergewichtsklassen (zweiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. dreiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht unter <30 kg) während eines Dosierungsintervalls im Steady-State bis zu 10 Tage. Nach subkutaner Gabe beträgt die effektive t½ von Tocilizumab bei sJIA-Patienten in einem Dosierungsintervall im Steady-State sowohl bei Gabe von 162 mg einmal pro Woche als auch bei Gabe von 162 mg einmal alle zwei Wochen bis zu 14 Tage.
• -Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 75 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) einmal alle 2 Wochen behandelt wurden. Die vorausberechneten Mittelwerte (± SD) für AUC2Wochen, Cmax und Ctrough von Tocilizumab betrugen 32200 ± 9960 µg⋅h/ml, 245 ±57,2 µg/ml und 57,5 ± 23,3 µg/ml. Das Akkumulationsverhältnis für Ctrough (Woche 12/Woche 2) betrug 3,2 ± 1,3. Die Ctrough von Tocilizumab war ab Woche 12 stabilisiert. Die erwarteten mittleren Expositionsparameter von Tocilizumab waren zwischen beiden Körpergewichtsgruppen vergleichbar. Die t½ von Tocilizumab beträgt bei Kindern mit sJIA in beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 12 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) in Woche 12 bis zu 23 Tage.
• +Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 140 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die entweder alle 2 Wochen intravenös mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg), alle 2 Wochen intravenös mit 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg), wöchentlich subkutan mit 162 mg (Patienten mit einem Gewicht ≥30 kg) oder alle 10 Tage oder alle 2 Wochen subkutan mit 162 mg (Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg) behandelt wurden.
• +Tabelle 6. Prognostizierte PK-Parameter (Mittelwerte ± Standardabweichung) im Steady-State nach i.v. oder s.c. Gabe bei Sjia
• + i.v. s.c.
• +TCZ PK Parameter 8 mg/kg q2w ≥30 kg 12 mg/kg q2w unter 30 kg 162 mg qw ≥30 kg 162 mg q2w unter 30 kg
• +Cmax (µg/ml) 256 ± 60,8 274 ± 63,8 99,8 ± 46,2 134 ± 58,6
• +Ctrough (µg/ml) 69,7 ± 29,1 68,4 ± 30,0 79,2 ± 35,6 65,9 ± 31,3
• +Cmean (µg/ml) 119 ± 36,0 123 ± 36,0 91,3 ± 40,4 101 ± 43,2
• +Akkumulation Cmax 1,42 1,37 3,66 1,88
• +Akkumulation Ctrough 3,20 3,41 4,39 3,21
• +Akkumulation Cmean oder AUCτ * 2,01 1,95 4,28 2,27
• +
• +* τ = 2 Wochen beim i.v. Regime, 1 Woche bzw. 2 Wochen bei den beiden s.c. Regimes
• +Unter i.v. Behandlung sowohl mit 12 mg/kg als auch mit 8 mg/kg q2w wurden ungefähr 90% des Steady-State in Woche 8 erreicht. Unter s.c. Behandlung mit 162 mg, sowohl qw als auch q2w, wurden ungefähr 90% des Steady-State in Woche 12 erreicht.
• -Tabelle 6: Vorausberechnete PK Parameter (Mittelwert ± SD) im Steady-State nach i.v. bzw. s.c. Gabe bei pJIA
• +Tabelle 7: Vorausberechnete PK Parameter (Mittelwert ± SD) im Steady-State nach i.v. bzw. s.c. Gabe bei pJIA
• -* τ = 4 Wochen bei den i.v. Dosierungsschemata und 2 Wochen bzw. 3 Wochen bei den s.c. Dosierungsschemata
• +*τ = 4 Wochen bei den i.v. Dosierungsschemata und 2 Wochen bzw. 3 Wochen bei den s.c. Dosierungsschemata
• -Bei laktierenden Mäusen wurde nach einer einmaligen intravenöser Behandlung mit einem murinen Tocilizumab Surrogatantikörper eine Ausscheidung in die Muttermilch festgestellt.
• +Bei laktierenden Mäusen wurde nach einer einmaligen intravenösen Behandlung mit einem murinen Tocilizumab Surrogatantikörper eine Ausscheidung in die Muttermilch festgestellt.
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionlösung
• -Einweg-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung 0,9 ml (162 mg): 4 [A]
• +Einweg-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung 0,9 ml (162 mg) 4 [A]
• -Mai 2019.
• +Juni 2019.