• -Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA) [nur i.v. Darreichungsform]
• +Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA) [i.v. und s.c. Darreichungsform]
• -Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit systemischer juveniler idiopatischer Arthritis, welche auf eine vorgängige Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben. Actemra ist in den klinischen Studien in Kombination mit Kortikosteroiden und DMARD inklusive Methotrexat verabreicht worden. Zum Nutzen einer Monotherapie von Actemra ohne Kortikosteroide sind die Erfahrungen limitiert.
• +Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis, welche auf eine vorgängige Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben. Actemra ist in den klinischen Studien in Kombination mit Kortikosteroiden und DMARD inklusive Methotrexat verabreicht worden. Zum Nutzen einer Monotherapie von Actemra ohne Kortikosteroide sind die Erfahrungen limitiert.
• -Intravenöse Darreichungsform
• +Intravenöse (i.v.) Darreichungsform
• +Die i.v. Darreichungsform von Actemra ist nicht für die subkutane Verabreichung bestimmt.
• -Subkutane Darreichungsform
• -Die s.c. Darreichungsform von Actemra wird mit einer Einmal-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung verabreicht. Die erste Injektion sollte unter Aufsicht einer entsprechend geschulten medizinischen Fachperson erfolgen. Die Patienten sollten die Patientenkarte erhalten. Für eine s.c. Anwendung zu Hause muss die Eignung des Patienten beurteilt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, vor Verabreichung der nächsten Dosis eine medizinische Fachperson zu informieren, wenn bei ihnen irgendwelche Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die empfohlenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel und Oberarme) sollten jedes Mal gewechselt und Injektionen nie in Muttermale, Narben oder Bereiche mit empfindlicher, verletzer, geröteter, verhärteter oder nicht intakter Haut verabreicht werden. Tocilizumab in der subkutan zu verabreichenden Darreichungsform ist nicht für die intravenöse Verabreichung bestimmt.
• +Subkutane (s.c.) Darreichungsform
• +Die s.c. Darreichungsform von Actemra ist nicht für die intravenöse Verabreichung bestimmt.
• +Die s.c. Darreichungsform von Actemra wird mit einer Einmal-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung verabreicht. Die erste Injektion sollte unter Aufsicht einer entsprechend geschulten medizinischen Fachperson erfolgen. Die Patienten sollten die Patientenkarte erhalten. Patienten dürfen sich Actemra nur dann selbst injizieren, wenn der Arzt bzw. die Ärztin dies als angebracht erachtet, der Patient bzw. die Patientin mit der erforderlichen ärztlichen Nachbeobachtung einverstanden ist und in die ordnungsgemässe Injektionstechnik eingewiesen wurde.
• +Die empfohlenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel und Oberarme) sollten jedes Mal gewechselt und Injektionen nie in Muttermale, Narben oder Bereiche mit empfindlicher, verletzter, geröteter, verhärteter oder nicht intakter Haut verabreicht werden. Patienten, die von einer i.v. Behandlung mit Tocilizumab zu einer s.c. Verabreichung wechseln, sollten sich die erste s.c. Dosis zum Zeitpunkt der nächsten planmässigen i.v. Dosis unter Aufsicht einer entsprechenden geschulten medizinischen Fachperson verabreichen.
• +Für eine s.c. Anwendung zu Hause muss die Eignung des Patienten bzw. der Eltern oder der Betreuungsperson beurteilt werden. Die Patienten bzw. Eltern oder Betreuungspersonen müssen angewiesen werden, vor Verabreichung der nächsten Dosis eine medizinische Fachperson zu informieren, wenn bei ihnen bzw. beim Patienten Symptome einer allergischen Reaktion bemerkt werden. Bei Entwicklung von Symptomen einer schwerwiegenden allergischen Reaktion sollten die Patienten sofort ärztliche Hilfe aufsuchen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die i.v. Darreichungsform von Actemra ist nicht für die subkutane Verabreichung bestimmt.
• -Patienten, die von einer i.v. Behandlung mit Actemra zur s.c. Verabreichung wechseln, sollten sich die erste s.c. Dosis zum Zeitpunkt der nächsten planmässigen i.v. Dosis unter Aufsicht einer entsprechend geschulten medizinischen Fachperson verabreichen.
• -Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)) [i.v. Darreichungsform]
• -Bei Patienten mit pJIA wird Actemra als i.v. Infusion verabreicht.
• +Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)) [i.v. und s.c. Darreichungsform]
• +Bei Patienten mit pJIA wird Actemra als i.v. Infusion oder als s.c. Injektion verabreicht. Eine Änderung der Dosis sollte nur auf Basis einer entsprechenden Veränderung des Körpergewichts des Patienten im Verlauf der Zeit erfolgen. Tocilizumab kann allein oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.
• +Intravenöses Dosierungsschema
• -Bei Patienten unter 30 kg, die nach 8 Wochen nicht auf die empfohlene Standarddosis von 8 mg/kg angesprochen haben, kann die Dosis auf 10 mg/kg erhöht werden. Bei langfristig verändertem Körpergewicht im Verlauf des Wachstums ist die Dosis anzupassen.
• +Bei Patienten unter 30 kg, die nach 8 Wochen nicht auf die empfohlene Standarddosis von 8 mg/kg angesprochen haben, kann die Dosis auf 10 mg/kg erhöht werden.
• +Subkutanes Dosierungsschema (siehe «Warnhinweis zur subkutanen Anwendung von Actemra bei Kindern mit einer pJIA»).
• +Die empfohlene Dosis beträgt 162 mg:
• +·einmal alle drei Wochen für Patienten <30 kg Körpergewicht
• +·einmal alle zwei Wochen für Patienten ≥30 kg Körpergewicht.
• -·8 mg/kg für Patienten ≥30 kg Körpergewicht
• +·8 mg/kg bei Patienten ≥30 kg Körpergewicht
• -Patienten mit schwerem oder lebensbedrohlichem CRS weisen aufgrund der zugrunde liegenden malignen Tumorerkrankung, die der Chemotherapie zur Lymphodepletion oder dem CRS vorausgeht, häufig Zytopenien oder erhöhte ALT- oder AST-Werte auf.
• +Patienten mit schwerem oder lebensbedrohlichem CRS weisen aufgrund der zugrundeliegenden malignen Tumorerkrankung, die der Chemotherapie zur Lymphodepletion oder dem CRS vorausgeht, häufig Zytopenien oder erhöhte ALT- oder AST-Werte auf.
• -Bei Patienten mit pJIA oder sJIA sollten die Transaminasewerte zum Zeitpunkt der zweiten Infusion und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• -Für ALT- oder AST-Erhöhungen von >1 bis 3× ULN wird eine Dosisanpassung der gleichzeitig verabreichten herkömmlichen DMARD’s, wie MTX, Leflunomid, Sulfasalazin empfohlen.
• +Bei Patienten mit pJIA oder sJIA sollten die Transaminasewerte zum Zeitpunkt der zweiten Verabreichung und danach nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• +Für ALT- oder AST-Erhöhungen von >1 bis 3× ULN wird eine Dosisanpassung der gleichzeitig verabreichten herkömmlichen DMARD's, wie MTX, Leflunomid, Sulfasalazin empfohlen.
• -Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenwerten
• +Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenwerten:
• +Bei Patienten mit pJIA und sJIA sollten die neutrophilen Granulozyten zum Zeitpunkt der zweiten Verabreichung und danach nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• -Falls die Neutrophilenzahl unter 1× 109/l fällt, aber immer noch über 0,5× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wieder aufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• +Falls die Neutrophilenzahl unter 1× 109/l fällt, aber immer noch über 0.5× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wieder aufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Thrombozyten
• +Thrombozyten:
• -Bei Patienten, die wegen mittelschwerer bis schwerer RA, pJIA oder sJIA, RZA mit Immunsuppressiva wie Actemra behandelt werden, wird zu erhöhter Achtsamkeit geraten, um eine schwerwiegende Infektion rechtzeitig zu erkennen, da Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung aufgrund einer Suppression der Akute-Phase-Reaktanden abgeschwächt sein können. Patienten (einschliesslich jüngerer Kinder, die möglicherweise ihre Symptome weniger gut zum Ausdruck bringen können) und Eltern/Erziehungsberechtigte von Minderjährigen sollten angewiesen werden, sich sofort mit einer medizinischen Fachperson in Verbindung zu setzen, wenn irgendwelche Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten, um eine rasche Beurteilung und eine angemessene Behandlung sicherzustellen.
• +Bei Patienten, die wegen mittelschwerer bis schwerer RA, pJIA oder sJIA, RZA mit Immunsuppressiva wie Actemra behandelt werden, wird zu erhöhter Achtsamkeit geraten, um eine schwerwiegende Infektion rechtzeitig zu erkennen, da Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung aufgrund einer Suppression der Akute-Phase-Reaktanden abgeschwächt sein können. Bei der Untersuchung eines Patienten wegen Verdachts auf eine Infektion ist die Auswirkung der IL-6-Hemmung auf das C-reaktive Protein (CRP) und die Neutrophilen zu bedenken. Durch die Hemmung von IL-6 kann die Reaktion auf die Infektion im Hinblick auf CRP-Konzentration und Neutrophilenzahl abgeschwächt ausfallen. Patienten (einschliesslich jüngerer Kinder, die möglicherweise ihre Symptome weniger gut zum Ausdruck bringen können) und Eltern/Erziehungsberechtigte von Minderjährigen sollten angewiesen werden, sich sofort mit einer medizinischen Fachperson in Verbindung zu setzen, wenn irgendwelche Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten, um eine rasche Beurteilung und eine angemessene Behandlung sicherzustellen.
• -Falls eine subkutane Anwendung des Präparates ohne ärztliche Aufsicht erwogen wird, sind die Patienten über mögliche Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion vor Therapiebeginn zu informieren. Zu diesem Zweck stellt Roche diverse Schulungs- und Informationsbroschüren für Fachpersonen und Patienten zur Verfügung (Patientenpass, Patientenbroschüre «Was Sie über Actemra wissen sollten», Arztbroschüre «Wichtige Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit» sowie «Leitfaden zur Dosierung/Anwendung»). Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten ihren Arzt sofort informieren und gegebenenfalls notfallmässig aufsuchen.
• +Falls eine subkutane Anwendung des Präparates ohne ärztliche Aufsicht erwogen wird, sind die Patienten über mögliche Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion vor Therapiebeginn zu informieren. Zu diesem Zweck stellt Roche diverse Schulungs- und Informationsbroschüren für Fachpersonen und Patienten zur Verfügung (Patientenpass, Patientenbroschüre „Was Sie über Actemra wissen sollten“, Arztbroschüre «Wichtige Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit» sowie «Leitfaden zur Dosierung/Anwendung»). Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten ihren Arzt sofort informieren und gegebenenfalls notfallmässig aufsuchen.
• +Subkutane Anwendung bei Kindern mit pJIA
• +In einer explorativen Phase 1b Studie bei 52 Kindern mit einer pJIA wurden unter subkutaner Anwendung von Acterma häufiger Neutropenien berichtet und neutralisierende Antikörper gefunden als in einer Phase 3 Studie unter einer intravenösen Anwendung von Actemra bei Kindern mit pJIA.
• +
• -Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antirheumatika beeinflusst die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht bei RA-Patienten (MTX, Chloroquin und seine Derivate (Antimalarika), Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid), Kortikosteroide (Prednison und Derivate), Folsäure und seine Derivate, nicht-steroidale Entzündungshemmer (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam), COX-2-Hemmer (Celecoxib)), Analgetika (Paracetamol, Tramadol, Codein und Derivate). Bei RZA-Patienten wurden keine Auswirkungen der kumulativen Corticosteroiddosis auf die Actemra-Exposition beobachtet.
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Actemra mit 10-25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antirheumatika beeinflusst die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht bei RA-Patienten (MTX, Chloroquin und seine Derivate (Antimalarika), Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid), Kortikosteroide (Prednison und Derivate), Folsäure und seine Derivate, nicht-steroidale Entzündungshemmer (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam), COX-2-Hemmer (Celecoxib)), Analgetika (Paracetamol, Tramadol, Codein und Derivate). Bei RZA-Patienten wurden keine Auswirkungen der kumulativen Corticosteroiddosis auf die Actemra-Exposition beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Actemra mit 10-25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.
• -Eine Studie bei Affen erbrachte keine Hinweise auf ein Fehlbildungspotential, ergab jedoch eine grössere Anzahl von spontanen Aborten/embryonalen-fötalen Todesfällen bei hoher Dosis.
• -Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Eine Studie bei Affen erbrachte keine Hinweise auf ein Fehlbildungspotential, ergab jedoch eine grössere Anzahl von spontanen Aborten/embryonalen-fötalen Todesfällen bei hoher Dosis. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Das Sicherheitsprofil in diesem Abschnitt stammt von 4458 Patienten, die in klinischen Studien mit Tocilizumab behandelt worden sind; die meisten dieser Patienten nahmen an Studien zu RA teil (n=4009), während die übrigen Daten aus Studien zu pJIA (n=188), sJIA (n=112) und RZA (n=149) stammen. Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bleibt bei all diesen Indikationen ähnlich und undifferenziert.
• +Das Sicherheitsprofil in diesem Abschnitt stammt von 4510 Patienten, die in klinischen Studien mit Tocilizumab behandelt worden sind; die meisten dieser Patienten nahmen an Studien zu RA teil (n=4009), während die übrigen Daten aus Studien zu pJIA (n=240), sJIA (n=112) und RZA (n=149) stammen. Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bleibt bei all diesen Indikationen ähnlich und undifferenziert.
• -Häufig: Peripheres Ödem, Reaktion an der Injektionsstelle.
• +Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle (28,8%).
• +Häufig: Peripheres Ödem.
• -Die Sicherheit von subkutanem Actemra bei Patienten mit RA wurde in der Studie SC-I (WA22762) untersucht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mg einmal wöchentlich verabreichtem Tocilizumab im Vergleich zu 8 mg/kg i.v. bei 1262 Patienten mit RA im Erwachsenenalter beurteilt. Alle Patienten der Studie erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD. Die mit s.c. verabreichtem Tocilizumab beobachtete Sicherheit und Immunogenität entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von i.v. Tocilizumab. Es wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet. In den Behandlungsarmen mit s.c. verabreichtem Tocilizumab wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet als in den Behandlungsarmen mit i.v. Gabe (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Sicherheit von subkutanem Actemra bei Patienten mit RA wurde in der Studie SC-I (WA22762) untersucht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mg einmal wöchentlich verabreichtem Tocilizumab im Vergleich zu 8 mg/kg i.v. bei 1262 Patienten mit RA im Erwachsenenalter beurteilt. Alle Patienten der Studie erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD. Die mit s.c. verabreichtem Tocilizumab beobachtete Sicherheit und Immunogenität entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von i.v. Tocilizumab. Es wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet. In den Behandlungsarmen mit s.c. verabreichtem Tocilizumab wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet als bei den s.c. Injektionen eines Placebos in den Behandlungsarmen mit i.v. Gabe (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -RA-Patienten: i.v. Applikation: Antikörper gegen Tocilizumab wurden bei 1,6%, neutralisierende Antikörper bei 1,1% beobachtet, letztere beeinflussten nicht die Wirkung.
• +i.v. Applikation: Antikörper gegen Tocilizumab wurden bei 1,6%, neutralisierende Antikörper bei 1,1% beobachtet, letztere beeinflussten nicht die Wirkung.
• -sJIA-Patienten: Alle in den pädiatrischen klinischen Studien untersuchten 112 Patienten wurden zum Baseline-Zeitpunkt auf Anti-Tocilizumab-Antikörper untersucht. Zwei Patienten entwickelten positive Anti-Tocilizumab-Antikörper; bei einem dieser Patienten kam es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion, die zum Ausscheiden aus der Studie führte.
• -pJIA: Ein Patient in der Gruppe 10 mg/kg unter 30 kg entwickelte Anti-Tocilizumab-Antikörper ohne Entwicklung einer Überempfindlichkeitsreaktion, worauf ein Ausscheiden aus der Studie erfolgte.
• -Während der sechsmonatigen kontrollierten Phase der Studie SC-I betrug die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle 10,1% (64/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Actemra und 2,4% (15/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Placebo (IC Gruppe). Die Reaktionen an der Injektionsstelle (inklusive Erythem, Pruritus, Schmerzen und Hämatom) waren von leichtem bis mässigem Schweregrad. Die Mehrzahl der Reaktionen heilte ohne Behandlung ab und erforderte keine Unterbrechung der Behandlung.
• +Während der sechsmonatigen kontrollierten Phase der Studie SC-I betrug die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle 10,1% (64/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Actemra und 2,4% (15/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Placebo (IC Gruppe). Diese Reaktionen an der Injektionsstelle (inklusive Erythem, Pruritus, Schmerzen und Hämatom) waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die Mehrzahl der Reaktionen heilte ohne Behandlung ab und erforderte keine Unterbrechung der Behandlung.
• -Die Sicherheit von intravenösem Tocilizumab wurde bei 188 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit pJIA untersucht. Die Gesamtexposition in der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten betrug 184,4 Patientenjahre. Die Arten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit pJIA waren im Allgemeinen mit denen bei Patienten mit RA und sJIA vergleichbar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sicherheitsbedingte Therapieabbrüche wurde bei einem von 28 Patienten in der 10 mg/kg Gruppe (unter 30 kg), in einem von 34 Patienten in der 8 mg/kg Gruppe (unter 30 kg) und bei 3 von 119 Patienten in der 8 mg/kg (>30 kg) gesehen.
• +Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab wurde bei 240 pädiatrischen Patienten mit pJIA untersucht. In der Studie WA19977 wurden 188 Patienten (im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit i.v. Tocilizumab behandelt, und in Studie WA28117 wurden 52 Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit s.c. Tocilizumab behandelt. Die Gesamtexposition in der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA betrug 184,4 Patientenjahre für i.v. Tocilizumab und 50,4 Patientenjahre für s.c. Tocilizumab. Das bei Patienten mit pJIA beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit Ausnahme von Reaktionen an der Injektionsstelle im Allgemeinen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein (siehe Tabelle 1), allerdings wurden quantitativ mehr Fälle von Neutropenie und von neutralisierenden Antikörpern beobachtet unter der subkutanen Anwendung von Actemra (siehe auch hier weiter unten). Bei Patienten mit pJIA wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle nach s.c. Injektionen von Tocilizumab beobachtet als bei erwachsenen Patienten mit RA (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Infektionsrate betrug in der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten 163,7 pro 100 Patientenjahre. Die häufigsten beobachteten Ereignisse waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege.
• -Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten unter 30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten unter 30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro 100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre). Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (7,6%).
• +Die am häufigsten bei pJIA beobachteten Ereignisse waren Infektionen. Die Infektionsrate betrug in der Population aller gegenüber i.v. Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA 163,7 pro 100 Patientenjahre. Die häufigsten beobachteten Ereignisse waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege.
• +Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten unter 30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten unter 30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro 100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre). Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (7,6%). Die Infektionsrate bei pJIA-Patienten, die mit s.c. Tocilizumab behandelt wurden, war mit derjenigen bei mit i.v. Tocilizumab behandelten pJIA-Patienten vergleichbar.
• -Bei pJIA-Patienten werden als infusionsbedingte Reaktionen alle Ereignisse definiert, die während oder innerhalb 24 Stunden nach einer Infusion auftreten.
• -In der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten erlitten 11 Patienten (5,9%) Infusionsreaktionen während der Infusion und 38 Patienten (20,2%) ein Ereignis innerhalb 24 Stunden nach der Infusion. Die häufigsten während der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Hypotonie; die häufigsten innerhalb 24 Stunden nach der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Schwindel und Hypotonie. Im Allgemeinen war die Art der während oder innerhalb 24 Stunden nach einer Infusion beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit denen von RA- und sJIA Patienten vergleichbar. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Tocilizumab berichtet, die eine Behandlungsunterbrechung erfordert hätten.
• +Bei pJIA-Patienten werden als infusionsbedingte Reaktionen alle Ereignisse definiert, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion von i.v. Tocilizumab auftreten. In der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten erlitten 11 Patienten (5,9%) Infusionsreaktionen während der Infusion und 38 Patienten (20,2%) ein Ereignis innerhalb 24 Stunden nach der Infusion. Die häufigsten während der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Hypotonie; die häufigsten innerhalb 24 Stunden nach der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Schwindel und Hypotonie. Im Allgemeinen war die Art der während oder innerhalb 24 Stunden nach einer Infusion beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit denen von RA- und sJIA Patienten vergleichbar. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Tocilizumab berichtet, die eine Behandlungsunterbrechung erfordert hätten.
• +Immunogenität
• +In den drei Studien bei pJIA-Patienten entwickelten insgesamt sechs Patienten (0,5% [1/188] in der i.v. Studie WA19977 und 9.6% [5/52] in den s.c. Studien WA28117 und WA29231) positive neutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper; bei keinem dieser Patienten kam es zu einer schwerwiegenden oder klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion. Drei dieser sechs Patienten schieden in der Folge aus der Studie aus. Es wurde keine Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt.
• +Reaktionen an der Injektionsstelle (ISR)
• +Bei insgesamt 28,8% (15/52) pJIA-Patienten traten nach Gabe von s.c. Tocilizumab ISR auf. Diese ISR traten bei 44% der Patienten >30 kg auf, verglichen mit 14,8% der Patienten unter 30 kg. Die häufigsten ISR waren Erythem, Schwellung, Hämatom, Schmerzen und Pruritus an der Injektionsstelle. Alle berichteten ISR waren nicht-schwerwiegende Ereignisse vom Grad 1, und keine der ISR machte ein Ausscheiden aus der Behandlung oder eine Dosisunterbrechung erforderlich.
• +
• -Eine Abnahme der Neutrophilenzahl unterhalb von 1× 109/l wurde bei 3,7% verzeichnet. Es gab keinen klaren Zusammenhang zwischen den Abnahmen der Neutrophilen unterhalb von 1× 109/l und dem Auftreten von schweren Infektionen. 1% der Patienten zeigten eine Abnahme der Thrombozyten auf ≤50× 109/l ohne damit verbundene Blutungsereignisse. Erhöhungen der ALT oder AST ≥3× ULN traten bei 3,7% bzw. <1% der Tocilizumab-exponierten pJIA-Patienten auf. Eine Erhöhung des Gesamtcholesterins über 1,5-2× ULN oder eine Erhöhung beim LDL über 1,5-2× ULN traten bei jeweils einem Patienten (0,5%) auf.
• +Bei den routinemässigen Laboruntersuchungen der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten wurde bei 3,7% der mit i.v. Tocilizumab und 15,4% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Abnahme der Neutrophilenzahl auf unter 1×109/l verzeichnet.
• +Bei Patienten mit pJIA wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil der Laborwerte beobachtet wie bei anderen Studien mit Actemra.
• -‡p-Wert <0,05 vs. Placebo + MTX.
• +‡ p-Wert <0,05 vs. Placebo + MTX.
• -n.z. = nicht zutreffend
• +n. z. = nicht zutreffend
• +Bei pädiatrischen pJIA-Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren wurde eine 52-wöchige offene explorative multizentrische PK-PD und Sicherheitsstudie (WA28117) durchgeführt. Die Patienten erhielten Tocilizumab in zwei verschiedenen Dosierungen auf Basis des Körpergewichts (KGW), wobei Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg (n = 25) 162 mg Tocilizumab alle 2 Wochen (Q2W) und Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg (n = 27) 162 mg Tocilizumab alle 3 Wochen (Q3W) erhielten. Von diesen 52 Patienten waren 37 (71%) nicht mit Tocilizumab vorbehandelt; 15 (29%) hatten i.v. TCZ erhalten und wechselten bei Studienbeginn zu s.c. TCZ.
• +Explorative Wirksamkeitsergebnisse haben gezeigt, dass s.c. Tocilizumab über den gesamten Verlauf der Studie hinweg in beiden Gewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) bei TCZ-naiven Patienten den medianen Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 verbesserte und bei Patienten, die von einer Behandlung mit i.v. zu einer Behandlung mit s.c. TCZ wechselten, den medianen JADAS-71 aufrechterhielt. Allerdings gab es bei unterschiedlicher Exposition zu Actemra ein höheres Ansprechen nach 52 Wochen (inactive disease, klinische Remission) bei den kleineren Patienten mit einem Gewicht von <30 kg als unter den älteren Kindern mit >30 kg. Umgekehrt gab es auch mehr Fälle von Grad 3 Neutropenie bei den Kindern <30 kg.
• +Nach s.c. Verabreichung an Patienten mit pJIA betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 2 Tage. Die Bioverfügbarkeit der s.c. Darreichungsform ist abhängig von Körpergewicht und erreicht bei Kindern mit einem body mass index unterhalb von 20 kg/m2 gegen 100%.
• +
• -Die t½ beträgt bei Kindern mit pJIA oder sJIA bis zu 23 resp. 16 Tage.
• -Nach subkutaner Verabreichung beträgt die konzentrationsabhängige t½ bei Patienten mit RA im Steady State bis zu 13 Tage für die Dosierung von 162 mg s.c. einmal wöchentlich und 5 Tage für die Dosierung 162 mg s.c. alle zwei Wochen. Bei Gabe von 162 mg s.c. wöchentlich und zweiwöchentlich waren nach der 12. bzw. nach der 6. Injektion 90% des Steady States erreicht.
• -Ausgehend von den Populationsparameterschätzungen wurde eine terminale t½ von ungefähr 21,5 Tagen ermittelt, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.
• +Nach subkutaner Verabreichung beträgt die konzentrationsabhängige t½ bei Patienten mit RA im Steady State bis zu 13 Tage für die Dosierung von 162 mg s.c. einmal wöchentlich und 5 Tage für die Dosierung 162 mg s.c. alle zwei Wochen. Bei Gabe von 162 mg s.c. wöchentlich und zweiwöchentlich waren nach der 12. bzw. nach der 6. Injektion 90% des Steady States erreicht. Ausgehend von den Populationsparameterschätzungen wurde eine terminale t½ von ungefähr 21,5 Tagen ermittelt, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.
• +Bei Kindern mit pJIA beträgt die effektive Halbwertszeit von i.v. Tocilizumab während eines Dosierungsintervalls im Steady-State in den beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 10 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) bis zu 17 Tage, bei Kindern mit sJIA bis zu 23 Tage. Nach subkutaner Verabreichung beträgt die effektive Halbwertszeit von Tocilizumab bei Patienten mit pJIA in den beiden Körpergewichtsklassen (zweiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. dreiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht unter <30 kg) während eines Dosierungsintervalls im Steady-State bis zu 10 Tage.
• +
• -Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 75 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) einmal alle 2 Wochen behandelt wurden. Die erwarteten Werte der mittleren (± SD) AUC2Wochen, Cmax und Cmin von Tocilizumab betrugen 32200 ± 9960 µg⋅h/ml, 245 ±57,2 µg/ml bzw. 57,5 ± 23,3 µg/ml. Das Akkumulationsverhältnis für Cmin (Woche 12/Woche 2) betrug 3,2 ± 1,3. Die Cmin von Tocilizumab war ab Woche 12 stabilisiert. Die erwarteten mittleren Expositionsparameter von Tocilizumab waren zwischen beiden Körpergewichtsgruppen vergleichbar. Die t½ von Tocilizumab beträgt bei Kindern mit sJIA in beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 12 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) in Woche 12 bis zu 23 Tage.
• +Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 75 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) einmal alle 2 Wochen behandelt wurden. Die vorausberechneten Mittelwerte (± SD) für AUC2Wochen, Cmax und Ctrough von Tocilizumab betrugen 32200 ± 9960 µg⋅h/ml, 245 ±57,2 µg/ml und 57,5 ± 23,3 µg/ml. Das Akkumulationsverhältnis für Ctrough (Woche 12/Woche 2) betrug 3,2 ± 1,3. Die Ctrough von Tocilizumab war ab Woche 12 stabilisiert. Die erwarteten mittleren Expositionsparameter von Tocilizumab waren zwischen beiden Körpergewichtsgruppen vergleichbar. Die t½ von Tocilizumab beträgt bei Kindern mit sJIA in beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 12 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) in Woche 12 bis zu 23 Tage.
• -Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse mit Einschluss von 188 Patienten mit pJIA bestimmt.
• -Die folgenden Parameter gelten für eine Dosis von 8 mg/kg Tocilizumab (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg), die alle vier Wochen verabreicht wird. Die erwarteten Werte der mittleren (± SD) AUC4Wochen, Cmax und Cmin von Tocilizumab betrugen 29500 ± 8660 µg h/ml, 182 ± 37 µg/ml bzw. 7,49 ± 8,2 µg/ml.
• -Die folgenden Parameter gelten für eine Dosis von 10 mg/kg Tocilizumab (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg), die alle vier Wochen verabreicht wird. Die erwarteten Werte der mittleren (± SD) AUC4Wochen, Cmax und Cmin von Tocilizumab betrugen 23200 ± 6100 µg h/ml, 175 ± 32 µg/ml bzw. 2,35 ± 3,59 µg/ml.
• +Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei pJIA-Patienten wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert, welche 237 Patienten umfasste, die mit 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 10 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) oder 162 mg s.c. alle 2 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 162 mg s.c. alle 3 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) behandelt wurden.
• +Tabelle 6: Vorausberechnete PK Parameter (Mittelwert ± SD) im Steady-State nach i.v. bzw. s.c. Gabe bei pJIA
• + i.v. s.c.
• +PK-Parameter von TCZ 8 mg/kg alle 4 Wochen ≥30 kg 10 mg/kg alle 4 Wochen unter 30 kg 162 mg alle 2 Wochen ≥30 kg 162 mg alle 3 Wochen unter 30 kg
• +Cmax (µg/ml) 183 ± 42,3 168 ± 24,8 29,4 ± 13,5 75,5 ± 24,1
• +Ctrough (µg/ml) 6,55 ± 7.93 1,47 ± 2.44 11,8 ± 7,08 18,4 ± 12,9
• +Cmean (µg/ml) 42,2 ± 13,4 31,6 ± 7,84 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8
• +Akkumulationsverhältnis Cmax 1,04 1,01 1,72 1,32
• +Akkumulationsverhältnis Ctrough 2,22 1,43 3,58 2,08
• +Akkumulationsverhältnis Cmean bzw. AUCτ * 1,16 1,05 2,04 1,46
• +
• +* τ = 4 Wochen bei den i.v. Dosierungsschemata und 2 Wochen bzw. 3 Wochen bei den s.c. Dosierungsschemata
• -Bei laktierenden Mäusen wurde nach einer einmaligen intravenösen Behandlung mit einem murinen Tocilizumab Surrogatantikörper eine Ausscheidung in die Muttermilch festgestellt.
• +Bei laktierenden Mäusen wurde nach einer einmaligen intravenöser Behandlung mit einem murinen Tocilizumab Surrogatantikörper eine Ausscheidung in die Muttermilch festgestellt.
• -5.Arzneimittel zur parenteralen Gabe sollten vor Gebrauch mit dem Auge auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden.Nur Lösungen, die klar bis opaleszent, farblos bis hellgelb und frei von schwebenden Partikeln sind, dürfen zur Infusion eingesetzt werden.
• +5.Arzneimittel zur parenteralen Gabe sollten vor Gebrauch mit dem Auge auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden. Nur Lösungen, die klar bis opaleszent, farblos bis hellgelb und frei von schwebenden Partikeln sind, dürfen zur Infusion eingesetzt werden.
• -Einweg-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung 0,9 ml (162 mg): 4 [A]
• +Einweg-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung 0,9 ml (162 mg) 4 [A]
• -Oktober 2018.
• +November 2018.