• -Wirkstoff: Tocilizumab.
• +Wirkstoff
• +Tocilizumab.
• +Riesenzellarteriitis (RZA) [s.c. Darreichungsform]
• +Actemra ist in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoidtherapie für die Therapie der Riesenzellarteriitis (RZA) bei erwachsenen Patienten indiziert, die bei Einleitung der Gabe von Actemra nicht mehr als 60 mg Prednison pro Tag (oder einen äquivalenten Wirkstoff) benötigen.
• +
• -Actemra wird als intravenöse Infusion über 1 Stunde verabreicht.
• +Die empfohlene Dauer der i.v. Infusion beträgt eine Stunde.
• -Die s.c. Darreichungsform von Actemra wird mit einer Einmal-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung verabreicht. Die erste Injektion sollte unter Aufsicht einer entsprechend geschulten medizinischen Fachperson erfolgen. Die Patienten sollten die Patientenkarte erhalten. Für eine s.c. Anwendung zu Hause muss die Eignung des Patienten beurteilt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, vor Verabreichung der nächsten Dosis eine medizinische Fachperson zu informieren, wenn bei ihnen Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die empfohlenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel und Oberarme) sollten jedes Mal gewechselt und Injektionen nie in Muttermale, Narben oder Bereiche mit empfindlicher, verletzer, geröteter, verhärteter oder nicht intakter Haut verabreicht werden.
• +Die s.c. Darreichungsform von Actemra wird mit einer Einmal-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung verabreicht. Die erste Injektion sollte unter Aufsicht einer entsprechend geschulten medizinischen Fachperson erfolgen. Die Patienten sollten die Patientenkarte erhalten. Für eine s.c. Anwendung zu Hause muss die Eignung des Patienten beurteilt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, vor Verabreichung der nächsten Dosis eine medizinische Fachperson zu informieren, wenn bei ihnen irgendwelche Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die empfohlenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel und Oberarme) sollten jedes Mal gewechselt und Injektionen nie in Muttermale, Narben oder Bereiche mit empfindlicher, verletzer, geröteter, verhärteter oder nicht intakter Haut verabreicht werden. Tocilizumab in der subkutan zu verabreichenden Darreichungsform ist nicht für die intravenöse Verabreichung bestimmt.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg sollten nicht mehr als 800 mg pro Einzeldosis erhalten.
• +Patienten mit einem Körpergewicht über 100 Kilogramm (kg) sollten nicht mehr als 800 mg pro Einzeldosis erhalten.
• -Die s.c. Darreichungsform von Actemra ist nicht für die intravenöse Verabreichung bestimmt.
• -Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis [pJIA])
• +Riesenzellarteriitis (RZA) [nur s.c. Darreichungsform]
• +Alle Patienten müssen vor dem Therapiebeginn mit Actemra vorgängig mit einer Steroidtherapie begonnen haben und die Dosis muss auf <60 mg Prednison-Aequivalent bis zum Therapiebeginn mit Actemra reduziert worden sein. Eine «de novo» Therapie mit Actemra bei gleichzeitigem Beginn einer Steroidtherapie ist nicht untersucht worden. Dabei ist noch zu berücksichtigen, dass bisher kein Effekt von Actemra auf die okulären Manifestationen einer RZA belegt wurde und diese Patienten mit Augenmanifestationen mit Steroiden gemäss ärztlichem Urteil und geltenden Richtlinien behandelt werden müssen.
• +Patienten mit beginnender RZA
• +Dosierung bei Patienten mit der Erstmanifestation der RZA:
• +·s.c.,162 mg, alle 2 Wochen, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung
• +Patienten mit rezidivierender RZA
• +Dosierung bei Patienten mit einer rezidivierenden RZA:
• +·s.c.,162 mg, 1× pro Woche, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung
• +Fortsetzung der Therapie bei allen Patienten
• +Nach Beendigung des Glucocorticoid-Zyklus kann eine Actemra-Monotherapie bis zu einer Gesamtdauer von 52 Wochen fortgesetzt werden.
• +Bei Patienten, die während der Actemra -Therapie ein Rezidiv der RZA entwickeln, sollte der behandelnde Arzt in Erwägung ziehen, nach bestem medizinischem Ermessen/den Behandlungsleitlinien entsprechend die Begleitbehandlung mit Glucocorticoiden erneut zu beginnen (sofern diese bereits abgesetzt worden ist) und/oder deren Dosis zu erhöhen.
• +Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA))
• -Bei Patienten <30 kg, die nach 8 Wochen nicht auf die empfohlene Standarddosis von 8 mg/kg angesprochen haben, kann die Dosis auf 10 mg/kg erhöht werden. Bei langfristig verändertem Körpergewicht im Verlauf des Wachstums ist die Dosis anzupassen.
• +Bei Patienten unter 30 kg, die nach 8 Wochen nicht auf die empfohlene Standarddosis von 8 mg/kg angesprochen haben, kann die Dosis auf 10 mg/kg erhöht werden. Bei langfristig verändertem Körpergewicht im Verlauf des Wachstums ist die Dosis anzupassen.
• -Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (Systemische juvenile idiopathische Arthritis [sJIA])
• +Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA))
• -·12 mg/kg für Patienten <30 kg Körpergewicht
• +·12 mg/kg bei Patienten unter 30 kg Körpergewicht
• -Für Patienten mit einer leichten Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Actemra wurde bei Patienten mit einer moderaten bis schweren Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• +Für Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Actemra wurde bei Patienten mit einer moderaten bis schweren Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• -Patienten mit erhöhten Transaminase Werten
• +Patienten mit erhöhten Transaminase Werten, verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenwerten
• -Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (ALT oder AST grösser als 1,5× ULN) sollte die Therapie mit Actemra nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Patienten mit einer erhöhten ALT oder AST von >5× ULN sollten kein Actemra erhalten.
• -Bei erwachsenen RA Patienten sollten die Transaminasewerte 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• -Bei Patienten mit pJIA oder sJIA sollten die Transaminasewerte zum Zeitpunkt der zweiten Infusion und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• -Für ALT- oder AST-Erhöhungen von >1 bis 3× ULN wird eine Dosisanpassung der gleichzeitig verabreichten herkömmlichen DMARD's, wie MTX, Leflunomid, Sulfasalazin empfohlen.
• -Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:
• -Für Erhöhungen über >1 bis 3× ULN, die trotz dieser Massnahmen bestehen bleiben, sollte eine Dosisanpassung von Actemra vorgenommen werden, um eine Normalisierung der ALT/AST-Werte anzustreben (Reduktion der Dosis von Actemra auf 4 mg/kg oder Unterbrechung der Behandlung bis zur Normalisierung der ALT/AST-Werte, anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit 4 mg/kg oder 8 mg/kg, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist).
• -Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• -Mit dauerhaft erhöhten Werten in diesem Bereich sollten den Injektionsrhythmus auf einmal alle zwei Wochen reduzieren oder die Behandlung mit Tocilizumab unterbrechen, bis sich die ALT/AST-Werte normalisiert haben. Die Wiederaufnahme der Behandlung kann mit wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Injektionen erfolgen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Für ALT/AST-Werte von >3 bis 5× ULN, bestätigt durch mehrfache Messungen, sollte die Behandlung mit Actemra unterbrochen werden. Sobald die Transaminasen des Patienten wieder einen Wert von <3× ULN erreicht haben, kann die Behandlung mit Actemra mit einer Dosierung von 4 mg/kg oder 8 mg/kg KG wieder aufgenommen werden.
• -Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenwerten
• -Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5× 109/l oder einer Thrombozytenzahl von <50× 109/l wird von einer Behandlung abgeraten.
• -Die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl sollte 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• -Neutrophile
• -Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:
• -Falls die Neutrophilenzahl unter 1× 109/l fällt, aber immer noch über 0.5× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wieder aufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• -Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wieder aufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Thrombozyten:
• -Falls die Thrombozytenzahl unter 100× 109/l fällt, aber immer noch über 50× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• -Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:
• -Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wieder aufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• -Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wieder aufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• +Bei Transaminase-Werten bis 3-fach der oberen Norm (ULN) wird eine Dosisreduktion von komediziertem Methotrexat und bei anhaltender Erhöhung eine Dosisreduktion von Actemra auf 4 mg/kg sowie, bei persistierend erhöhten Werten, ein vorübergehendes Absetzen von Actemra empfohlen, bis sich die Werte wieder normalisiert haben.
• +Bei Transaminase-Werten zwischen 3- bis 5-fach der ULN oder einem Absinken der Neutrophilenzahl auf 0,5–1× 109/l oder der Thrombozytenzahl auf 50-100× 109/l wird empfohlen, Actemra vorübergehend abzusetzen, bis sich die Transaminase-Werte <3fach ULN, die Neutrophilenzahl >1× 109/l oder die Thrombozytenzahl >100× 109/l stabilisiert haben. Im Anschluss kann die Behandlung mit Actemra mit einer Dosierung von 4 mg/kg wieder aufgenommen und sollte auf die zugelassene Dosis von 8 mg/kg erhöht werden. Bei Transaminase-Werten >5-fach der oberen Norm, oder einem Absinken der Neutrophilenzahl <500/µl oder der Thrombozytenzahl <50'000/µl soll Actemra definitiv abgesetzt werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname Actemra in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf Actemra zu.
• -Actemra sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht verabreicht werden. Patienten mit wiederkehrenden Infektionen oder Patienten, die an Grunderkrankungen leiden, die das Auftreten von Infektionen begünstigen (z.B. Divertikulitis, Diabetes und interstitielleLungenerkrankung) sollten mit Vorsicht behandelt werden.
• -Es wird eine Therapieüberwachung empfohlen, um eine schwere Infektion rechtzeitig zu erkennen, da die Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung abgeschwächt werden können. Patienten sowie Eltern/Betreuungspersonen von Kindern und Jugendlichen mit pJIA oder sJIA sollten darauf hingewiesen werden, sofort ihren Arzt oder ihre Ärztin zu kontaktieren, wenn Symptome auftauchen, die auf eine Infektion hinweisen, um eine schnelle Abklärung und die angemessene Behandlung zu gewährleisten.
• +Actemra sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht verabreicht werden. Patienten mit wiederkehrenden Infektionen oder Patienten, die an Grunderkrankungen leiden, die das Auftreten von Infektionen begünstigen (z.B. Divertikulitis, Diabetes und interstitielle Lungenerkrankung) sollten mit Vorsicht behandelt werden.
• +Bei Patienten, die wegen mittelschwerer bis schwerer RA, pJIA oder sJIA, RZA mit Immunsuppressiva wie Actemra behandelt werden, wird zu erhöhter Achtsamkeit geraten, um eine schwerwiegende Infektion rechtzeitig zu erkennen, da Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung aufgrund einer Suppression der Akute-Phase-Reaktanden abgeschwächt sein können. Patienten (einschliesslich jüngerer Kinder, die möglicherweise ihre Symptome weniger gut zum Ausdruck bringen können) und Eltern/Erziehungsberechtigte von Minderjährigen sollten angewiesen werden, sich sofort mit einer medizinischen Fachperson in Verbindung zu setzen, wenn irgendwelche Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten, um eine rasche Beurteilung und eine angemessene Behandlung sicherzustellen.
• -Bei Erwachsenen wurde über Fälle von Divertikelperforation als Komplikation einer Divertikulitis berichtet. Tocilizumab sollte bei Patienten mit intestinaler Ulzeration oder Divertikulitis in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten akuter Bauchschmerzen sollten die Patienten unverzüglich untersucht werden, damit eine gastrointestinale Perforation frühzeitig erkannt werden kann.
• +Bei Erwachsenen unter Behandlung mit Actemra wurde über Fälle von Divertikelperforation als Komplikation einer Divertikulitis berichtet. Tocilizumab sollte bei Patienten mit intestinaler Ulzeration oder Divertikulitis in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten akuter Bauchschmerzen sollten die Patienten unverzüglich untersucht werden, damit eine gastrointestinale Perforation frühzeitig erkannt werden kann.
• -Patienten sollten vor Beginn einer Therapie mit Actemra auf das Vorliegen einer latenten Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sollten vor Beginn einer Therapie mit Actemra mit antimykobakterieller Standardtherapie behandelt werden.
• +Wie auch bei anderen biologischen Therapien empfohlen, sollten alle Patienten vor Beginn einer Therapie mit Actemra auf das Vorliegen einer latenten Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sollten vor Beginn einer Therapie mit Actemra mit antimykobakterieller Standardtherapie behandelt werden.
• -Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit erhöhten Transaminasespiegeln sind dem Kapitel «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» zu entnehmen.
• +Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (ALT oder AST grösser als 1,5× ULN) sollte die Therapie mit Actemra nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Patienten mit einer erhöhten ALT oder AST von >5× ULN sollten kein Actemra erhalten.
• +Bei RA und RZA Patienten sollten die Transaminasewerte 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• +Bei Patienten mit pJIA oder sJIA sollten die Transaminasewerte zum Zeitpunkt der zweiten Infusion und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• +Für ALT- oder AST-Erhöhungen von >1 bis 3× ULN wird eine Dosisanpassung der gleichzeitig verabreichten herkömmlichen DMARD's, wie MTX, Leflunomid, Sulfasalazin (RA) oder immunmodulatorischer Substanzen (RZA) empfohlen.
• +Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra (RA):
• +Für Erhöhungen über >1 bis 3× ULN, die trotz dieser Massnahmen bestehen bleiben, sollte eine Dosisanpassung von Actemra vorgenommen werden, um eine Normalisierung der ALT/AST-Werte anzustreben (Reduktion der Dosis von Actemra auf 4 mg/kg oder Unterbrechung der Behandlung bis zur Normalisierung der ALT/AST-Werte, anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit 4 mg/kg oder 8 mg/kg, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist).
• +Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra: mit dauerhaft erhöhten Werten in diesem Bereich sollten den Injektionsrhythmus auf einmal alle zwei Wochen reduzieren oder die Behandlung mit Tocilizumab unterbrechen, bis sich die ALT/AST-Werte normalisiert haben. Die Wiederaufnahme der Behandlung kann mit wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Injektionen erfolgen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• +Für ALT/AST-Werte von >3 bis 5× ULN, bestätigt durch mehrfache Messungen, sollte die Behandlung mit Actemra unterbrochen werden. Sobald die Transaminasen des Patienten wieder einen Wert von <3× ULN erreicht haben, kann die Behandlung mit Actemra mit einer Dosierung von 4 mg/kg oder 8 mg/kg KG wieder aufgenommen werden.
• -Es wird empfohlen, bei allen Patienten, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen mit pJIA oder sJIA, möglichst vor Beginn der Therapie mit Actemra alle Impfungen auf den neuesten Stand der aktuellen Impfrichtlinien zu bringen. Der zeitliche Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie mit Actemra sollte mit den aktuellen Impfrichtlinien bezüglich immunsupressiver Wirkstoffe übereinstimmen.
• +Es wird empfohlen, bei allen Patienten, insbesondere bei pädiatrischen oder älteren Patienten, möglichst vor Beginn der Therapie mit Actemra alle Impfungen auf den neuesten Stand der aktuellen Impfrichtlinien zu bringen. Der zeitliche Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie mit Actemra sollte mit den aktuellen Impfrichtlinien bezüglich immunsupressiver Wirkstoffe übereinstimmen.
• -Bei der Behandlung von Actemra mit 8 mg/kg KG in Kombination mit herkömmlichen DMARD's wurden Fälle von einer Abnahme der Neutrophilenzahl und der Thrombozytenzahl beobachtet.
• -Bei Patienten mit einer geringen Zahl an neutrophilen Granulozyten oder Thrombozyten (d.h. absoluten Neutrophilenzahl <2× 109/l bzw. Thrombozytenzahl <100× 109/l) sollte eine Therapie nur mit Vorsicht eingeleitet werden.
• -Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenzahlen sind dem Kapitel «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» zu entnehmen.
• +Bei der Behandlung von Actemra wurden Fälle von einer Abnahme der Neutrophilenzahl und der Thrombozytenzahl beobachtet.
• +Bei Patienten mit einer geringen Zahl an neutrophilen Granulozyten oder Thrombozyten (d.h. absoluten Neutrophilenzahl unter 2× 109/l bzw. Thrombozytenzahl unter 100× 109/l) sollte eine Therapie nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl unter 0,5× 109/l oder einer Thrombozytenzahl unter 50× 109/l wird von einer Behandlung abgeraten.
• +Bei RA und RZA sollten die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• +Neutrophile:
• +Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra (RA):
• +Falls die Neutrophilenzahl unter 1× 109/l fällt, aber immer noch über 0.5× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wieder aufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• +Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• +Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wieder aufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• +Thrombozyten:
• +Falls die Thrombozytenzahl unter 100× 109/l fällt, aber immer noch über 50× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• +Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra (RA):
• +Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wieder aufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• +Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• +Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichem Injektionsrhythmus wieder aufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Die Bestimmung der Lipidparameter sollte bei erwachsenen RA-Patienten wie auch bei Patienten mit pJIA oder sJIA 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Therapie mit Actemra erfolgen. Die Patienten sollten gemäss den lokalen klinischen Leitlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt werden.
• +Die Bestimmung der Lipidparameter sollte bei Patienten unter Behandlung mit Actemra 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Actemra-Therapie erfolgen. Die Patienten sollten gemäss der lokalen klinischen Leitlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antirheumatika beeinflusst die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht (MTX, Chloroquin und seine Derivate (Antimalarika), Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid), Kortikosteroide (Prednison und Derivate), Folsäure und seine Derivate, nicht-steroidale Entzündungshemmer (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam), COX-2-Hemmer (Celecoxib)), Analgetika (Paracetamol, Tramadol, Codein und Derivate). Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Tocilizumab mit 10-25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antirheumatika beeinflusst die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht bei RA-Patienten (MTX, Chloroquin und seine Derivate (Antimalarika), Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid), Kortikosteroide (Prednison und Derivate), Folsäure und seine Derivate, nicht-steroidale Entzündungshemmer (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam), COX-2-Hemmer (Celecoxib)), Analgetika (Paracetamol, Tramadol, Codein und Derivate). Bei RZA-Patienten wurden keine Auswirkungen der kumulativen Corticosteroiddosis auf die Actemra-Exposition beobachtet.
• +Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Actemra mit 10-25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.
• -Eine Studie bei Affen erbrachte keine Hinweise auf ein Fehlbildungspotential, ergab jedoch eine grössere Anzahl von spontanen Aborten/embryonalen-fötalen Todesfällen bei hoher Dosis. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Eine Studie bei Affen erbrachte keine Hinweise auf ein Fehlbildungspotential, ergab jedoch eine grössere Anzahl von spontanen Aborten/embryonalen-fötalen Todesfällen bei hoher Dosis.
• +Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Rheumatoide Arthritis
• -Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:
• -Von 4009 RA-Patienten in klinischen Studien wurden 3577 während mindestens 6 Monaten, 3296 während mindestens 1 Jahr, 2806 während mindestens 2 Jahren und 1222 während 3 Jahren behandelt.
• -Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• -Die Sicherheit von subkutanem Actemra bei Patienten mit RA wurde in der Studie SC-I (WA22762) untersucht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mg einmal wöchentlich verabreichtem Tocilizumab im Vergleich zu 8 mg/kg i.v. bei 1262 Patienten mit RA im Erwachsenenalter beurteilt. Alle Patienten der Studie erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD. Die mit s.c. verabreichtem Tocilizumab beobachtete Sicherheit und Immunogenität entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von i.v. Tocilizumab. Es wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet. In den Behandlungsarmen mit s.c. verabreichtem Tocilizumab wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet als in den Behandlungsarmen mit i.v. Gabe (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten gemeldet wurden (bei ≥5% der Patienten unter Monotherapie oder unter Kombinationstherapie mit herkömmlichen DMARDs), waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Hypertonie und erhöhte Werte der Alaninaminotransferase (ALT).
• +Das Sicherheitsprofil in diesem Abschnitt stammt von 4458 Patienten, die in klinischen Studien mit Tocilizumab behandelt worden sind; die meisten dieser Patienten nahmen an Studien zu RA teil (n=4009), während die übrigen Daten aus Studien zu pJIA (n=188), sJIA (n=112) und RZA (n=149) stammen. Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bleibt bei all diesen Indikationen ähnlich und undifferenziert.
• +Rheumatoide Arthritis
• +Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:
• +Von 4009 RA-Patienten in klinischen Studien wurden 3577 während mindestens 6 Monaten, 3296 während mindestens 1 Jahr, 2806 während mindestens 2 Jahren und 1222 während 3 Jahren behandelt.
• +Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• +Die Sicherheit von subkutanem Actemra bei Patienten mit RA wurde in der Studie SC-I (WA22762) untersucht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mg einmal wöchentlich verabreichtem Tocilizumab im Vergleich zu 8 mg/kg i.v. bei 1262 Patienten mit RA im Erwachsenenalter beurteilt. Alle Patienten der Studie erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD. Die mit s.c. verabreichtem Tocilizumab beobachtete Sicherheit und Immunogenität entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von i.v. Tocilizumab. Es wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet. In den Behandlungsarmen mit s.c. verabreichtem Tocilizumab wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet als in den Behandlungsarmen mit i.v. Gabe (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten gemeldet wurden (bei ≥5% der Patienten unter Monotherapie oder unter Kombinationstherapie mit herkömmlichen DMARDs), waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Hypertonie und erhöhte Werte der Alaninaminotransferase (ALT).
• -Insgesamt wurden 1454 gegenüber s.c. Tocilizumab exponierte Patienten auf Anti-Tocilizumab Antikörper untersucht. Dreizehn Patienten (0.9%) entwickelten positive Anti-Tocilizumab-Antikörper; von diesen entwickelten zwölf Patienten (0.8%) neutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper. Fünf Patienten (0,3%) wurden positiv auf Antikörper vom IgE-Isotyp getestet.
• +Insgesamt wurden 1454 gegenüber s.c. Tocilizumab exponierte Patienten auf Anti-Tocilizumab Antikörper untersucht. Dreizehn Patienten (0,9%) entwickelten positive Anti-Tocilizumab-Antikörper; von diesen entwickelten zwölf Patienten (0,8%) neutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper. Fünf Patienten (0,3%) wurden positiv auf Antikörper vom IgE-Isotyp getestet.
• -pJIA: Ein Patient in der Gruppe 10 mg/kg <30 kg entwickelte Anti-Tocilizumab-Antikörper ohne Entwicklung einer Überempfindlichkeitsreaktion, worauf ein Ausscheiden aus der Studie erfolgte.
• +pJIA: Ein Patient in der Gruppe 10 mg/kg unter 30 kg entwickelte Anti-Tocilizumab-Antikörper ohne Entwicklung einer Überempfindlichkeitsreaktion, worauf ein Ausscheiden aus der Studie erfolgte.
• -Während der sechsmonatigen kontrollierten Phase der Studie SC-I betrug die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle 10.1% (64/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Actemra und 2.4% (15/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Placebo (IC Gruppe). Die Reaktionen an der Injektionsstelle (inklusive Erythem, Pruritus, Schmerzen und Hämatom) waren von leichtem bis mässigem Schweregrad. Die Mehrzahl der Reaktionen heilte ohne Behandlung ab und erforderte keine Unterbrechung der Behandlung.
• +Während der sechsmonatigen kontrollierten Phase der Studie SC-I betrug die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle 10,1% (64/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Actemra und 2,4% (15/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Placebo (IC Gruppe). Die Reaktionen an der Injektionsstelle (inklusive Erythem, Pruritus, Schmerzen und Hämatom) waren von leichtem bis mässigem Schweregrad. Die Mehrzahl der Reaktionen heilte ohne Behandlung ab und erforderte keine Unterbrechung der Behandlung.
• +Riesenzellarteriitis
• +Die Sicherheit von subkutan verabreichtem Tocilizumab wurde in einer Phase-III-Studie (WA28119) bei 251 Patienten mit RZA untersucht. Die Gesamtteilnahmedauer im «All Exposure»-Kollektiv unter Tocilizumab-Behandlung während des 12-monatigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studienabschnitts betrug insgesamt 138,5 Patientenjahre. Das in den mit Tocilizumab behandelten Gruppen beobachtete Gesamtsicherheitsprofil korrelierte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (Tabelle 4, siehe Klinische Wirksamkeit).
• +Infektionen
• +Die Rate der Infektionen/schwerwiegenden Infektionsereignisse war in der wöchentlich mit Tocilizumab behandelten Gruppe (200,2/9,7 Ereignisse je 100 Patientenjahre) versus der Gruppe unter Behandlung mit dem Placebo plus einer 26-wöchigen Prednisongabe mit Dosisausschleichung (156,0/4,2 Ereignisse je 100 Patientenjahre) und in der Gruppe unter Behandlung mit dem Placebo plus 52-wöchiger Gabe von Prednison mit Dosisausschleichung (210,2/12,5 Ereignisse je 100 Patientenjahre) ausgewogen.
• +Bei Patienten mit RZA wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil beobachtet wie bei anderen Studien mit Actemra.
• +
• -Die Sicherheit von intravenösem Tocilizumab wurde bei 188 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit pJIA untersucht. Die Gesamtexposition in der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten betrug 184,4 Patientenjahre. Die Arten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit pJIA waren im Allgemeinen mit denen bei Patienten mit RA und sJIA vergleichbar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sicherheitsbedingte Therapieabbrüche wurde bei einem von 28 Patienten in der 10 mg/kg Gruppe (<30 kg), in einem von 34 Patienten in der 8 mg/kg Gruppe (<30 kg) und bei 3 von 119 Patienten in der 8 mg/kg (>30 kg) gesehen.
• +Die Sicherheit von intravenösem Tocilizumab wurde bei 188 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit pJIA untersucht. Die Gesamtexposition in der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten betrug 184,4 Patientenjahre. Die Arten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit pJIA waren im Allgemeinen mit denen bei Patienten mit RA und sJIA vergleichbar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sicherheitsbedingte Therapieabbrüche wurde bei einem von 28 Patienten in der 10 mg/kg Gruppe (unter 30 kg), in einem von 34 Patienten in der 8 mg/kg Gruppe (unter 30 kg) und bei 3 von 119 Patienten in der 8 mg/kg (>30 kg) gesehen.
• -Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten <30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro 100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre). Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (7,6%).
• +Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten unter 30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten unter 30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro 100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre). Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (7,6%).
• -Bei pJIA-Patienten werden als infusionsbedingte Reaktionen alle Ereignisse definiert, die während oder innerhalb 24 Stunden nach einer Infusion auftreten. In der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten erlitten 11 Patienten (5,9%) Infusionsreaktionen während der Infusion und 38 Patienten (20,2%) ein Ereignis innerhalb 24 Stunden nach der Infusion. Die häufigsten während der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Hypotonie; die häufigsten innerhalb 24 Stunden nach der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Schwindel und Hypotonie. Im Allgemeinen war die Art der während oder innerhalb 24 Stunden nach einer Infusion beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit denen von RA- und sJIA Patienten vergleichbar. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Tocilizumab berichtet, die eine Behandlungsunterbrechung erfordert hätten.
• +Bei pJIA-Patienten werden als infusionsbedingte Reaktionen alle Ereignisse definiert, die während oder innerhalb 24 Stunden nach einer Infusion auftreten.
• +In der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten erlitten 11 Patienten (5,9%) Infusionsreaktionen während der Infusion und 38 Patienten (20,2%) ein Ereignis innerhalb 24 Stunden nach der Infusion. Die häufigsten während der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Hypotonie; die häufigsten innerhalb 24 Stunden nach der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Schwindel und Hypotonie. Im Allgemeinen war die Art der während oder innerhalb 24 Stunden nach einer Infusion beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit denen von RA- und sJIA Patienten vergleichbar. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Tocilizumab berichtet, die eine Behandlungsunterbrechung erfordert hätten.
• -Eine Abnahme der Neutrophilenzahl unterhalb von 1× 109/l wurde bei 3.7% verzeichnet. Es gab keinen klaren Zusammenhang zwischen den Abnahmen der Neutrophilen unterhalb von 1× 109/l und dem Auftreten von schweren Infektionen. 1% der Patienten zeigten eine Abnahme der Thrombozyten auf ≤50× 109/l ohne damit verbundene Blutungsereignisse. Erhöhungen der ALT oder AST ≥3× ULN traten bei 3.7% bzw. <1% der Tocilizumab-exponierten pJIA-Patienten auf. Eine Erhöhung des Gesamtcholesterins >1.5-2× ULN oder eine Erhöhung beim LDL >1.5-2× ULN traten bei jeweils einem Patienten (0.5%) auf.
• +Eine Abnahme der Neutrophilenzahl unterhalb von 1× 109/l wurde bei 3,7% verzeichnet. Es gab keinen klaren Zusammenhang zwischen den Abnahmen der Neutrophilen unterhalb von 1× 109/l und dem Auftreten von schweren Infektionen. 1% der Patienten zeigten eine Abnahme der Thrombozyten auf ≤50× 109/l ohne damit verbundene Blutungsereignisse. Erhöhungen der ALT oder AST ≥3× ULN traten bei 3,7% bzw. <1% der Tocilizumab-exponierten pJIA-Patienten auf. Eine Erhöhung des Gesamtcholesterins über 1,5-2× ULN oder eine Erhöhung beim LDL über 1,5-2× ULN traten bei jeweils einem Patienten (0,5%) auf.
• -Die Behandlung mit Actemra führt zu einer raschen Senkung des C-reaktiven Proteins, der Erythrozytensenkungsrate, des Serum-Amyloids A, der Akutphasenproteine und zu einer Abnahme in der Plättchenzahl. Ein Anstieg des Hämoglobinwertes wurde beobachtet. Durch Hemmung von IL-6 wird infolge Reduktion des Akutphasenproteins Hepcidin die Eisenverfügbarkeit erhöht. Bei mit Actemra behandelten Patienten wurde eine Senkung des CRP in den Normbereich schon in der zweiten Woche beobachtet, und dieser Wert blieb während der Behandlungsdauer konstant.
• +Die Behandlung mit Actemra bei RA Patienten führt zu einer raschen Senkung des C-reaktiven Proteins, der Erythrozytensenkungsrate, des Serum-Amyloids A, der Akutphasenproteine und zu einer Abnahme in der Plättchenzahl. Ein Anstieg des Hämoglobinwertes wurde beobachtet. Durch Hemmung von IL-6 wird infolge Reduktion des Akutphasenproteins Hepcidin die Eisenverfügbarkeit erhöht. Bei mit Actemra behandelten Patienten wurde eine Senkung des CRP in den Normbereich schon in der zweiten Woche beobachtet, und dieser Wert blieb während der Behandlungsdauer konstant.
• -Studie VI, eine über 2 Jahre laufende Studie, untersuchte 1162 erwachsene Patienten ohne MTX-Vorbehandlung mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus intravenös appliziertem Tocilizumab 4 oder 8 mg/kg alle 4 Wochen und MTX, einer Monotherapie mit intravenös appliziertem Tocilizumab 8 mg/kg und einer MTX-Monotherapie hinsichtlich der Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie der Progressionsgeschwindigkeit der Gelenkschädigungen über einen Zeitraum von 104 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit DAS28-Remission (DAS28 <2,6) in Woche 24. In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX und auch in der mit der Tocilizumab-Monotherapie behandelten Gruppe erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt als in der Gruppe unter MTX-Monotherapie (siehe genaue Angaben auf Tabelle 1 hier unten zu 3 der 4 Behandlungsgruppen in dieser Studie). In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX behandelten Gruppe wurden auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte statistisch signifikante Ergebnisse erzielt.
• +Studie VI, eine über 2 Jahre laufende Studie, untersuchte 1162 erwachsene Patienten ohne MTX-Vorbehandlung mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus intravenös appliziertem Tocilizumab 4 oder 8 mg/kg alle 4 Wochen und MTX, einer Monotherapie mit intravenös appliziertem Tocilizumab 8 mg/kg und einer MTX-Monotherapie hinsichtlich der Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie der Progressionsgeschwindigkeit der Gelenkschädigungen über einen Zeitraum von 104 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit DAS28-Remission (DAS28<2,6) in Woche 24. In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX und auch in der mit der Tocilizumab-Monotherapie behandelten Gruppe erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt als in der Gruppe unter MTX-Monotherapie (siehe genaue Angaben auf Tabelle 1 hier unten zu 3 der 4 Behandlungsgruppen in dieser Studie). In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX behandelten Gruppe wurden auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte statistisch signifikante Ergebnisse erzielt.
• - TCZ 8 mg/kg + MTX N=290 TCZ 8 mg/kg + Placebo N=292 Placebo + MTX N=287
• + TCZ 8 mg/kg + MTX N=290 TCZ 8 mg/kg + Placebo N=292 Placebo + MTX N=287
• -Woche 24, n (%) 130 (44.8)*** 113 (38.7)*** 43 (15.0)
• +Woche 24 n (%) 130 (44,8)*** 113 (38,7)*** 43 (15,0)
• -Woche 52, n (%) 142 (49.0)*** 115 (39.4) 56 (19.5)
• +Woche 52 n (%) 142 (49,0)*** 115 (39,4) 56 (19,5)
• -Woche 24:
• -ACR20, n (%) 216 (74.5)* 205 (70.2) 187 (65.2)
• -ACR50, n (%) 165 (56.9)** 139 (47.6) 124 (43.2)
• -ACR70, n (%) 112 (38.6)** 88 (30.1) 73 (25.4)
• -Woche 52:
• -ACR20, n (%) 195 (67.2)* 184 (63.0) 164 (57.1)
• -ACR50, n (%) 162 (55.9)** 144 (49.3) 117 (40.8)
• -ACR70, n (%) 125 (43.1)** 105 (36.0) 83 (28.9)
• +Woche 24
• +ACR20, n (%) 216 (74,5)* 205 (70,2) 187 (65,2)
• +ACR50, n (%) 165 (56,9)** 139 (47,6) 124 (43,2)
• +ACR70, n (%) 112 (38,6)** 88 (30,1) 73 (25,4)
• +Woche 52
• +ACR20, n (%) 195 (67,2)* 184 (63,0) 164 (57,1)
• +ACR50, n (%) 162 (55,9)** 144 (49,3) 117 (40,8)
• +ACR70, n (%) 125 (43,1)** 105 (36,0) 83 (28,9)
• -Woche 52 -0.81* -0.67 -0.64
• +Woche 52 -0,81* -0,67 -0,64
• -Woche 52 mTSS 0.08*** 0.26 1.14
• -Erosionsscore 0.05** 0.15 0.63
• -JSN 0.03 0.11 0.51
• +Woche 52 mTSS 0,08*** 0,26 1,14
• +Erosionsscore 0,05** 0,15 0,63
• +JSN 0,03 0,11 0,51
• -Alle Vergleiche der Wirksamkeit vs Placebo + MTX. *** p≤0.0001; ** p<0.001; * p<0.05;
• -‡ p-Wert <0.05 vs. Placebo + MTX.
• +Alle Vergleiche der Wirksamkeit vs Placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;
• +‡p-Wert <0,05 vs. Placebo + MTX.
• -In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 326 RA-Patienten, bei denen entweder eine Unverträglichkeit gegenüber MTX vorlag oder eine Fortsetzung der MTX-Behandlung nicht als vertretbar galt, konnte in Bezug auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Actemra (TCZ) 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen gegenüber Adalimumab (ADA) 40 mg subkutan alle 2 Wochen gezeigt werden (primärer Endpunkt DAS28-Differenz zum Ausgangswert zur Woche 24: ADA -1.8, TCZ -3.3 95% CI -1.5 (-1.8, -1.1), p <0.0001).
• +In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 326 RA-Patienten, bei denen entweder eine Unverträglichkeit gegenüber MTX vorlag oder eine Fortsetzung der MTX-Behandlung nicht als vertretbar galt, konnte in Bezug auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Actemra (TCZ) 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen gegenüber Adalimumab (ADA) 40 mg subkutan alle 2 Wochen gezeigt werden (primärer Endpunkt DAS28-Differenz zum Ausgangswert zur Woche 24: ADA -1,8, TCZ -3.3 95% CI -1.5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).
• -Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit aktiver RA beurteilt. In die Studie (SC-I) wurden Patienten >18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war, und mindestens 4 schmerzhaften und 4 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen. Alle Patienten erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD.
• +Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit aktiver RA beurteilt. In die Studie (SC-I) wurden Patienten über 18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war, und mindestens 4 schmerzhaften und 4 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen. Alle Patienten erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD.
• - TCZ 162 mg einmal wöchentlich s.c. + DMARD(s) N=558 TCZ 8 mg/kg i.v. + DMARD(s) N=537
• + TCZ 162 mg einmal wöchentlich s.c. + DMARD(s) N=558 TCZ 8 mg/kg i.v. + DMARD(s) N=537
• -Woche 24 69.4% 73.4%
• -Gewichtete Differenz (95%-KI) -4.0 (-9.2, 1.2)
• +Woche 24 69,4% 73,4%
• +Gewichtete Differenz (95%-KI) -4,0 (-9,2, 1,2)
• -Woche 24 47.0% 48.6%
• -Gewichtete Differenz (95%-KI) -1.8 (-7.5, 4.0)
• +Woche 24 47,0% 48,6%
• +Gewichtete Differenz (95%-KI) -1,8 (-7,5, 4,0)
• -Woche 24 24.0% 27.9%
• -Gewichtete Differenz (95%-KI) -3.8 (-9.0, 1.3)
• +Woche 24 24,0% 27,9%
• +Gewichtete Differenz (95%-KI) -3,8 (-9,0, 1,3)
• -Woche 24 3.5 3.5
• -Adjustierte mittlere Differenz (95%-KI) 0 (-0.2, 0.1)
• +Woche 24 3,5 3,5
• +Adjustierte mittlere Differenz (95%-KI) 0 (-0,2, 0,1)
• -Woche 24 38.4% 36.9%
• -Gewichtete Differenz (95%-KI) 0.9 (-5.0, 6.8)
• +Woche 24 38,4% 36,9%
• +Gewichtete Differenz (95%-KI) 0,9 (-5,0, 6,8)
• -Kein Ansprechen 3.3% 4.8%
• -Mässiges Ansprechen 41.7% 42.7%
• -Gutes Ansprechen 55.0% 52.4%
• +Kein Ansprechen 3,3% 4,8%
• +Mässiges Ansprechen 41,7% 42,7%
• +Gutes Ansprechen 55,0% 52,4%
• -Das klinische und das radiologische Ansprechen auf subkutan verabreichtes Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit RA untersucht in Kombination mit Methotrexat. In dieser Studie (SC-II) wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD(s) nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-Hemmer unzureichend angesprochen. In die Studie wurden Patienten >18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war, und mindestens 8 schmerzhaften und 6 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen. In der Studie SC-II wurden 656 Patienten im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal alle zwei Wochen s.c. oder Placebo randomisiert zugewiesen.
• -In der Studie SC-II wurde die Hemmung struktureller Gelenkschäden radiologisch beurteilt und als Veränderung des durch van der Heijde modifizierten mittleren Sharp-Gesamtscores (mTSS) ausgedrückt. In Woche 24 wurde eine Hemmung struktureller Gelenkschäden mit einer signifikant geringeren Progression bei Patienten unter s.c. Tocilizumab im Vergleich zu Placebo (mTSS 0,62 vs. 1,23, p=0,0149 [van Elteren]) gezeigt.
• +Das klinische und das radiologische Ansprechen auf subkutan verabreichtes Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit RA untersucht in Kombination mit Methotrexat. In dieser Studie (SC-II) wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD(s) nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-Hemmer unzureichend angesprochen. In die Studie wurden Patienten über 18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war, und mindestens 8 schmerzhaften und 6 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen. In der Studie SC-II wurden 656 Patienten im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal alle zwei Wochen s.c. oder Placebo randomisiert zugewiesen.
• +In der Studie SC-II wurde die Hemmung struktureller Gelenkschäden radiologisch beurteilt und als Veränderung des durch van der Heijde modifizierten mittleren Sharp-Gesamtscores (mTSS) ausgedrückt. In Woche 24 wurde eine Hemmung struktureller Gelenkschäden mit einer signifikant geringeren Progression bei Patienten unter s.c. Tocilizumab im Vergleich zu Placebo (mTSS 0,62 vs. 1,23, p=0,0149 (van Elteren)) gezeigt.
• - TCZ SC 162 mg alle zwei Wochen + DMARD N=437 Placebo + DMARD N=219
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn Van der Heijde mTSS 0,62 1,23*
• + TCZ SC 162 mg alle zwei Wochen + DMARD N=437 Placebo + DMARD N=219
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn Van der Heijde mTSS 0,62 1,23*
• -b Intent-To-Treat-Population
• +b Intent-To-Treat-Population.
• +Riesenzellarteriitis (RZA)
• +Bei Studie WA28119 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Überlegenheit der Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab bei Patienten mit RZA.
• +Es wurden 251 Patienten mit neu aufgetretener oder rezidivierender RZA aufgenommen und jeweils einem von vier Behandlungsarmen zugeteilt.
• +Zwei subkutane (s.c.) Dosen von Tocilizumab (162 mg jede Woche und 162 mg alle zwei Wochen) wurden mit zwei verschiedenen Placebokontrollgruppen im Randomisierungsverhältnis 2:1:1:1 verglichen.
• +Alle Patienten erhielten vor Einschluss in der Studie eine Glucocorticoid-Basistherapie (Prednison), welche bei Studieneinschluss 60 mg/Tag nicht überschreiten durfte. Jede der mit Tocilizumab behandelten Gruppen und eine der Placebogruppen folgten einem im Voraus festgelegten Behandlungsplan mit 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung, während die zweite Placebogruppe einem im Voraus festgelegten Behandlungsplan mit 52-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung folgte, der sich stärker an die Standardpraxis anlehnte.
• +Es wurde ein statistisch signifikanter überlegener Behandlungseffekt zugunsten von Tocilizumab gegenüber dem Placebo in Bezug auf das Erreichen einer steroidfreien anhaltenden Remission in Woche 52 bei Behandlung mit Tocilizumab plus 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung im Vergleich zur Placebogabe plus 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung und zur Placebogabe plus 52-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung festgestellt.
• +In der nachstehenden Tabelle 4 ist der prozentuale Anteil der Patienten angegeben, die in Woche 52 eine anhaltende Remission erreicht hatten.
• +Sekundäre Endpunkte
• +Die Beurteilung der Dauer des Zeitraums bis zum ersten RZA-Schub ergab ein signifikant niedrigeres Schubrisiko in der wöchentlich mit Tocilizumab subkutan behandelten Gruppe verglichen mit der Gruppe unter Placebogabe plus 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung und mit der Gruppe unter Placebogabe plus 52-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung.
• +Die mediane kumulative Prednison-Dosis in Woche 52 war in beiden Tocilizumab-Gruppen (1862,0 mg in beiden Gruppen) signifikant niedriger (p≤0,0003) als in den beiden Placebogruppen (3296,0 mg (Ausschleichung über 26 Wochen) und 3817,0 mg (Ausschleichung über 52 Wochen)).
• +Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse aus Studie WA28119
• + PBO + 26-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung N=50 PBO + 52-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung N=51 TCZ 162 mg s.c. qw + 26-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung N=100 TCZ 162 mg s.c. q2w + 26-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung N=49
• +Primärer Endpunkt
• +Anhaltende Remission (TCZ-Gruppen vs PBO+26)
• +Responder in Woche 52, n (%) 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)
• +Differenz der Anteile vor Berichtigung (99,5-%-KI) n. z. n. z. 42%* (18,00, 66,00) 39,06%* (12,46 , 65,66)
• +Wichtigster sekundärer Endpunkt
• +Anhaltende Remission (TCZ-Gruppen vs PBO+52)
• +Responder in Woche 52, n (%) 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)
• +Differenz der Anteile vor Berichtigung (99,5-%-KI) n. z. n. z. 38,35%* (17,89 , 58,81) 35,41%** (10,41 ,60,41)
• +
• +* p<0,0001
• +** p<0,005 (Signifikanzschwellenwert für Überlegenheitstests in Bezug auf den primären und den wichtigsten sekundären Endpunkt)
• +*** Deskriptiver p-Wert <0,005
• +¹ Analyse des Zeitraums (in Tagen) zwischen der klinischen Remission und dem ersten Krankheitsschub
• +2 p-Werte werden mit einer Analyse nach Van Elteren für nicht-parametrische Daten bestimmt
• +§ Es wurden keine statistischen Analysen durchgeführt
• +n.z. = nicht zutreffend
• +HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall
• +TCZ: Tocilizumab
• +PBO: Placebo
• +qw: wöchentliche Dosierung
• +q2w: Dosierung alle zwei Wochen
• -Nach den ersten 16 Behandlungswochen, betrug der Anteil der Patienten mit einem JIA ACR30, 50, 70 bzw. 90-Ansprechen 89.4%, 83.0%, 62.2% bzw. 26.1%. Nach der placebo-kontrollierten Entzugsphase (Woche 40) betrug die JIA ACR30, 50 bzw. 70 Antwort 74.4%, 73.2% bzw. 64.6% verglichen mit Placebo behandelten Patienten (54.3%, 51.9% bzw. 42.0%) (p<0,01).
• -Während der placebo-kontrollierten Phase (Woche 40) war das JIA ACR30-, 50-, 70- bzw. 90- Ansprechen bei Methotrexat-komedizierten Patienten unter Actemra höher (79.1%, 77.6%, 67.2% resp. 47.8%) verglichen mit den Patienten unter Actemra die kein Methotrexat bekommen haben (53.3%, 53.3%, 53.3% resp. 33.3%). Die Ansprechraten waren auch höher in Patienten ohne vorgängige Therapie mit Biologika (83.6%, 83.6%, 72.7% resp. 58.2% gegenüber 55.6%, 51.9%, 48.1% resp. 18,5%).
• +Nach den ersten 16 Behandlungswochen, betrug der Anteil der Patienten mit einem JIA ACR30, 50, 70 bzw. 90-Ansprechen 89,4%, 83,0%, 62,2% bzw. 26,1%. Nach der placebo-kontrollierten Entzugsphase (Woche 40) betrug die JIA ACR30, 50 bzw. 70 Antwort 74,4%, 73,2% bzw. 64,6% verglichen mit Placebo behandelten Patienten (54,3%, 51,9% bzw. 42,0%) (p<0,01).
• +Während der placebo-kontrollierten Phase (Woche 40) war das JIA ACR30-, 50-, 70- bzw. 90- Ansprechen bei Methotrexat-komedizierten Patienten unter Actemra höher (79,1%, 77,6%, 67,2% resp. 47,8%) verglichen mit den Patienten unter Actemra die kein Methotrexat bekommen haben (53,3%, 53,3%, 53,3% resp. 33,3%). Die Ansprechraten waren auch höher in Patienten ohne vorgängige Therapie mit Biologika (83,6%, 83,6%, 72,7% resp. 58,2% gegenüber 55,6%, 51,9%, 48,1% resp. 18,5%).
• +Die PK von Tocilizumab ist gekennzeichnet durch eine nicht-lineare Elimination als Kombination aus linearer Clearance und Elimination mit Michaelis-Menten-Kinetik. Der nicht-lineare Teil der Tocilizumab-Elimination führt zu einer Erhöhung der Exposition, die überproportional zur Dosis ist. Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab sind keinen zeitlichen Veränderungen unterworfen. Aufgrund der Abhängigkeit der Gesamtclearance von den Tocilizumab-Konzentrationen im Serum ist auch die Halbwertszeit von Tocilizumab konzentrationsabhängig und schwankt je nach Serumkonzentration. Bei keinem bislang geprüften Patientenkollektiv ergaben die populationspharmakokinetischen Analysen bislang einen Zusammenhang zwischen der scheinbaren Clearance und dem Vorhandensein von Anti-Wirkstoff-Antikörpern.
• +Rheumatoide Arthritis
• +Die Pharmakokinetiken bei gesunden Probanden und bei RA-Patienten legen nahe, dass die PK in beiden Gruppen ähnlich ist.
• +Die nachstehende Tabelle zeigt Modellvorhersagen für sekundäre PK-Parameter bei jedem der vier zugelassenen Dosispläne. Das populationspharmakokinetische (popPK) Modell wurde mit einem Analyse-Datensatz entwickelt, der aus einem Datensatz von 1793 i.v. behandelten Patienten aus den Studien WA17822, WA17824, WA18062 und WA18063 und einem Datensatz von 1759 i.v. und s.c. behandelten Patienten aus den Studien WA22762 und NA25220 zusammengesetzt war. Die Tabelle enthält auch Angaben zur CMittel, da bei Dosierungsplänen mit unterschiedlichen Zeitabständen zwischen den Dosen die mittlere Konzentration im Dosierungszeitraum die vergleichende Exposition besser beschreibt als der Integral- bzw. AUCτ-Wert.
• +Tabelle 5: Prognostizierte PK-Parameter (Mittelwert ± Std.-Abw.) im Steady-State nach i.v. und nach s.c. Dosisgabe bei RA
• + i.v. s.c.
• +TCZ PK-Parameter 4 mg/kg q4w 8 mg/kg q4w 162 mg q2w 162 mg qw
• +Cmax (µg/ml) 83,8 ± 23,1 182 ± 50,4 13,2 ± 8,8 49,8 ± 21,0
• +CTal (µg/ml) 0,5 ± 1,5 15,9 ± 13,1 5,7 ± 6,8 43,0 ± 19,8
• +CMittel (µg/ml) 17,8 ± 6,1 56,6 ± 19,3 10,2 ± 8,0 47,4 ± 20,5
• +Akkumulierung Cmax 1,01 1,09 2,12 5,27
• +Akkumulierung CTal 2,62 2,47 6,02 6,30
• +Akkumulierung CMittel oder AUCτ * 1,09 1,32 2,67 6,32
• +
• +* τ = 4 Wochen bei i.v. Gabe, 2 Wochen oder 1 Woche bei den beiden Plänen mit s.c. Gabe
• +Aus den geschätzten Populationsparametern wurde eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 21,5 Tagen abgeleitet, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.
• +Während die maximale Konzentration (Cmax) bei Dosen zwischen 4 und 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen dosisproportional anstieg, erhöhten sich die durchschnittliche Konzentration (CMittel) und die Talkonzentration (CTal) überproportional zur Dosis. Im Steady-State waren CMittel und CTal nach Gabe von 8 mg/kg 3,2 bzw. 32 Mal höher als nach Gabe von 4 mg/kg [74,88]. Die Exposition nach Gabe von 162 mg s.c. qw war 4,6 (CMittel) bis 7,5 Mal (CTal) höher als nach Gabe von 162 mg s.c. q2w.
• +Die Akkumulierungsverhältnisse nach mehreren Gaben von 4 und 8 mg/kg q4w sind in Bezug auf AUC und Cmax niedrig, in Bezug auf CTal jedoch höher (2,62 und 2,47). Die Akkumulierungsverhältnisse nach mehreren Dosen waren im Rahmen jedes subkutanen Behandlungsplans höher als nach i.v. Gabe, wobei die höchsten Verhältnisse in Bezug auf CTal erhalten wurden (6,02 und 6,30). Die höhere Akkumulierung in Bezug auf CTal war in Anbetracht des Einflusses der nicht-linearen Clearance bei niedrigeren Konzentrationen erwartungsgemäss.
• +Was Cmax anbelangte, so waren nach der ersten i.v. Infusion, nach der zwölften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans qw und nach der fünften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans q2w mehr als 90% der Konzentration im Steady-State erreicht. Was AUCτ und CMittel anbelangte, so waren 90% der Konzentration im Steady-State nach der ersten i.v. Infusion von 4 mg/kg und nach der dritten i.v. Infusion von 8 mg/kg und nach der sechsten s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans q2w und nach der zwölften s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans qw erreicht. Was CTal anbelangte, so waren ungefähr 90% der Konzentration im Steady-State nach der vierten i.v. Infusion und nach der sechsten bzw. zwölften s.c. Injektion erreicht.
• +In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Körpergewicht als signifikante Kovariable mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tocilizumab identifiziert. Personen mit einem Körpergewicht ≥100 kg würden daher voraussichtlich nach intravenöser Verabreichung mittlere Steady-State-Konzentrationen (auf mg/kg-Basis) aufweisen, die über den Mittelwerten des Patientenkollektivs liegen. Daher sollten Patienten ≥100 kg pro Infusion keine Tocilizumab-Dosen über 800 mg verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wegen der bei s. c. Verabreichung von Tocilizumab verwendeten Pauschaldosierung sind bei dieser Art der Anwendung keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Intravenöse Verabreichung
• -Nach intravenöser Infusion wird Tocilizumab biphasisch aus der Zirkulation eliminiert. Die folgenden Parameter gelten für Tocilizumab in einer Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht, alle vier Wochen gegeben: Mittelwert (± SD) der AUC im Steady State 35'000 ± 15'500 h × µg/ml, Cmin 9,74 ± 10,5 µg/ml und Cmax 183 ± 85,6 µg/ml. Die Akkumulationsraten waren klein und betrugen für AUC 1,22 und für Cmax 1,06. Die Akkumulationsrate für Cmin (2,35) war grösser (aufgrund des höheren Anteils der nichtlinearen Clearance bei niedrigeren Konzentrationen). Der Steady State wurde für Cmax nach der ersten Applikation, für AUC nach 8 Wochen und für Cmin nach 20 Wochen erreicht.
• -Mit der Zunahme des Körpergewichts nahmen auch die Fläche unter der Kurve (AUC), Cmin und Cmax von Tocilizumab zu. Bei einem Körpergewicht ≥100 kg betrugen die vorhergesagten mittleren (± Standardabweichung) AUC-Werte im Steady State, Cmin und Cmax von Tocilizumab 55500 ± 14100 µg × h/ml, 19,0 ± 12,0 µg/ml bzw. 269 ± 57 µg/ml; diese Werte sind höher als die mittlere Exposition der Patientenpopulation. Aus diesem Grund wird für Patienten ≥ 100 kg eine Tocilizumab-Dosis über 800 mg pro Infusion nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die folgenden Parameter gelten für eine Dosierung von 4 mg/kg Tocilizumab, alle 4 Wochen verabreicht. Der erwartete Mittelwert (± SD) der AUC im Steady State, Cmin und Cmax für Tocilizumab betrugen 13000 ± 5800 × µg × h/ml, 1,49 ± 2,13 µg/ml bzw. 88,3 ± 41,4 µg/ml. Die Akkumulationsraten für AUC und Cmax waren niedrig; sie betrugen 1,11 bzw. 1,02. Die Akkumulationsrate für Cmin war höher (1,96). Der Steady State für Cmax bzw. AUC wurde nach der ersten Applikation und für Cmin nach 16 Wochen erreicht.
• -Subkutane Verabreichung
• -Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde unter Verwendung einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank bestehend aus 1759 Patienten mit rheumatoider Arthritis bestimmt, die mit 162 mg einmal wöchentlich s.c., 162 mg alle zwei Wochen s.c. bzw. 8 mg/kg alle vier Wochen während 24 Wochen behandelt wurden.
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab veränderten sich nicht über die Zeit. Für die Dosierung von 162 mg einmal wöchentlich betrugen die vorhergesagten mittleren (±SD) Werte der AUC1Woche im Steady State, Cmin und Cmax von Tocilizumab 8200 ± 3600 µg × h/ml, 44,6 ± 20,6 µg/ml bzw. 50,9 ± 21,8 µg/ml. Die Akkumulationsraten betrugen für AUC, Cmin bzw. Cmax 6,83, 6,37 bzw. 5.47. Der Steady State für AUC, Cmin sowie Cmax wurde nach 12 Wochen erreicht.
• -Für die Dosierung von 162 mg s.c. alle zwei Wochen betrugen die vorausgesagten mittleren (±SD) Werte der AUC1Woche im Steady State, Cmin und Cmax von Tocilizumab 3200 ± 2700 µg × h/ml, 5,6 ± 7,0 µg/ml bzw. 12,3 ± 8,7 µg/ml. Die Akkumulationsraten betrugen für AUC, Cmin bzw. Cmax 2,67, 5,6 bzw. 2.12. Der Steady State für AUC und Cmin wurde nach 12 Wochen und für Cmax nach 10 Wochen erreicht.
• -Nach s.c. Verabreichung an Patienten mit rheumatoider Arthritis betrug die Absorptionshalbwertszeit etwa 4 Tage. Aufgrund der nicht linearen Pharmakokinetik von Tocilizumab ist die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Anwendung im steady state höher als nach single-dose Gabe (77% versus 57%).
• +Nach subkutaner Dosisgabe an Patienten mit RA betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 4 Tage. Die Bioverfügbarkeit für die SC Formulierung ist 0.8.
• -Das Verteilungsvolumen im steady state betrug bei erwachsenen RA Patienten 6,4 l, bei sJIA Patienten 2.54 l und bei pJIA Patienten 4.08 l.
• +Das Verteilungsvolumen im steady state betrug bei erwachsenen RA Patienten 6,4 l, bei sJIA Patienten 2.54 l und bei pJIA Patienten 4,08 l.
• -Die Clearance ist konzentrationsabhängig und setzt sich aus einem linearen und nichtlinearen Anteil zusammen. Bei Konzentrationen >50 µg/ml ist die nichtlineare Clearance gesättigt und die Clearance wird hauptsächlich durch die lineare Clearance bestimmt. Die geschätzte lineare Clearance betrug bei erwachsenen RA Patienten 12,5 ml/h, bei pädiatrischen Patienten mit sJIA und pJIA 7.1 ml/h bzw. 5.8 ml/h.
• -Entsprechend ist die Eliminationshalbwertszeit (t½) von intravenös verabreichtem Tocilizumab ebenfalls konzentrationsabhängig. Die scheinbare t½ beträgt bei erwachsenen RA Patienten im Steady State für 8 mg/kg alle 4 Wochen 13 Tage.
• +Die Clearance ist konzentrationsabhängig und setzt sich aus einem linearen und nichtlinearen Anteil zusammen. Bei Konzentrationen >50 µg/ml ist die nichtlineare Clearance gesättigt und die Clearance wird hauptsächlich durch die lineare Clearance bestimmt. Die geschätzte lineare Clearance betrug bei erwachsenen RA Patienten 12,5 ml/h, bei Patienten mit RZA 6,7 ml/h, bei pädiatrischen Patienten mit sJIA und pJIA 7.1 ml/h bzw. 5.8 ml/h.
• +Aufgrund der Abhängigkeit der Gesamtclearance von den Tocilizumab-Konzentrationen im Serum ist auch die t½ von Tocilizumab konzentrationsabhängig und kann nur bei einer bestimmten Serumkonzentration berechnet werden.
• +Die scheinbare t½ von intravenös verabreichtem Tocilizumab beträgt bei erwachsenen RA Patienten im Steady State für 8 mg/kg alle 4 Wochen 13 Tage.
• +Ausgehend von den Populationsparameterschätzungen wurde eine terminale t½ von ungefähr 21,5 Tagen ermittelt, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.
• +
• -Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 75 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg ) bzw. 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg) einmal alle 2 Wochen behandelt wurden. Die erwarteten Werte der mittleren (± SD) AUC2Wochen, Cmax und Cmin von Tocilizumab betrugen 32200 ± 9960 µg⋅h/ml, 245 ±57,2 µg/ml bzw. 57,5 ± 23,3 µg/ml. Das Akkumulationsverhältnis für Cmin (Woche 12/Woche 2) betrug 3,2 ± 1,3. Die Cmin von Tocilizumab war ab Woche 12 stabilisiert. Die erwarteten mittleren Expositionsparameter von Tocilizumab waren zwischen beiden Körpergewichtsgruppen vergleichbar. Die t½ von Tocilizumab beträgt bei Kindern mit sJIA in beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 12 mg/kg bei einem Körpergewicht <30 kg) in Woche 12 bis zu 23 Tage.
• +Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 75 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg ) bzw. 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) einmal alle 2 Wochen behandelt wurden. Die erwarteten Werte der mittleren (± SD) AUC2Wochen, Cmax und Cmin von Tocilizumab betrugen 32200 ± 9960 µg⋅h/ml, 245 ±57,2 µg/ml bzw. 57,5 ± 23,3 µg/ml. Das Akkumulationsverhältnis für Cmin (Woche 12/Woche 2) betrug 3,2 ± 1,3. Die Cmin von Tocilizumab war ab Woche 12 stabilisiert. Die erwarteten mittleren Expositionsparameter von Tocilizumab waren zwischen beiden Körpergewichtsgruppen vergleichbar. Die t½ von Tocilizumab beträgt bei Kindern mit sJIA in beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 12 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) in Woche 12 bis zu 23 Tage.
• -Die folgenden Parameter gelten für eine Dosis von 10 mg/kg Tocilizumab (Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg), die alle vier Wochen verabreicht wird. Die erwarteten Werte der mittleren (± SD) AUC4Wochen, Cmax und Cmin von Tocilizumab betrugen 23200 ± 6100 µg h/ml, 175 ± 32 µg/ml bzw. 2,35 ± 3,59 µg/ml.
• +Die folgenden Parameter gelten für eine Dosis von 10 mg/kg Tocilizumab (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg), die alle vier Wochen verabreicht wird. Die erwarteten Werte der mittleren (± SD) AUC4Wochen, Cmax und Cmin von Tocilizumab betrugen 23200 ± 6100 µg h/ml, 175 ± 32 µg/ml bzw. 2,35 ± 3,59 µg/ml.
• -Wird Tocilizumab während der frühen Schwangerschaft Rhesusaffen gegeben, so wurde keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung auf die Schwangerschaft oder die embryonal-fötale Entwicklung festgestellt. Allerdings wurde bei hohen systemischen Konzentrationen (>100mal höher als die Konzentration beim Menschen) bei einer kumulativen Gabe von 50 mg/kg Körpergewicht im Vergleich zu Placebo oder geringeren Dosierungen ein leichter Anstieg der Aborte/der embryonalen-fötalen Todesfälle beobachtet. Obwohl IL-6 keine kritische Rolle beim fötalen Wachstum oder bei der immunologischen Kontrolle der Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus zu spielen scheint, kann eine Wechselwirkung mit Tocilizumab nicht ausgeschlossen werden.
• +Wird Tocilizumab während der frühen Schwangerschaft Rhesusaffen gegeben, so wurde keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung auf die Schwangerschaft oder die embryonal-fötale Entwicklung festgestellt. Allerdings wurde bei hohen systemischen Konzentrationen (über 100mal höher als die Konzentration beim Menschen) bei einer kumulativen Gabe von 50 mg/kg Körpergewicht im Vergleich zu Placebo oder geringeren Dosierungen ein leichter Anstieg der Aborte/der embryonalen-fötalen Todesfälle beobachtet. Obwohl IL-6 keine kritische Rolle beim fötalen Wachstum oder bei der immunologischen Kontrolle der Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus zu spielen scheint, kann eine Wechselwirkung mit Tocilizumab nicht ausgeschlossen werden.
• -Intravenöse Darreichungsform
• +Intravenöse Darreichungsform:
• -Subkutane Darreichungsform
• +Subkutane Darreichungsform:
• -1) Entnehmen Sie von einer oder mehreren ungebrauchten Durchstechflaschen unter aseptischen Bedingungen mittels einer separaten ungebrauchten Spritze das erforderliche Volumen Actemra (eine Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht entspricht 0,4 ml/kg Körpergewicht, 10 mg/kg entspricht 0,5 ml/kg, 12 mg/kg entspricht 0.6 ml/kg). Der in der Durchstechflasche verbleibende Arzneimittelrest ist zu verwerfen.
• -2) Mit einer anderen ungebrauchten Spritze verwerfen Sie das gleiche Volumen einer isotonen Natriumchloridlösung (sterile, pyrogenfreie 0.9% (w/v) Natriumchloridlösung) wie das erforderliche Volumen Actemra aus einem 100 ml Infusionsbeutel (für Patienten ≥30 kg) oder aus einem 50 ml Infusionsbeutel (für pJIA- oder sJIA-Patienten <30 kg)
• -3) Geben Sie unter aseptischen Bedingungen das zuvor entnommene Volumen Actemra in den oben erwähnten 100 ml bzw. 50 ml Infusionsbeutel. Die Zubereitung enthält nun die erforderliche Menge Actemra in einem Volumen von total 100 ml bzw. 50 ml 0,9% Natriumchloridlösung.
• -4) Um die Lösung zu durchmischen, den Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf drehen, damit Schaumbildung vermieden wird.
• -5) Arzneimittel zur parenteralen Gabe sollten vor Gebrauch mit dem Auge auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden.
• -Nur Lösungen, die klar bis opaleszent, farblos bis hellgelb und frei von schwebenden Partikeln sind, dürfen zur Infusion eingesetzt werden.
• -6) Nicht verwendete Arzneimittelreste (Konzentrat sowie verdünnte Infusionslösung) sind zu verwerfen und nach den geltenden Vorschriften zu entsorgen.
• +1.Entnehmen Sie von einer oder mehreren ungebrauchten Durchstechflaschen unter aseptischen Bedingungen mittels einer separaten ungebrauchten Spritze das erforderliche Volumen Actemra (eine Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht entspricht 0,4 ml/kg Körpergewicht, 10 mg/kg entspricht 0,5 ml/kg, 12 mg/kg entspricht 0,6 ml/kg). Der in der Durchstechflasche verbleibende Arzneimittelrest ist zu verwerfen.
• +2.Mit einer anderen ungebrauchten Spritze verwerfen Sie das gleiche Volumen einer isotonen Natriumchloridlösung (sterile, pyrogenfreie 0.9% (w/v) Natriumchloridlösung) wie das erforderliche Volumen Actemra aus einem 100 ml Infusionsbeutel (für Patienten ≥30 kg) oder aus einem 50 ml Infusionsbeutel (für pJIA- oder sJIA-Patienten <30 kg)
• +3.Geben Sie unter aseptischen Bedingungen das zuvor entnommene Volumen Actemra in den oben erwähnten 100 ml bzw. 50 ml Infusionsbeutel. Die Zubereitung enthält nun die erforderliche Menge Actemra in einem Volumen von total 100 ml bzw. 50 ml 0,9% Natriumchloridlösung.
• +4.Um die Lösung zu durchmischen, den Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf drehen, damit Schaumbildung vermieden wird.
• +5.Arzneimittel zur parenteralen Gabe sollten vor Gebrauch mit dem Auge auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden.Nur Lösungen, die klar bis opaleszent, farblos bis hellgelb und frei von schwebenden Partikeln sind, dürfen zur Infusion eingesetzt werden.
• +6.Nicht verwendete Arzneimittelreste (Konzentrat sowie verdünnte Infusionslösung) sind zu verwerfen und nach den geltenden Vorschriften zu entsorgen.
• -Einweg-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung 0.9 ml (162 mg) 4 [A]
• +Einweg-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung 0,9 ml (162 mg): 4 [A]
• -Februar 2018.
• +Juni 2018.