• -·als Zusatztherapie für die Behandlung von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut Syndrom assoziiert sind, bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren.
• +·als Zusatztherapie für die Behandlung von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom assoziiert sind, bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren.
• -Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200 mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200 mg - 400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
• +Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200 mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200 - 400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sichere Verhütungsmethode anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sichere Verhütungsmethode anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
• -Bei Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden, beobachtete man das Syndrom einer akuten Myopie verbunden mit einem sekundären Winkelblockglaukom. Es zeigten sich Symptome wie plötzliche Verschlechterung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde können Myopie, Abflachung der Vorderkammer, Hyperämie am Auge (Rötung) und erhöhten intraokulären Druck zeigen. Mydriasis kann dabei vorkommen, muss aber nicht. Das Syndrom kann assoziiert sein mit einer Schwellung des Ziliarkörpers, wodurch Linse und Iris nach vorne verschoben werden und ein sekundäres Winkelblockglaukom resultiert. Diese Symptome entwickeln sich typischerweise innerhalb eines Monates nach Beginn der Topiramat-Therapie. Im Gegensatz zum primären Engwinkelglaukom, das selten im Alter unter 40 Jahren auftritt, wurde das mit Topiramat assoziierte sekundäre Winkelblockglaukom bei Kindern und Erwachsenen beobachtet. In den meisten Fällen ist ein reversibler Verlauf dokumentiert. Die Behandlung beinhaltet das Absetzen von Topiramat-Mepha Teva, so schnell wie es gemäss der Beurteilung des Arztes möglich ist, und angemessene Massnahmen, um den intraokulären Druck zu verringern. Durch diese Massnahmen lässt sich der intraokuläre Druck im Allgemeinen vermindern.
• -Gesichtsfeldausfälle
• -Bei Patienten, die Topiramat erhielten, wurden unabhängig vom erhöhten Augeninnendruck Gesichtsfeldausfälle berichtet. In klinischen Studien erwiesen sich die meisten dieser Ereignisse nach Absetzen von Topiramat als reversibel. Falls während der Behandlung mit Topiramat Sehstörungen auftreten, soll ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
• +Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom Syndrom
• +Bei Patienten, die mit Topiramat-Mepha Teva behandelt wurden, beobachtete man das Syndrom einer akuten Myopie verbunden mit einem sekundären Winkelblockglaukom. Es zeigten sich Symptome wie plötzliche Verschlechterung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Zu den ophthalmologischen Befunden können einige oder alle der folgenden gehören: Myopie, Mydriasis, Abflachung der Vorderkammer, Hyperämie am Auge (Rötung), choroidale Ablösung, retinale Pigmentepithelablösungen, Makulastriae und erhöhter intraokulärer Druck. Das Syndrom kann assoziiert sein mit einer Schwellung des Ziliarkörpers, wodurch Linse und Iris nach vorne verschoben werden und ein sekundäres Winkelblockglaukom resultiert. Diese Symptome entwickeln sich typischerweise innerhalb eines Monates nach Beginn der Topiramat-Therapie. Im Gegensatz zum primären Engwinkelglaukom, das selten im Alter unter 40 Jahren auftritt, wurde das mit Topiramat assoziierte sekundäre Winkelblockglaukom bei Kindern und Erwachsenen beobachtet. In den meisten Fällen ist bei raschem Behandlungsbeginn ein reversibler Verlauf dokumentiert. Die Behandlung beinhaltet das Absetzen von Topiramat, so schnell wie es gemäss der Beurteilung des Arztes möglich ist und angemessene Massnahmen, um den intraokulären Druck zu verringern. Durch diese Massnahmen lässt sich der intraokuläre Druck im Allgemeinen vermindern.
• +Gesichtsfeldausfälle
• +Bei Patienten, die Topiramat erhielten, wurden unabhängig vom erhöhten Augeninnendruck Gesichtsfeldausfälle berichtet. In klinischen Studien erwiesen sich die meisten dieser Ereignisse nach Absetzen von Topiramat als reversibel. Falls während der Behandlung mit Topiramat Sehstörungen auftreten, soll ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
• -In doppelblinden klinischen Studien traten bei mit Topiramat behandelten Patienten suizidbezogene Ereignisse (Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizid) mit einer Häufigkeit von 0,5% (46 von 8'652 behandelten Patienten) im Vergleich zu 0,2% bei mit Placebo behandelten Patienten (8 von 4'045 behandelten Patienten) auf. Ein vollzogener Suizid eines Patienten unter Topiramat wurde in einer doppelblinden Studie zu bipolaren Störungen gemeldet.
• +In doppelblinden klinischen Studien traten bei mit Topiramat behandelten Patienten suizidbezogene Ereignisse (Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizid) mit einer Häufigkeit von 0,5% (46 von 8'652 behandelten Patienten) im Vergleich zu 0,2% bei mit Placebo-behandelten Patienten (8 von 4'045 behandelten Patienten) auf. Ein vollzogener Suizid eines Patienten unter Topiramat wurde in einer doppelblinden Studie zu bipolaren Störungen gemeldet.
• -Für weitere Details siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Für weitere Details siehe «Schwangerschaft, Stillzeit».
• -In-vivo-Daten
• +Invivo-Daten
• -Metformin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma untersucht; es wurde Metformin alleine und in Kombination mit Topiramat verabreicht. Die Resultate der Studie zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat die durchschnittliche Cmax und die durchschnittliche AUC0–12 h von Metformin um 18% bzw. 25% zunahmen. Die durchschnittliche CL/F nahm währenddessen um 20% ab.
• +Metformin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state-Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma untersucht; es wurde Metformin alleine und in Kombination mit Topiramat verabreicht. Die Resultate der Studie zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat die durchschnittliche Cmax und die durchschnittliche AUC0–12 h von Metformin um 18% bzw. 25% zunahmen. Die durchschnittliche CL/F nahm währenddessen um 20% ab.
• -Pioglitazon: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei einzelner und kombinierter Gabe untersucht.
• +Pioglitazon: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state-Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei einzelner und kombinierter Gabe untersucht.
• -Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400 mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Duchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.
• +Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400 mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Durchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.
• -Daten aus placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Erwachsene
• -In Tabelle 2 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie im empfohlenen Dosisbereich 200–400 mg von >5% der erwachsenen Patienten angegeben wurden, gehörten (in absteigender Häufigkeit) Schläfrigkeit, Benommenheit, Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gewichtsabnahme, Verlangsamung der geistigen Funktionen, Parästhesien, Diplopie, Koordinationsstörungen, Übelkeit, Nystagmus, Lethargie, Anorexie, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Appetitminderung, Gedächtnisstörungen und Diarrhö.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden
• +Daten aus Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Erwachsene
• +In Tabelle 2 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie im empfohlenen Dosisbereich 200–400 mg von >5% der erwachsenen Patienten angegeben wurden, gehörten (in absteigender Häufigkeit) Schläfrigkeit, Benommenheit, Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gewichtsabnahme, Verlangsamung der geistigen Funktionen, Parästhesien, Diplopie, Koordinationsstörungen, Übelkeit, Nystagmus, Lethargie, Anorexie, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Appetitminderung, Gedächtnisstörungen und Diarrhö.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden
• -Daten aus placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Pädiatrische Patienten
• -In Tabelle 3 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von >2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten (2–16 Jahre) angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% im empfohlenen Dosisbereich (5–9 mg/kg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Appetitminderung, Abgeschlagenheit/Fatigue, Schläfrigkeit, Lethargie, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsstörungen, Gewichtsabnahme, Aggressivität, Exanthem, Verhaltensstörungen, Anorexie, Gleichgewichtsstörungen und Obstipation.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden
• +Daten aus Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Pädiatrische Patienten
• +In Tabelle 3 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von >2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten (2–16 Jahre) angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% im empfohlenen Dosisbereich (5–9 mg/kg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Appetitminderung, Abgeschlagenheit/Fatigue, Schläfrigkeit, Lethargie, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsstörungen, Gewichtsabnahme, Aggressivität, Exanthem, Verhaltensstörungen, Anorexie, Gleichgewichtsstörungen und Obstipation.
• +Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden
• -In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen beobachtet:
• +In klinischen Doppelblind-Studien wurden nachfolgend aufgeführte klinisch relevanten Nebenwirkungen beobachtet
• +Die Häufigkeitsangabe ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10).
• -In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen bei mit Topiramat behandelten Kindern mit einer Inzidenz von ≥10% beobachtet: Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit/Fatigue, Anorexie und Schläfrigkeit.
• +In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen bei mit Topiramat-behandelten Kindern mit einer Inzidenz von ≥10% beobachtet: Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit/Fatigue, Anorexie und Schläfrigkeit.
• -Daten aus placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe – Erwachsene
• +Daten aus Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe – Erwachsene
• -In Tabelle 6 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden.
• -Tabelle 6: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden
• +In Tabelle 6 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden.
• +Tabelle 6: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden
• -In Tabelle 7 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in den placebo-kontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Ferner sind darin unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden.
• -Tabelle 7: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebo-kontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden, oder die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden
• +In Tabelle 7 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in den Placebo-kontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Ferner sind darin unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden.
• +Tabelle 7: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in Placebo-kontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden, oder die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden
• -In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine durchschnittliche Abnahme der Serum-Bikarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In Doppelblindstudien wurde Hypokaliämie, definiert als Abnahme des Serumkaliumspiegels unter 3,5 mmol/l, bei 0,4% der mit Topiramat behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.
• +In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine durchschnittliche Abnahme der Serum-Bicarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Doppelblindstudien wurde Hypokaliämie, definiert als Abnahme des Serumkaliumspiegels unter 3,5 mmol/l, bei 0,4% der mit Topiramat behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo-behandelten Patienten beobachtet.
• -In Tabelle 9 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die erstmals nach der Markteinführung von Topiramat als UAW festgestellt wurden. Die Häufigkeitsangaben entsprechen dabei folgender Konvention:
• -Sehr häufig: ≥1/10
• -Häufig: ≥1/100 bis <1/10
• -Gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100
• -Selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000
• -Sehr selten: <1/10'000, einschliesslich Einzelfälle.
• -In Tabelle 9 sind die UAW nach Häufigkeitskategorie entsprechend den Spontanberichtsraten aufgeführt.
• -Tabelle 9: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die nach der Markteinführung von Topiramat festgestellt wurden, nach Häufigkeitskategorie geschätzt auf Grundlage von Spontanberichtsraten
• +In Tabelle 9 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die erstmals nach der Markteinführung von Topiramat als UAW festgestellt wurden. Die Häufigkeitsangabe entspricht dabei folgender Konvention: «Nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden).
• +Tabelle 9: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die nach der Markteinführung von Topiramat festgestellt wurden
• -Sehr selten Nasopharyngitis
• +Nicht bekannt Nasopharyngitis
• -Sehr selten Neutropenie
• +Nicht bekannt Neutropenie
• -Sehr selten Allergisches Ödem
• +Nicht bekannt Allergisches Ödem
• -Sehr selten Hyperammonämie
• - Hyperammonämische Enzephalopathie
• +Nicht bekannt Hyperammonämie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• + Hyperammonämische Enzephalopathie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Sehr selten Verzweiflungsgefühl
• +Nicht bekannt Verzweiflungsgefühl
• -Sehr selten Abnorme Wahrnehmungen im Auge
• - Engwinkelglaukom
• - Bewegungsstörung der Augen
• - Lidödem
• - Myopie, Maculopathie
• - Bindehautödem
• +Nicht bekannt Abnorme Wahrnehmungen im Auge
• +Engwinkelglaukom (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Bewegungsstörung der Augen
• +Lidödem
• +Myopie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Maculopathie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Bindehautödem
• -Sehr selten Husten
• +Nicht bekannt Husten
• -Sehr selten Erythema multiforme
• +Nicht bekannt Erythema multiforme
• -Stevens-Johnson-Syndrom
• -Toxische epidermale Nekrolyse
• +Stevens-Johnson-Syndrom (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Toxische epidermale Nekrolyse (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Sehr selten Gelenkschwellung
• +Nicht bekannt Gelenkschwellung
• -Sehr selten Renale tubuläre Azidose
• -Nephrokalzinose
• +Nicht bekannt Renale tubuläre Azidose (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Nephrokalzinose (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Sehr selten Generalisiertes Ödem
• +Nicht bekannt Generalisiertes Ödem
• -Sehr selten Gewichtszunahme
• +Nicht bekannt Gewichtszunahme
• -Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Bei allen Studien wurden die Patienten während einer 4- bis 12-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die während der Baseline-Phase eine vorher spezifizierte minimale Anzahl von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten (12 Anfälle bei 12-Wochen-Baseline-Phase, 8 Anfälle bei 8-Wochen und 3 Anfälle bei 4 Wochen) wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder einer festgelegten Dosis Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt. Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 10 dargestellt.
• +Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Bei allen Studien wurden die Patienten während einer 4- bis 12-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die während der Baseline-Phase eine vorher spezifizierte, minimale Anzahl von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten (12 Anfälle bei 12-Wochen-Baseline-Phase, 8 Anfälle bei 8-Wochen und 3 Anfälle bei 4 Wochen) wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder einer festgelegten Dosis Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt. Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 10 dargestellt.
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 11.6 27.2a 47.5b 44.7c – – –
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate 11,6 27,2a 47,5b 44,7c – – –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 1.7 – – 40.8c 41.0c 36.0c –
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate 1,7 – – 40,8c 41,0c 36,0c –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 1.1 – 40.7e – – – –
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate 1,1 – 40,7e – – – –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate -12.2 – – 46.4f – – –
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate -12,2 – – 46,4f – – –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate -20.6 – – – 24.3c – –
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate -20,6 – – – 24,3c – –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 10.5 – – – – – 33.1d
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate 10,5 – – – – – 33,1d
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 9.0 – – – – – 56.7d
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate 9,0 – – – – – 56,7d
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 33.2 – – – – – 57.1d
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate 33,2 – – – – – 57,1d
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate -5.1 – – – – – 14.8d
• +% mittlere Reduktion der Anfallsrate -5,1 – – – – – 14,8d
• -Vergleiche mit Placebo:
• -a p= 0.080;
• -b p ≤0.010;
• -c p ≤0.001;
• -d p ≤0.050;
• -e p= 0.065;
• -f p ≤0.005;
• +Vergleiche mit Placebo: a p= 0.080; b p ≤0.010; c p ≤0.001; d p ≤0.050; e p= 0.065; f p ≤0.005;
• -In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n= 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0.005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0.002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤0.002).
• -In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten (n= 252) im Alter von 6 bis 85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder 50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200 oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54% der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei (p= 0.022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der Anfallsfrequenz (p= 0.008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p= 0.015).
• +In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n= 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0,005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0,002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤0,002).
• +In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten (n= 252) im Alter von 6 bis 85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder 50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200 oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54% der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei (p= 0,022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der Anfallsfrequenz (p= 0.008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p= 0,015).
• -In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47.8 mg/Tag, 88.3 mg/Tag und 132.1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.
• -Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5.5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war –1.3, –2.1 und –2.2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit –0.8 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p <0.001 für beide Vergleiche).
• -In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46.5 mg/Tag, 85.6 mg/Tag und 150.2 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag. Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5.5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war –1.4, –2.1 und –2.4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit –1.1 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p= 0.008 bzw. <0.001).
• +In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47.8 mg/Tag, 88,3 mg/Tag und 132,1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.
• +Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war –1,3, –2.1 und –2,2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit –0.8 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p <0,001 für beide Vergleiche).
• +In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46,5 mg/Tag, 85,6 mg/Tag und 150,2 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag. Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5.5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war –1,4, –2,1 und –2,4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit –1.1 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p= 0,008 bzw. <0,001).
• -In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (0.8 Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (1.6 Perioden/Monat) und unter Topiramat 200 mg/Tag (1.1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propranolol 160 mg/Tag verglichen (1.6, 1.1, 1.6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propranolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.
• -Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87.9 mg/Tag, 124.2 mg/Tag bzw. 129.6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.
• -In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 116.3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topiramat 200 mg/Tag.
• +In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (0,8 Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (1,6 Perioden/Monat) und unter Topiramat 200 mg/Tag (1.1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propranolol 160 mg/Tag verglichen (1,6, 1,1, 1,6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propranolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.
• +Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87,9 mg/Tag, 124,2 mg/Tag bzw. 129,6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.
• +In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 116,3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topiramat 200 mg/Tag.
• -August 2021.
• -Interne Versionsnummer: 12.1
• +Oktober 2022.
• +Interne Versionsnummer: 13.1