• -Wirkstoff: Valaciclovirum (ut Valacicloviri hydrochloridum).
• +Wirkstoff: Valaciclovirum ut valacicloviri hydrochloridum.
• -Behandlung des Herpes zoster
• +Behandlung des Herpes zoster (inkl. Zoster ophtalmicus)
• -Bei immunkompetenten Patienten 500 mg Valaciclovir Sandoz 1× täglich. Bei Patienten mit sehr häufigen Rezidiven (≥10/Jahr) sollte die Dosis dabei auf 250 mg 2× täglich aufgeteilt werden. Um mögliche Veränderungen im Verlaufe der Krankheit feststellen zu können, sollte die Therapie nach spätestens 12 Monaten unterbrochen werden.
• -Bei immunsupprimierten Patienten 500 mg Valaciclovir Sandoz 2× täglich.
• +·Bei immunkompetenten Patienten 500 mg Valaciclovir Sandoz 1× täglich. Bei Patienten mit sehr häufigen Rezidiven (≥10/Jahr) sollte die Dosis dabei auf 250 mg 2× täglich aufgeteilt werden. Um mögliche Veränderungen im Verlaufe der Krankheit feststellen zu können, sollte die Therapie nach spätestens 12 Monaten unterbrochen werden.
• +·Bei immunsupprimierten Patienten 500 mg Valaciclovir Sandoz 2× täglich.
• -Die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion muss bei älteren Patienten berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (vgl. Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion).
• +Die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion muss bei älteren Patienten berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (vgl. «Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion»).
• -Kreatinin- Valaciclovir Sandoz-Dosis
• -Clearance
• - Herpes zoster Herpes simplex
• - (Behandlung)
• -15–30 ml/Minute 2× tgl. 1000 mg 2× tgl. 500 mg
• - (keine Änderung
• - nötig)
• -<15 ml/Minute 1× tgl. 1000 mg 1× tgl. 500 mg
• +Therapie des Herpes zoster (inkl. Zoster ophtalmicus)
• +Kreatinin-Clearance Valaciclovir Sandoz Dosierung
• +≥50 ml/Minute 3× täglich 1'000 mg (keine Änderung nötig)
• +30-49 ml/Minute 2× täglich 1'000 mg
• +10-29 ml/Minute 1× täglich 1'000 mg
• +<10 ml/Minute 1× täglich 500 mg
• +
• +Therapie des Herpes simplex
• +Kreatinin-Clearance Valaciclovir Sandoz Dosierung
• +≥30 ml/Minute 2× täglich 500 mg (keine Änderung nötig)
• +<30 ml/Minute 1× täglich 500 mg
• -Kreatinin- Valaciclovir Sandoz-Dosis
• -Clearance
• - Immunkompetent Immunsupprimiert
• -15–30 ml/Minute 1× tgl. 500 mg 2× tgl. 500 mg
• - (keine Änderung (keine Änderung
• - nötig) nötig)
• -<15 ml/Minute 1× tgl. 250 mg 1× tgl. 500 mg
• +Kreatinin-Clearance Valaciclovir Sandoz Dosierung
• +Immunkompetent Immunsupprimiert
• +≥30 ml/Minute 1× täglich 500 mg (keine Änderung nötig) 2× täglich 500 mg (keine Änderung nötig)
• +<30 ml/Minute 1× täglich 250 mg 1× täglich 500 mg
• -Bei Hämodialyse-Patienten ist die Valaciclovir Sandoz Dosierungsrichtlinie für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15 ml/min. anzuwenden, nur sollte die Dosis nach der Hämodialyse eingenommen werden.
• -CMV-Prophylaxe: Bei Niereninsuffizienz sollte die Dosierung von Valaciclovir Sandoz wie folgt angepasst werden:
• -Kreatinin-Clearance Valaciclovir
• - Sandoz-Dosis
• -≥75 ml/Minute 4× täglich 2 g
• -50–74 ml/Minute 4× täglich 1,5 g
• -25–49 ml/Minute 3× täglich 1,5 g
• -10–24 ml/Minute 2× täglich 1,5 g
• -<10 ml/Minute oder Dialyse* 1× täglich 1,5 g
• +CMV-Prophylaxe
• +Kreatinin-Clearance Valaciclovir Sandoz Dosierung
• +≥75 ml/Minute 4× tägl. 2 g
• +50-74 ml/Minute 4× tägl. 1,5 g
• +25-49 ml/Minute 3× tägl. 1,5 g
• +10-24 ml/Minute 2× tägl. 1,5 g
• +<10 ml/Minute oder Dialyse 1× tägl. 1,5 g
• -* Bei Hämodialyse-Patienten sollte die Valaciclovir Sandoz Dosis nach der Durchführung der Hämodialyse verabreicht werden.
• -Die Kreatinin-Clearance soll regelmässig kontrolliert werden, vor allem während der Zeit, in welcher die Nierenfunktion rasch ändert (z.B. unmittelbar nach der Transplantation) und die Dosierung von Valaciclovir Sandoz entsprechend angepasst werden.
• +Patienten in intermittierender Hämodialyse sollten Valaciclovir Sandoz nach der Hämodialyse einnehmen.
• +Die Kreatinin-Clearance soll regelmässig kontrolliert werden, vor allem während der Zeit, in welcher die Nierenfunktion rasch ändert (z.B. unmittelbar nach der Transplantation) und die Dosierung von Valaciclovir Sandoz entsprechend angepasst werden muss.
• -Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und älteren Patienten: Aciclovir wird renal ausgeschieden, daher muss die Dosierung von Valaciclovir Sandoz bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Nierenfunktionsstörungen, die Notwendigkeit einer Dosisreduktion sollte in dieser Patientengruppe deshalb berücksichtigt werden. Sowohl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie auch bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von neurologischen Störungen, sie sollten daher engmaschig auf Anzeichen für derartige unerwünschte Wirkungen überwacht werden. In den gemeldeten Fällen waren die Störungen im Allgemeinen reversibel nach Absetzen der Behandlung (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und älteren Patienten
• +Aciclovir wird renal ausgeschieden, daher muss die Dosierung von Valaciclovir Sandoz bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Nierenfunktionsstörungen, die Notwendigkeit einer Dosisreduktion sollte in dieser Patientengruppe deshalb berücksichtigt werden. Sowohl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie auch bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von neurologischen Störungen, sie sollten daher engmaschig auf Anzeichen für derartige unerwünschte Wirkungen überwacht werden. In den gemeldeten Fällen waren die Störungen im Allgemeinen reversibel nach Absetzen der Behandlung (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es sind bisher keine Daten zur Verabreichung von hohen Dosen Valaciclovir (8 g/Tag) bei Patienten mit Lebererkrankungen vorhanden. Es ist deshalb Vorsicht geboten, wenn Valaciclovir Sandoz in hohen Dosen bei diesen Patienten verwendet wird. Es wurden keine spezifischen Studien mit Valaciclovir bei Lebertransplantierten durchgeführt; eine Prophylaxe mit hohen Dosen Aciclovir zeigte jedoch eine Reduktion der CMV-Infektion und -Erkrankung.
• +Es sind keine Daten zur Verabreichung von hohen Dosen Valaciclovir (4 g oder mehr pro Tag) bei Patienten mit Lebererkrankungen vorhanden. Es ist deshalb Vorsicht geboten, wenn Valaciclovir Sandoz in hohen Dosen bei diesen Patienten verwendet wird. Es wurden keine spezifischen Studien mit Valaciclovir bei Lebertransplantierten durchgeführt; eine Prophylaxe mit hohen Dosen Aciclovir zeigte jedoch eine Reduktion der CMV-Infektion und -Erkrankung.
• -Bei Patienten, welche hohe Dosen Valaciclovir Sandoz (8 g täglich) zur CMV-Prophylaxe erhalten, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Medikamenten mit demselben Eliminationsweg wie Aciclovir Vorsicht geboten, da die Möglichkeit erhöhter Plasmaspiegel von Aciclovir und/oder den anderen Substanzen bzw. deren Metaboliten besteht. So wurde beispielsweise eine Erhöhung der Plasma-AUC von Aciclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolat Mofetil, einem Immunsuppressivum, das bei transplantierten Patienten verwendet wird, beobachtet, wenn diese beiden Substanzen gleichzeitig verabreicht worden waren.
• -Vorsicht ist ebenfalls geboten, wenn hohe Dosen Valaciclovir Sandoz zusammen mit Substanzen verabreicht werden, welche die Nierenphysiologie beeinflussen (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus). In diesen Situationen sollte die Nierenfunktion überwacht werden.
• -Daten über Interaktionen mit anderen Substanzen liegen zur Zeit nicht vor.
• +Bei Patienten, welche hohe Dosen Valaciclovir Sandoz (4 g oder mehr pro Tag) zur CMV-Prophylaxe erhalten, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Medikamenten mit demselben Eliminationsweg wie Aciclovir Vorsicht geboten, da die Möglichkeit erhöhter Plasmaspiegel von Aciclovir und/oder den anderen Substanzen bzw. deren Metaboliten besteht. So wurde beispielsweise eine Erhöhung der Plasma-AUC von Aciclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolat Mofetil, einem Immunsuppressivum, das bei transplantierten Patienten verwendet wird, beobachtet, wenn diese beiden Substanzen gleichzeitig verabreicht worden waren.
• +Vorsicht ist ebenfalls geboten, wenn hohe Dosen Valaciclovir Sandoz (4 g oder mehr pro Tag) zusammen mit Substanzen verabreicht werden, welche die Nierenphysiologie beeinflussen (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus). In diesen Situationen sollte die Nierenfunktion überwacht werden.
• +Daten über Interaktionen mit anderen Substanzen liegen zurzeit nicht vor.
• -Es gibt limitierte Daten über die Anwendung von Valaciclovir in der Schwangerschaft. Valaciclovir Sandoz sollte in der Schwangerschaft nur in der empfohlenen Dosis angewendet werden und nur, wenn es eindeutig erforderlich ist.
• -Ein Schwangerschaftsregister hat die Geburten von Frauen (basierend auf freiwilliger Angabe) dokumentiert, die mit Valaciclovir oder Aciclovir (aktiver Metabolit von Valaciclovir) behandelt wurden. Es wurden Daten von 111 resp. 1246 Geburten (davon 29 resp. 756 Behandlungen während dem ersten Trimester) gesammelt. Bei Geburten von Frauen, die mit Aciclovir behandelt wurden, wurden, verglichen mit der Allgemeinbevölkerung, keine erhöhte Anzahl von Geburtsdefekten und einzelnen Anomalien festgestellt, die ein gleich bleibendes Muster zeigten oder eine gemeinsame Ursache annehmen liessen. Da nur wenige Frauen während der Schwangerschaft mit Valaciclovir behandelt wurden, können keine Schlussfolgerungen bezüglich der Sicherheit von Valaciclovir während der Schwangerschaft gemacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Bezüglich teratogener Effekte im Tier wird auf «Präklinische Daten» verwiesen.
• -Aciclovir, der Hauptmetabolit von Valaciclovir, wird in die Muttermilch ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 500 mg Valaciclovir, wurden in der Muttermilch maximale Aciclovir Konzentrationen (Cmax) gemessen, welche 0,5 bis 2,3 (Median 1,4)-mal den mütterlichen Aciclovir Serumkonzentrationen entsprachen. Das Verhältnis der Aciclovir AUC in der Muttermilch zu der Aciclovir AUC im mütterlichen Serum lag zwischen 1,4 und 2,6 (Median 2,2). Die durchschnittliche Aciclovir Konzentration in der Muttermilch betrug 2,24 µg/ml (9,95 µM). Die Einnahme von 2× täglich 500 mg Valaciclovir durch die Mutter würde den gestillten Säugling somit einer oralen Dosis von ungefähr 0,61 mg/kg/Tag aussetzen. Die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir aus der Muttermilch ist mit derjenigen aus dem Serum vergleichbar.
• -Unverändertes Valaciclovir wurde weder im mütterlichen Serum, noch in der Muttermilch oder im Urin des Säuglings nachgewiesen.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Valaciclovir Sandoz an stillende Mütter verabreicht wird. Hingegen wird Aciclovir zur Behandlung des Herpes simplex beim Neugeborenen in intravenösen Dosen von 30 mg/kg KG täglich angewendet.
• +Schwangerschaft
• +Es gibt nur limitierte Daten über die Anwendung von Valaciclovir in der Schwangerschaft.
• +Ein Schwangerschaftsregister hat die Geburten von Frauen (basierend auf freiwilliger Angabe) dokumentiert, die mit Valaciclovir oder Aciclovir (aktiver Metabolit von Valaciclovir) behandelt wurden. Daten von 111 resp. 1246 Geburten (davon 29 resp. 756 Behandlungen während des ersten Trimesters) sind gesammelt worden. Bei Geburten von mit Aciclovir behandelten Frauen ist keine erhöhte Anzahl von Geburtsdefekten oder einzelnen Anomalien, die ein gleich bleibendes Muster zeigten oder eine gemeinsame Ursache annehmen liessen, festgestellt worden. Für Valaciclovir können, da nur wenige Frauen während der Schwangerschaft behandelt wurden, keine Schlussfolgerungen bezüglich der Sicherheit während der Schwangerschaft gemacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Bezüglich der beim Tier beobachteten teratogenen Effekte von Valaciclovir siehe Rubrik «Präklinische Daten».
• +Valaciclovir Sandoz sollte in der Schwangerschaft nur in der empfohlenen Dosis angewendet werden und nur, wenn es eindeutig erforderlich ist.
• +Stillzeit
• +Aciclovir tritt in die Muttermilch über. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 500 mg Valaciclovir, wurden in der Muttermilch maximale Aciclovir Konzentrationen (Cmax) gemessen, welche 0,5 bis 2,3 mal den mütterlichen Serumkonzentrationen entsprachen. Die durchschnittliche Aciclovir Konzentration in der Muttermilch betrug 2,24 µg/ml (9,95 µM). Das Verhältnis der Aciclovirexposition (AUC) in der Muttermilch zu derjenigen im mütterlichen Serum lag zwischen 1,4 und 2,6. Die Einnahme von 2× täglich 500 mg Valaciclovir durch die Mutter würde den gestillten Säugling somit einer oralen Dosis von ungefähr 0,61 mg/kg/Tag aussetzen.
• +Hingegen wird Aciclovir zur Behandlung des Herpes simplex beim Neugeborenen in intravenösen Dosen von 30 mg/kg KG täglich angewendet. Die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir aus der Muttermilch ist mit derjenigen aus dem Serum vergleichbar.
• +Unverändertes Valaciclovir wurde weder in mütterlichem Serum, Muttermilch noch im Urin des Säuglings nachgewiesen.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Valaciclovir Sandoz an stillende Mütter verabreicht wird.
• +Fertilität
• +In tierexperimentellen Studien hatte Valaciclovir keinen Einfluss auf die Fertilität. Hohe parenterale Dosen Aciclovir führten zu testikulären Degenerationserscheinungen bei Ratte und Hund (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei Frauen wurden keine Fertilitätsstudien mit Valaciclovir durchgeführt. Zwanzig männliche Patienten, die bis zu 6 Monate lang 400 mg bis 1 g Aciclovir oral erhielten, zeigten keine Veränderungen in Bezug auf Anzahl, Motilität oder Morphologie der Spermien.
• -Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10’000).
• +Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Die CMV-Prophylaxe mit Valaciclovir reduziert die akute Abstossungsreaktion und opportunistische Infektionen sowie andere Herpesvirus-Infektionen in der Hochrisikokonstellation von CMV-seropositivem Spender und CMV-seronegativem Empfänger (D+R–).
• -In sämtlichen Studien mit primärem Endpunkt Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankung zeigte Valaciclovir eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Verhinderung der CMV-Erkrankung. Bei nierentransplantierten Patienten mit hohem Risiko eine CMV-Erkrankung zu entwickeln (D+R–) wurde eine Senkung des Erkrankungsrisikos um 78% festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie entwickelten 16% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 45% der mit Placebo behandelten (D+R–) Patienten eine CMV-Erkrankung (p <0,001). Bei nierentransplantierten Patienten mit mässigem Risiko einer CMV-Erkrankung (D+R+) wurde eine Senkung des Risikos um 82% festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie erkrankten 1% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 6% der mit Placebo behandelten (D+R+) Patienten (p= 0,03). Eine signifikante Reduktion der klinischen (p= 0,004) und durch Biopsie bestätigten (p= 0,001) akuten Abstossungsreaktion wurde nur in der D+R– Gruppe beobachtet; in der D+R+ Konstellation war die Reduktion der akuten Abstossungsreaktion nicht signifikant. In einer kleinen Studie (n= 27) bei herztransplantierten Patienten wurde eine Senkung des Risikos eine CMV-Erkrankung zu entwickeln, als sekundären Endpunkt, um 81% nachgewiesen (auf Basis des Risikoverhältnisses). Es erkrankten 8% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 33% der mit Aciclovir (0,8 g/Tag) behandelten Patienten an einer CMV-Erkrankung (p= 0,09).
• +Die CMV-Prophylaxe mit Valaciclovir reduziert die akute Abstossungsreaktion und opportunistische Infektionen sowie andere Herpesvirus-Infektionen in der Hochrisikokonstellation von CMV-seropositivem Spender und CMV-seronegativem Empfänger (D+R-).
• +In sämtlichen Studien mit primärem Endpunkt Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankung zeigte Valaciclovir eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Verhinderung der CMV-Erkrankung. Bei nierentransplantierten Patienten mit hohem Risiko eine CMV-Erkrankung zu entwickeln (D+R-) wurde eine Senkung des Erkrankungsrisikos um 78% festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie entwickelten 16% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 45% der mit Placebo behandelten (D+R-) Patienten eine CMV-Erkrankung (p <0,001). Bei nierentransplantierten Patienten mit mässigem Risiko einer CMV-Erkrankung (D+R+) wurde eine Senkung des Risikos um 82% festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie erkrankten 1% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 6% der mit Placebo behandelten (D+R+) Patienten (p= 0,03). Eine signifikante Reduktion der klinischen (p= 0,004) und durch Biopsie bestätigten (p= 0,001) akuten Abstossungsreaktion wurde nur in der D+R- Gruppe beobachtet; in der D+R+ Konstellation war die Reduktion der akuten Abstossungsreaktion nicht signifikant. In einer kleinen Studie (n= 27) bei herztransplantierten Patienten wurde eine Senkung des Risikos eine CMV-Erkrankung zu entwickeln, als sekundären Endpunkt, um 81% nachgewiesen (auf Basis des Risikoverhältnisses). Es erkrankten 8% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 33% der mit Aciclovir (0,8 g/Tag) behandelten Patienten an einer CMV-Erkrankung (p= 0,09).
• -Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir aus Valaciclovir (1000 mg) beträgt 54% und wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Beim gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden nach Einzeldosen von 250–2000 mg Valaciclovir durchschnittliche Aciclovir-Plasmaspitzenkonzentrationen von 10–37 µM (2,2–8,3 µg/ml) bestimmt; gemessen im Mittel nach 1–2 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration von Valaciclovir ist nur 4% (0,93 µM) vom Aciclovirspiegel, und dies gemessen 30–100 Minuten nach Verabreichung. 3 Stunden nach Einnahme liegt die Konzentration bei oder unter der Quantifizierungsgrenze. Das pharmakokinetische Profil von Valaciclovir und Aciclovir ist nach Ein- oder Mehrfachdosierung vergleichbar.
• +Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir aus Valaciclovir (1000 mg) beträgt 54% und wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.
• +Die Pharmakokinetik von Valaciclovir verhält sich nicht dosisproportional. Rate und Umfang der Resorption nehmen mit steigender Dosis ab, was zu einem subproportionalen Anstieg der Cmax im therapeutischen Dosisbereich sowie zu einer verminderten Bioverfügbarkeit bei Dosen über 500 mg führt. Beim gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden nach Einzeldosen von 250–2000 mg Valaciclovir durchschnittliche Aciclovir-Plasmaspitzenkonzentrationen von 10–37 µM (2,2–8,3 µg/ml) bestimmt; gemessen im Mittel nach 1–2 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration von Valaciclovir ist nur 4% (0,93 µM) vom Aciclovirspiegel, und dies gemessen 30–100 Minuten nach Verabreichung. 3 Stunden nach Einnahme liegt die Konzentration bei oder unter der Quantifizierungsgrenze. Das pharmakokinetische Profil von Valaciclovir und Aciclovir ist nach Ein- oder Mehrfachdosierung vergleichbar.
• -Spezielle Daten von Valaciclovir zur Verteilung in Liquor oder anderen Körperflüssigkeiten sowie zur Plazentagängigkeit und Übertritt in die Muttermilch bestehen nicht.
• +Die Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), ermittelt anhand des Verhältnisses der CSF-AUC zur Plasma-AUC, beläuft sich für Aciclovir und den Metaboliten 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) auf ca. 25% und für den Metaboliten 9-(Carboxymethoxy)methylguanin (CMMG) auf ca. 2,5% (vgl. «Pharmakokinetik: Metabolismus» und «Pharmakokinetik: Besondere Patientengruppen»).
• -Die Umwandlung von Valaciclovir in Aciclovir geschieht wahrscheinlich durch die Valaciclovir-Hydrolase, einem aus der menschlichen Leber isolierten Enzym.
• -Valaciclovir wird im Urin hauptsächlich als Aciclovir (mehr als 80% der nachweisbaren Dosis) und als Metabolit (ca. 10%) von Aciclovir, 9-Carboxymethoxymethylguanin (CMMG), ausgeschieden.
• -Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Ein- oder Mehrfachdosierung mit Valaciclovir ungefähr 3 Stunden. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium beträgt die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Verabreichung von Valaciclovir ca. 14 Stunden. Weniger als 1% der eingenommenen Dosis von Valaciclovir ist im Urin als unveränderte Substanz nachweisbar.
• +Nach oraler Verabreichung wird Valaciclovir im Rahmen des intestinalen und/oder hepatischen First-Pass-Metabolismus zu Aciclovir und L-Valin umgewandelt. Aciclovir wird in geringem Umfang durch die Alkohol- und Aldehyddehydrogenase zu 9-(Carboxymethoxy)methylguanin (CMMG) und durch die Aldehydoxidase zu 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) umgewandelt. Aciclovir trägt mit einem Anteil von 88% zur kombinierten Plasma-Gesamtexposition bei, CMMG mit 11% und 8-OH-ACV mit 1%. Weder Valaciclovir noch Aciclovir werden durch Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut.
• +Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Ein- oder Mehrfachdosierung mit Valaciclovir ungefähr 3 Stunden. Weniger als 1% der eingenommenen Dosis von Valaciclovir ist im Urin als unveränderte Substanz nachweisbar. Valaciclovir wird im Urin hauptsächlich als Aciclovir (mehr als 80% der nachweisbaren Dosis) ausgeschieden und als Metabolit (ca. 10%) von Aciclovir, 9-Carboxymethoxymethylguanin (CMMG).
• -Die extrarenale Elimination von Aciclovir beträgt 10% (Q0= 0,1) und die renale Clearance 260 ± 69 ml/min/1,73 m².
• +Die extrarenale Elimination von Aciclovir beträgt 10% (Q0 = 0,1) und die renale Clearance 260 ± 69 ml/min/1,73 m².
• -Kinetik in besonderen klinischen Situationen
• -Ältere Patienten: Die Ausscheidung verringert sich parallel zur Kreatinin-Clearance, wobei die Halbwertszeit wenig verändert ist, die AUC hingegen ist signifikant erhöht (35–50%).
• -Niereninsuffizienz: Bei schwerst eingeschränkter Nierenfunktion ist sowohl Cmax (1,8×) wie auch AUC (6,5×) und die terminale Eliminationshalbwertszeit (5×) erhöht (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberinsuffizienz: Die Valaciclovir-Ausscheidung ist bei Leberinsuffizienz unverändert, obwohl Cmax und AUC erhöht sind.
• -Schwangerschaft: In einer Valaciclovir- und Aciclovir-Pharmakokinetik-Studie während der späten Schwangerschaft war die AUC im Steady State nach Verabreichung von täglich 1000 mg Valaciclovir ungefähr zweimal höher als nach oraler Verabreichung von täglich 1200 mg Aciclovir (vgl. unter «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Ältere Patienten:
• +Die Ausscheidung verringert sich parallel zur Kreatinin-Clearance, wobei die Halbwertszeit wenig verändert ist, die AUC hingegen ist signifikant erhöht (35–50%).
• +Niereninsuffizienz:
• +Die Ausscheidung von Aciclovir korreliert mit der Nierenfunktion; die Exposition gegenüber Aciclovir steigt daher mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sind Cmax (1,8×) und AUC (6,5×) erhöht, die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Verabreichung als Valaciclovir beträgt ungefähr 14 Stunden, gegenüber 3 Stunden bei Nierengesunden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Exposition gegenüber Aciclovir und seinen Metaboliten CMMG und 8-OH-ACV in Plasma und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) wurde beim Steady State nach Mehrfachdosen Valaciclovir an 6 nierengesunden Personen (mittlere Creatinin-Clearance 111 ml/min, Bereich 91–144 ml/min) untersucht, die 2'000 mg in 6-stündigen Intervallen erhielten, sowie an 3 Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (mittlere CLcr 26 ml/min, Bereich 17–31 ml/min), die 1'500 mg in 12-stündigen Abständen erhielten. In Plasma sowie in CSF waren die Konzentrationen von Aciclovir, CMMG und 8-OH-ACV bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung gegenüber Nierengesunden jeweils durchschnittlich um die Faktoren 2, 4 bzw. 5–6 erhöht. Die beiden Populationen wiesen keinen Unterschied in Bezug auf den Umfang der CSF-Penetration (CSF-AUC/Plasma-AUC-Verhältnis) auf (vgl. «Pharmakokinetik: Distribution»).
• +Leberinsuffizienz:
• +Bei Leberinsuffizienz ist zwar die Rate, nicht aber der Umfang der Umwandlung von Valaciclovir zu Aciclovir vermindert. Valaciclovir Cmax und AUC sind erhöht, während die Valaciclovir-Ausscheidung unverändert bleibt. Die Halbwertszeit von Aciclovir wird nicht beeinflusst.
• +Schwangerschaft:
• +In einer Valaciclovir- und Aciclovir-Pharmakokinetik-Studie während der späten Schwangerschaft war die AUC im Steady State nach Verabreichung von täglich 1000 mg Valaciclovir ungefähr zweimal höher als nach oraler Verabreichung von täglich 1200 mg Aciclovir (vgl. unter «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +HIV-Infektion:
• +Organtransplantation:
• +
• -Valaciclovir wird fast vollständig in Aciclovir umgewandelt. Subkutane Anwendung von Aciclovir in international anerkannten Tests zeigten keine teratogene Wirkung bei Ratten oder Kaninchen. In zusätzlichen Studien mit subkutanen Dosen, die einen Plasmaspiegel von 100 µg/ml und mütterliche Toxizität erzielten, wurden fötale Missbildungen bei Ratten beobachtet.
• +Valaciclovir wird fast vollständig in Aciclovir umgewandelt. Subkutane Anwendung von Aciclovir in international anerkannten Tests zeigten keine teratogene Wirkung bei Ratten oder Kaninchen. In zusätzlichen Studien mit subkutanen Dosen, die einen Plasmaspiegel von 100 µg/ml und mütterliche Toxizität erzielten, wurden foetale Missbildungen bei Ratten beobachtet.
• +Reproduktionstoxikologie
• +Valaciclovir hatte nach Verabreichung hoher oraler Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten. Zeichen einer beginnenden Embryotoxizität (verringertes fötales Gewicht und skelettale Variationen) wurden bei der Dosis von 200 mg/kg/Tag festgestellt.
• +Hohe parenterale Dosen Aciclovir führten bei Ratten und Hunden zu Hodenatrophie und Aspermatogenese.
• +
• -Das Arzneimittel in der Originalpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Valaciclovir Sandoz Filmtabl 250 mg 60. (A)
• -Valaciclovir Sandoz Filmtabl 500 mg 10. (A)
• -Valaciclovir Sandoz Filmtabl 500 mg 30. (A)
• -Valaciclovir Sandoz Filmtabl 500 mg 42. (A)
• -Valaciclovir Sandoz Filmtabl 500 mg 90. (A)
• -Valaciclovir Sandoz Filmtabl 1000 mg 21. (A)
• +Valaciclovir Sandoz Filmtabletten in Blisterpackungen zu 250 mg: 60. [A]
• +Valaciclovir Sandoz Filmtabletten in Blisterpackungen zu 500 mg: 10, 30, 42 und 90. [A]
• +Valaciclovir Sandoz Filmtabletten in Blisterpackungen zu 1000 mg: 21. [A]
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.
• -Domizil
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -April 2009.
• +April 2014.