• -Brinzolamid, Timolol (als Timololmaleat).
• +Brinzolamid, Timolol (als Timololmaleat)
• -Benzalkoniumchlorid (0,1 mg/ml), Dinatriumedetat, Natriumchlorid, Tyloxapol, Mannitol, Carbomer 974p, Salzsäure und/oder Natriumhydroxid (zur pH Einstellung), gereinigtes Wasser.
• +Benzalkoniumchlorid (0,1 mg/ml), Natriumedetat, Natriumchlorid, Tyloxapol, Mannitol, Carbomer 974P, Salzsäure und/oder Natriumhydroxid (zur pH Einstellung), gereinigtes Wasser.
• -Verschliessen des Tränenkanals durch leichte Kompression oder sanftes Schliessen des Augenlids nach der Anwendung wird empfohlen. Dadurch kann die systemische Aufnahme von Arzneimitteln, die über die Augen verabreicht werden, verringert und systemische Nebenwirkungen gemindert werden.
• +Wenn eine Anwendung vergessen wurde, sollte die Behandlung wie vorgesehen mit der nächsten Anwendung fortgesetzt werden. Die Dosierung von einem Tropfen zweimal täglich in das/die betroffene(n) Auge(n) sollte nicht überschritten werden.
• +Nach der Verabreichung der Tropfen wird empfohlen den Abfluss via Tränenkanal mittels leichter Kompression oder sanftem Schliessen des Augenlids zu reduzieren, um eine Resorption der Wirkstoffe über die naso-pharyngeale Schleimhaut und die damit verbundenen systemischen unerwünschte Wirkungen zu minimieren.
• -Wenn eine Anwendung vergessen wurde, sollte die Behandlung wie vorgesehen mit der nächsten Anwendung fortgesetzt werden. Die Dosierung von einem Tropfen zweimal täglich in das/die betroffene(n) Auge(n) sollte nicht überschritten werden.
• -·Bronchialasthma, Bronchialasthma in der Krankengeschichte oder schwere chronisch-obstruktive Lungenkrankheit
• +·Bronchialasthma, Bronchialasthma in der Krankengeschichte oder schwere chronisch-obstruktive Lungenkrankheit,
• -Wie andere topisch angewendete ophthalmische Wirkstoffe werden Brinzolamid und Timolol systemisch absorbiert.
• -Durch den Wirkstoff Timolol können deshalb die gleichen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemisch verabreichten Betablockern.
• +Wie andere topisch angewendete ophthalmische Wirkstoffe werden Brinzolamid und Timolol systemisch absorbiert. Durch Verschliessen des Tränenkanals kann die systemische Resorption verringert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Durch den Wirkstoff Timolol können deshalb die gleichen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemisch verabreichten Betablockern.
• -Azarga enthält Brinzolamid, ein Sulfonamid, das auch bei topischer Gabe systemisch resorbiert wird. Daher können die typischen Nebenwirkungen systemisch verabreichter Sulfonamide auch bei topischer Anwendung auftreten. Beim Auftreten schwerwiegender Symptome oder bei Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Behandlung mit diesem Präparat abzubrechen.
• +Azarga enthält Brinzolamid, ein Sulfonamid, das auch bei topischer Gabe systemisch resorbiert wird. Daher können die typischen Nebenwirkungen systemisch verabreichter Sulfonamide auch bei topischer Anwendung auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen, die im Zusammenhang mit Sulfonamid-Derivaten gemeldet wurden, können auch bei Patienten auftreten, die Azarga erhalten. Zu diesen Überempfindlichkeitsreaktionen gehören u.a. das Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung auf die entsprechenden Anzeichen und Symptome hingewiesen und außerdem engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Beim Auftreten schwerwiegender Symptome oder bei Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Behandlung mit diesem Präparat sofort abzubrechen.
• -Betablocker haltige Augenlösungen können Beta-Agonisten (z.B. Adrenalin) hemmen. Im Falle einer Operation sollte der Anästhesist informiert werden, dass der Patient Timolol verwendet.
• +Betablocker-haltige Augenlösungen können Beta-Agonisten (z.B. Adrenalin) hemmen. Im Falle einer Operation sollte der Anästhesist informiert werden, dass der Patient Timolol verwendet.
• -Benzalkoniumchlorid, welches als Konservierungsmittel in ophthalmischen Produkten oft verwendet wird, kann Keratitis punctata, und/oder toxische ulzerative Keratopathien verursachen. Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann. Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht angewendet werden.
• -Da Azarga Benzalkoniumchlorid enthält, sind Patienten mit häufiger und längerer Anwendung sorgfältig zu überwachen.
• +Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann. Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht angewendet werden.
• +Da Azarga Benzalkoniumchlorid enthält, sind Patienten mit häufiger und längerer Anwendung sorgfältig zu überwachen.
• -Azarga enthält Brinzolamid, einen Carboanhydraseinhibitor. Brinzolamid wird auch bei der topischen Anwendung systemisch absorbiert. Bei Anwendung oraler Carboanhydraseinhibitoren sind Störungen des Säure-Basen-Haushaltes festgestellt worden. Bei Patienten, die Azarga erhalten, ist die Möglichkeit von Wechselwirkungen in Betracht zu ziehen.
• -In klinischen Studien wurden Azopt* (Brinzolamid) Augentropfensuspensionen ohne Zeichen unerwünschter Wechselwirkungen parallel mit Timolol Augentropfen eingesetzt. Eine Wechselwirkung zwischen Brinzolamid Augentropfensuspension und Miotika oder Adrenorezeptor-Agonisten wurde bei dessen Einsatz als antiglaukomatöse Zusatztherapie nicht untersucht.
• +Die folgenden Wechselwirkungen mit Azarga werden aufgrund möglicher Wechselwirkungen mit den Monokomponenten erwartet:
• +Azarga enthält den Carboanhydraseinhibitor Brinzolamid, welcher auch bei topischer Anwendung systemisch absorbiert wird. Störungen des Säure-Basen-Haushaltes wurden bei der oralen Anwendung von Carboanhydraseinhibitoren festgestellt. Bei Patienten, die Azarga erhalten, ist die Möglichkeit für entsprechende Wechselwirkungen (z.B mit nichtsteroidalen Antirheumathika (NSARs) und Salicylaten) deshalb in Betracht zu ziehen.
• +In klinischen Studien wurden Azopt (Brinzolamid) Augentropfensuspensionen ohne Zeichen unerwünschter Wechselwirkungen parallel mit Timolol Augentropfen eingesetzt. Eine Wechselwirkung zwischen Brinzolamid Augentropfensuspension und Miotika oder Adrenorezeptor-Agonisten wurde bei dessen Einsatz als antiglaukomatöse Zusatztherapie nicht untersucht.
• -Tierexperimentelle Studien haben nach systemischer Verabreichung eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Brinzolamid und Timolol bei Schwangeren vor.
• -Epidemiologische Studien zeigen keine Missbildungen, weisen jedoch auf das Risiko einer intrauterinen Wachstumsverzögerung hin, wenn Betablocker oral verabreicht werden. Ausserdem wurden bei Neugeborenen klinische Zeichen und Symptome einer Betablockade beobachtet (z.B. Bradykardie, Hypotension, Atemnot und Hypoglykämie), wenn Betablocker bis zur Entbindung angewendet wurden.
• +Es wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen hinsichtlich der Anwendung von Azarga oder den einzelnen Komponenten durchgeführt.
• +Tierexperimentelle Studien mit Brinzolamid haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Präklinische Daten). Reproduktionsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen mit Timolol zeigten keine Missbildungen. (siehe «Präklinische Daten»).
• +Epidemiologische Studien zeigen keine Missbildungen, weisen jedoch auf das Risiko einer intrauterinen Wachstumsverzögerung hin, wenn Betablocker oral verabreicht werden. Ausserdem wurden bei Neugeborenen klinische Zeichen und Symptome einer Betablockade beobachtet (z.B. Bradykardie, Hypotension, Atemnot und Hypoglykämie), wenn systemisch verabreichte Betablocker bis zur Entbindung angewendet wurden.
• -Studien zur Entwicklungstoxizität an Kaninchen, die orale Dosen von bis zu 6 mg/kg/Tag Brinzolamid erhielten (das 125fache der empfohlenen ophthalmischen Dosierung beim Menschen) ergaben trotz signifikanter Toxizitätszeichen bei den Muttertieren keinen Hinweis auf eine Beeinflussung der fetalen Entwicklung. Es wurden jedoch keine klinischen Studien an schwangeren Frauen durchgeführt.
• -Azarga sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Bei Anwendung von Brinzolamid-Timolol-Augentropfen bis zur Geburt sollte das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig überwacht werden.
• +Azarga sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Bei Anwendung von Azarga während der Schwangerschaft bis zur Geburt sollte das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig überwacht werden.
• -Azarga sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Brinzolamid beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Brinzolamid in die Milch übertritt. Betablocker, inkl. Timolol, werden in die Muttermilch ausgeschieden und haben das Potential, schwere unerwünschte Wirkungen beim Säugling hervorzurufen.
• -Bei therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen wäre die errechnete Dosis Timolol für das gestillte Kind zu gering, um eine klinisch relevante Beta-Blockade hervorzurufen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Brinzolamid in die Muttermilch übergeht.
• +Nach oraler Verabreichung von 14C-Brinzolamid an laktierende Ratten wurde in der Milch Radioaktivität in Konzentrationen gefunden, die unter denen im Blut und Plasma lagen.
• +Timolol tritt nach topischer Anwendung am Auge in die Muttermilch über. Orale Betablocker haben das Potential, schwere unerwünschte Wirkungen beim Säugling hervorzurufen. Bei therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen wäre die errechnete Dosis Timolol für das gestillte Kind zu gering, um klinisch relevante Symptome einer Beta-Blockade hervorzurufen.
• +Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Azarga verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Fertilität
• +Zu den Auswirkungen der topischen Anwendung von Azarga am Auge auf die Fertilität des Menschen wurden keine Studien durchgeführt. In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurden keine nachteiligen Auswirkungen von Brinzolamid auf die Fertilität oder Fortpflanzungsfähigkeit bei weiblichen und männlichen Ratten beobachtet.
• +
• -Die folgenden Nebenwirkungen sind folgendermassen klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) oder sehr selten (<10'000).
• +Die folgenden Nebenwirkungen sind folgendermassen klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) oder sehr selten (<1/10'000).
• -Erkankungen des Immunsystems: Anaphylaktischer Schock, Überempfindllichkeit.
• +Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaktischer Schock, Überempfindlichkeit.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie, Erythem, Ausschlag, Pruritus.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie, Erythem, Ausschlag, Pruritus, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN).
• -In einer 12-monatigen, kontrollierten klinischen Studie an Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, welche nach Meinung des Prüfers von einer kombinierten Therapie profitieren könnten, und welche einen durchschnittlichen Ausgangsdruck von 25 bis 27 mmHg hatten, betrug die durchschnittliche IOD-senkende Wirkung von Azarga bei einer zweimal-täglichen Gabe 7 bis 9 mmHg. Dabei zeigte sich Azarga, verglichen mit Dorzolamid 20 mg/ml + Timolol 5 mg/ml, in der durchschnittlichen IOD-Senkung zu allen Untersuchungszeitpunkten als mindestens ebenbürtig.
• +In einer 12-monatigen, kontrollierten klinischen Studie an Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, welche nach Meinung des Prüfers von einer kombinierten Therapie profitieren könnten, und welche einen durchschnittlichen Ausgangsdruck von 25 bis 27 mmHg hatten, betrug die durchschnittliche IOD-senkende Wirkung von Azarga bei einer zweimal-täglichen Gabe 8 bis 9 mmHg. Dabei zeigte sich Azarga, verglichen mit Dorzolamid 20 mg/ml + Timolol 5 mg/ml, in der durchschnittlichen IOD-Senkung zu allen Untersuchungszeitpunkten als nicht unterlegen.
• -Timolol wird über zwei Abbauwege metabolisiert. Der eine Abbauweg fügt eine Ethanolaminseitenkette an den Thiadazolring, während der andere Abbauweg dem morpholinen Stickstoffatom eine Ethanol-Seitenkette sowie eine zweite ähnliche Seitenkette mit einer Carbonylgruppe ans Stickstoffatom anhängt. Der Timolol-Metabolismus erfolgt hauptsächlich durch CYP2D6.
• +Im Menschen wird Timolol wird über zwei Abbauwege metabolisiert. Der eine Abbauweg fügt eine Ethanolaminseitenkette an den Thiadazolring, während der andere Abbauweg dem morpholinen Stickstoffatom eine Ethanol-Seitenkette sowie eine zweite ähnliche Seitenkette mit einer Carbonylgruppe ans Stickstoffatom anhängt. Die Hydroxylierung der endständigen Methylgruppe der t-Butylgruppe zu einem Alkohol ist ein untergeordneter Stoffwechselweg im Menschen. Der Timolol-Metabolismus erfolgt hauptsächlich in der Leber durch das CYP2D6-Isoenzym. Timolol wird im Auge nicht metabolisiert.
• -Nicht-klinische Daten ergaben, dass Brinzolamid kein spezielles Risiko für den Menschen darstellt, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, systemischen Toxizität, zum karzinogen Potential und zur Reproduktionstoxikologie.
• +Die präklinischen Daten zu Brinzolamid und Timolol lassen, basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität und zu topischen Augenreizungen, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Mit Azarga (Brinzolamid und Timolol) wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• -Die topische Verabreichung von Brinzolamid führte bei Kaninchen, die viermal täglich Konzentrationen von 10 mg/ml, 20 mg/ml und 40 mg/ml über einen Zeitraum von 1 bis 6 Monaten erhielten, zu einer leichten, statistisch signifikanten Zunahme der Hornhautdicke, die bei anderen Spezies nicht festzustellen war. Bei Langzeitgabe von 8 mg/kg/Tag Brinzolamid (entsprechend dem bis zu 250-fachen der empfohlenen täglichen klinischen Dosis von 28 Mikrogramm/kg/Tag) kam es bei Ratten zu Veränderungen, die an die Pharmakologie der Carboanhydrasehemmung geknüpft sind (d.h. verändertes Harnvolumen und Elektrolytverschiebungen, leichte Veränderung der Serum-Elektrolytspiegel).
• -Eine statistisch signifikant vermehrte Bildung von Harnblasentumoren wurde bei weiblichen Mäusen beobachtet, die 10 mg/kg/Tag Brinzolamid während 24 Monaten oral erhielten. Dosisabhängig kam es zu proliferativen Veränderungen der Harnblase nach 1, 3 und 10 mg/kg/Tag bei weiblichen und nach 3 und 10 mg/kg/Tag bei männlichen Mäusen. Die statistisch signifikant vermehrte Bildung von Blasentumoren war in erster Line auf das vermehrte Auftreten eines Tumors zurückzuführen, der nur bei Mäusen auftritt.
• -Aus Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben sich bei einer oralen Brinzolamid-Dosierung von bis zu 6 mg/kg/Tag beim Kaninchen trotz erheblicher Toxizitätszeichen der Muttertiere, keine Hinweise auf eine fetotoxische Wirkung. Bei ähnlichen Untersuchungen an Ratten kam es bei Feten von Muttertieren, die Brinzolamid-Dosen von 18 mg/kg/Tag erhalten hatten, zu einer leicht verminderten Ossifikation von Schädel und Sternumsegmenten; bei einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag wurde dies nicht nachgewiesen. Die Befunde wurden bei Dosierungen erhoben, die zu metabolischer Azidose führten und mit einer reduzierten Gewichtszunahme der Muttertiere und reduziertem Gewicht der Feten einhergingen. Dosisabhängig bewegte sich die Gewichtsreduktion bei den Nachkommen von Muttertieren, denen Brinzolamid oral verabreicht worden war, zwischen einer nur leichten Abnahme (um ca. 5–6%) bei 2 mg/kg/Tag und bis zu fast 14% bei 18 mg/kg/Tag.
• +Aus Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben sich bei einer oralen Brinzolamid-Dosierung von bis 6 mg/kg/Tag (das 61-Fache der maximal empfohlenen ophthalmischen Humandosis (MROHD) basierend auf der Körperoberfläche) beim Kaninchen, trotz erheblicher Toxizitätszeichen bei den Muttertieren, keine Hinweise auf eine fetotoxische Wirkung. Mortalität, Abmagerung, fehlende Darmentleerung und Aborte bei den Muttertieren wurden bei 6 mg/kg/Tag festgestellt. Bei Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten wurde bei Feten von Muttertieren, die Brinzolamid-Dosen von 18 mg/kg/Tag erhalten hatten (das 91-Fache der MROHD basierend auf die Körperoberfläche) eine leicht verminderte Ossifikation von Schädel und Sternumsegmenten beobachtet. Die Befunde wurden bei Dosierungen erhoben, die zu metabolischer Azidose führten und mit einer reduzierten Gewichtszunahme der Muttertiere und reduziertem Gewicht der Feten einhergingen.
• +In einer peri-/postnatalen Studie an Ratten wurde Brinzolamid in Dosierungen von bis 15 mg/kg/Tag oral verabreicht. Eine signifikante Abnahme der Nahrungsaufnahme sowie der mittleren Körpergewichtszunahme wurde bei den Muttertieren während der Trächtigkeit und Laktationszeit bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag festgestellt. Ein vermindertes Körpergewicht der Jungtiere wurde bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag beobachtet (das 76-Fache der MROHD basierend auf der Körperoberfläche).
• +Nach oraler Verabreichung von 14C-Brinzolamid an trächtigen Ratten wurde festgestellt, dass die Radioaktivität die Plazenta passierte und die Radioaktivitätswerte im fötalen Gewebe 3- bis 10-mal niedriger waren als die bei den Muttertieren gemessenen Werte.
• -Nicht-klinische Daten ergaben, dass Timolol kein spezielles Risiko für den Menschen darstellt, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosierung, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial. Studien zur Reproduktionstoxizität mit Timolol zeigten bei Ratten eine verzögerte Ossifikation des Fetus ohne Nebenwirkungen auf die postnatale Entwicklung (bei 50 mg/kg/Tag) und häufigere Resorption der Feten bei Kaninchen (bei 90 mg/kg/Tag).
• +Studien zur Embryofetaletoxizität von Timolol bei Mäusen, Ratten und Kaninchen mit oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag (das ≥254-Fache der MROHD basierend auf der Körperoberfläche) zeigten keine Hinweise auf fötale Missbildungen. Obwohl bei Ratten bei dieser Dosis eine verzögerte Knochenbildung beim Fötus beobachtet wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Jungtiere festgestellt.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Azarga, Augentropfensuspension soll 4 Wochen nach dem erstmaligen Öffnen des Behälters verworfen werden.
• -59179 (Swissmedic).
• +59179 (Swissmedic)
• -Januar 2021.
• +November 2022