• -Eine Dosis (Durchstechflasche) enthält 115 mg Natrium.
• +-Neuromyelitis-optica-Spektrumerkrankungen (NMOSD), die positiv für Anti-Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper sind und einen schubförmigen Krankheitsverlauf zeigen (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Soliris muss von einer medizinischen Fachperson und unter der Aufsicht eines mit der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder neuromuskulären Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden. Die behandelnden Ärzte müssen mit den Patienten über Nutzen und Risiken der Soliris-Behandlung sprechen und ihnen die Patienten-Informationsbroschüre und die Patientenkarte aushändigen.
• +Soliris muss von einer medizinischen Fachperson und unter der Aufsicht eines mit der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder neuromuskulären oder neuroinflammatorischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden. Die behandelnden Ärzte müssen mit den Patienten über Nutzen und Risiken der Soliris-Behandlung sprechen und ihnen die Patienten-Informationsbroschüre und die Patientenkarte aushändigen.
• -Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom (aHUS) und refraktäre generalisierte Myasthenia gravis (gMG)
• -Das Dosierungsschema zur Behandlung des aHUS und der refraktären gMG bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschliesst:
• +Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom (aHUS), refraktäre generalisierte Myasthenia gravis (gMG) und Neuromyelitis-optica-Spektrumerkrankungen (NMOSD)
• +Das Dosierungsschema zur Behandlung von aHUS, refraktärer gMG und NMOSD bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschliesst:
• -Soliris wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen mit refraktärer gMG untersucht.
• -Bei gleichzeitigem Plasmaaustausch/Plasmainfusion (Plasmapherese, Plasmaaustausch oder Infusion mit Fresh Frozen Plasma) bei Erwachsenen mit aHUS und refraktärer gMG sowie bei Kindern und Jugendlichen mit aHUS ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich:
• +Soliris wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen mit refraktärer gMG oder NMOSD untersucht.
• +Bei gleichzeitigem Plasmaaustausch/Plasmainfusion (Plasmapherese, Plasmaaustausch oder Infusion mit Fresh Frozen Plasma) bei Erwachsenen mit aHUS, refraktärer gMG und NMOSD sowie bei Kindern und Jugendlichen mit aHUS ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich:
• -hereditären Komplementdefekten
• +·mit hereditären Komplementdefekten
• -Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschliesslich PNH, aHUS und refraktärer gMG, die Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung verstärken, wie z.B. Hämolyse (PNH), TMA (aHUS) oder Exazerbation der MG (refraktäre gMG). Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.
• +Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschliesslich PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD, die Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung verstärken, wie z.B. Hämolyse (PNH), TMA (aHUS) oder Exazerbation der MG (refraktäre gMG) oder Schub (NMOSD). Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen, kann die Verabreichung von Soliris zu Infusionsreaktionen oder Immunogenität führen, die allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) verursachen könnten, obwohl sich die Störungen des Immunsystems innerhalb von 48 Stunden nach Gabe von Soliris in den PNH-, aHUS- und refraktäregMG-Studien sowie in weiteren Studien mit Soliris nicht von denen der Placebobehandlung unterschieden. In den klinischen Studien kam es bei keinem Patienten mit PNH, aHUS oder refraktärer gMG zu einer Infusionsreaktion, die das Absetzen von Soliris erforderte. Bei allen Patienten, bei denen schwere Infusionsreaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Soliris unterbrochen und eine geeignete medizinische Behandlung durchgeführt werden.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen, kann die Verabreichung von Soliris zu Infusionsreaktionen oder Immunogenität führen, die allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) verursachen könnten, obwohl sich die Störungen des Immunsystems innerhalb von 48 Stunden nach Gabe von Soliris in den PNH-, aHUS-, refraktäregMG-, NMOSD-Studien sowie in weiteren Studien mit Soliris nicht von denen der Placebobehandlung unterschieden. In den klinischen Studien kam es bei keinem Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD zu einer Infusionsreaktion, die das Absetzen von Soliris erforderte. Bei allen Patienten, bei denen schwere Infusionsreaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Soliris unterbrochen und eine geeignete medizinische Behandlung durchgeführt werden.
• +In einer placebo-kontrollierten Studie bei NMOSD zeigten 2 von 96 (2,1 %) der mit Soliris behandelten Patienten nach Studienbeginn (Baseline) eine Antikörperreaktion gegen das Arzneimittel (ADA). Beide Patienten waren negativ für neutralisierende Antikörper. Positive Proben zeigten ADA mit niedrigem Titer, die transient waren.
• +
• -Vor Beginn der Therapie mit Soliris wird empfohlen, dass Patienten mit PNH, aHUS und refraktärer gMG die gemäss den geltenden Impfrichtlinien empfohlenen Impfungen erhalten. Darüber hinaus müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor Verabreichung von Soliris gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden, es sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der Soliris Therapie verbunden wäre, wiegt schwerer als das Risiko einer Meningokokkeninfektion. Patienten, die eine Behandlung mit Soliris früher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y, W 135 und B, sofern verfügbar, werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken Serogruppen zu verhindern (siehe Abschnitt Meningokokkeninfektion).
• +Vor Beginn der Therapie mit Soliris wird empfohlen, dass Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD die gemäss den geltenden Impfrichtlinien empfohlenen Impfungen erhalten. Darüber hinaus müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor Verabreichung von Soliris gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden, es sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der Soliris Therapie verbunden wäre, wiegt schwerer als das Risiko einer Meningokokkeninfektion. Patienten, die eine Behandlung mit Soliris früher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y, W 135 und B, sofern verfügbar, werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken Serogruppen zu verhindern (siehe Abschnitt Meningokokkeninfektion).
• -Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschliesslich PNH, aHUS und refraktärer gMG, die Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung verstärken, wie z.B. Hämolyse (PNH), TMA (aHUS) oder Exazerbation der MG (refraktäre gMG). Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.
• +Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschliesslich PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD, die Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung verstärken, wie z.B. Hämolyse (PNH), TMA (aHUS), Exazerbation der MG (refraktäre gMG) oder Schub (NMOSD). Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.
• +Refraktäre gMG
• +NMOSD
• +Patienten, die in die klinischen Studien zu NMOSD eintraten, während sie noch eine Hintergrundtherapie mit Immunsuppressiva erhielten, setzten die Immunsuppressiva-Therapie während der Behandlung mit Soliris fort (siehe „Präklinische Daten“). Das Absetzen der Immunsuppressiva-Therapie bei NMOSD während der Behandlung mit Soliris wurde nicht untersucht. Wenn die Immunsuppressiva-Therapie reduziert oder abgesetzt wird, sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen NMOSD-Schubes zu beobachten.
• +Behandlungsabbruch bei NMOSD:
• +Die Anwendung von Soliris zur Behandlung von NMOSD wurde nur im Rahmen einer dauerhaften Anwendung untersucht und die Wirkung des Absetzens von Soliris wurde nicht beschrieben. Patienten, bei denen die Soliris-Behandlung abgesetzt wird, sollten sorgfältig auf Anzeichen eines möglichen NMOSD-Schubs überwacht werden.
• +Informationen zu Soliris
• +
• -Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
• +Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Aufgrund der potenziellen Hemmwirkung von Eculizumab auf die komplementabhängige Zytotoxizität von Rituximab kann Eculizumab die erwarteten pharmakodynamischen Wirkungen von Rituximab mindern.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode zur Verhinderung einer Schwangerschaft während der Behandlung und mindestens 5 Monate nach der letzten Eculizumab-Dosis in Betracht gezogen werden.
• +Bei gebärfähigen Frauen sollte die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode zur Verhinderung einer Schwangerschaft während der Behandlung und mindestens 5 Monate nach der letzten Eculizumab-Dosis in Betracht gezogen werden.
• -Eculizumab zur Behandlung der PNH wurde in drei klinischen Studien untersucht, die 195 mit Eculizumab behandelte Patienten umfassten. Die meisten dieser Patienten wurden in die Fortsetzungs-Studie E05-001 aufgenommen. In einer Studie wurde der Eculizumab-Behandlungsarm mit einem Placebo-Behandlungsarm verglichen.
• -Eculizumab zur Behandlung des aHUS wurde in zwei prospektiven kontrollierten Studien untersucht, die 37 Patienten umfassten (C08-002A/B und C08-003A/B). Zusätzliche Daten zur Arzneimittelsicherheit wurden bei 30 Patienten in einer retrospektiven Studie erhoben (C09-001r).
• +Unterstützende Sicherheitsdaten wurden in 30 abgeschlossenen und einer laufenden klinischen Studie erhoben, in denen 1.503 Patienten mit komplement-vermittelten Erkrankungen, einschliesslich PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD, mit Eculizumab behandelt wurden. Die häufigste Nebenwirkung war Kopfschmerz (trat am häufigsten in der Induktionsphase der Behandlung auf). Die schwerwiegendste Nebenwirkung war Meningokokken-Sepsis.
• +Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• +Tabelle 1 enthält Nebenwirkungen aus Spontanberichten und abgeschlossenen klinischen Studien mit Eculizumab, einschliesslich Studien bei PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD. Sehr häufige (≥ 1/10), häufige (≥ 1/100, < 1/10), gelegentliche (≥ 1/1000, < 1/100) oder seltene (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Nebenwirkungen von Eculizumab sind geordnet nach Organklassen und bevorzugter Bezeichnung aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmender Schwere gelistet.
• -Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei 1.407 Patienten aus den gesamten klinischen Studien mit Eculizumab, einschliesslich PNH, aHUS und refraktärer gMG, sowie seit der Markteinführung berichtet wurden
• +Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Patienten aus den gesamten klinischen Studien mit Eculizumab, einschliesslich PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD, und seit der Markteinführung berichtet wurden
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Lippenherpes Meningokokken- Infektiona, Sepsis, septischer Schock, Peritonitis, Infektion der unteren Atemwege, Pilzinfektion, Virusinfektion, Bronchitis, Abszess, Zellulitis, Grippe, gastrointestinale Infektion, Zystitis, Infektion, Sinusitis, Zahninfektion Aspergillus-Infektionb, bakterielle Arthritisb, Gonokokken-Infektion des Urogenitaltrakts, Haemophilus-influenzae- Infektion, Impetigo, Zahnfleischentzündung
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Lippenherpes Meningokokken- Infektionb, Sepsis, septischer Schock, Peritonitis, Infektion der unteren Atemwege, Pilzinfektion, Virusinfektion, Abszessa, Zellulitis, Grippe, gastrointestinale Infektion, Zystitis, Infektion, Sinusitis Aspergillus-Infektionc, bakterielle Arthritisc, Gonokokken-Infektion des Urogenitaltrakts, Haemophilus-influenzae- Infektion, Impetigo, Zahnfleischentzündung
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Schwindelgefühl, Dysgeusie, Tremor Parästhesie Synkope
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Schwindelgefühl, Dysgeusie Parästhesie, Tremor Synkope
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in Extremitäten Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Gelenkschwellung Trismus
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nierenschädigung, Dysurie Hämaturie
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Spontanerektion, Menstruations-störungen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, Schüttelfrost, Fatigue, grippeähnliche Erkrankung Ödeme, Thorax-Beschwerden, Asthenie, Schmerzen im Brustraum, Schmerzen an der Infusionsstelle Extravasat, Parästhesie an der Infusionsstelle, Wärmegefühl
• -Untersuchungen Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, γ-Glutamyltransferase erhöht, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt Coombs-Test positivb
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Myalgie Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Gelenkschwellung, Schmerzen in Extremitäten Trismus
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nierenschädigung, Dysurie, Hämaturie
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Spontanerektion Menstruations-störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort FieberFatigue, grippeähnliche Erkrankung Thorax-Beschwerden, Asthenie, Schmerzen im Brustraum, Schmerzen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Extravasat, Parästhesie an der Infusionsstelle, Wärmegefühl
• +Untersuchungen Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, γ-Glutamyltransferase erhöht, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt Coombs-Test positivc
• -*Siehe Abschnitt c. Beschreibung einzelner Nebenwirkungen
• -a = Meningokokkeninfektion umfasst die folgende Gruppe von „Preferred Terms“: Meningokokken-Sepsis, Meningokokken-Meningitis, Neisseria-Infektion
• -b = Seit der Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen
• +Einbezogene Studien: Asthma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), Dermatomyositis (C99-006), gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302 Daten-Cut-off 31. Dez. 2017), Neuromyelitis-optica- Spektrumerkrankungen (ECU-NMO-301), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), Psoriasis (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA Version 21.0.
• +*Siehe Abschnitt «Beschreibung einzelner Nebenwirkungen»
• +a Abszess umfasst die folgende Gruppe von Preferred Terms (PTs): Abszess Gliedmasse, Kolonabszess, Nierenabszess, subkutaner Abszess, Zahnabszess, hepatosplenischer Abszess, perirektaler Abszess, Rektalabszess.
• +b = Meningokokkeninfektion umfasst die folgende Gruppe von „Preferred Terms“: Meningokokken-Infektion, Meningokokken-Sepsis, Meningokokken-Meningitis, Neisseria-Infektion
• +c = Seit der Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen
• -Die schwerwiegendste unerwünschte Arzneimittel-Wirkung aller klinischen Studien, einschliesslich klinischen Studien bei PNH und aHUS, war das Auftreten einer Meningokokken-Sepsis, welche eine häufige Form einer Meningokokkeninfektion bei Patienten ist, die mit Soliris behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Andere Fälle von Neisseria-Arten wurden berichtet, einschliesslich Sepsis durch Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, und unspezifizierten Neisseria spp.
• -Bei 2 % der PNH-Patienten wurden mit einem ELISA-Test und bei 3 % der aHUS-Patienten wurden mit einem ECL-Test gegen Soliris gerichtete Antikörper nachgewiesen. In placebo-kontrollierten Studien bei refraktärer gMG wurden keine Antikörper gegen das Arzneimittel beobachtet. Wie bei allen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.
• +Die schwerwiegendste unerwünschte Arzneimittel-Wirkung aller klinischen Studien war das Auftreten einer Meningokokken-Sepsis, welche eine häufige Form einer Meningokokkeninfektion bei Patienten ist, die mit Soliris behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Andere Fälle von Neisseria-Arten wurden berichtet, einschliesslich Sepsis durch Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, und unspezifizierten Neisseria spp.
• +Bei 2 % der PNH-Patienten wurden mit einem ELISA-Test, bei 3 % der aHUS-Patienten und 2 % der NMOSD-Patienten mit einem ECL-Test gegen Soliris gerichtete Antikörper nachgewiesen. In placebo-kontrollierten Studien bei refraktärer gMG wurden keine Antikörper gegen das Arzneimittel beobachtet. Wie bei allen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.
• -Das bei den aHUS-Patienten beobachtete Sicherheitsprofil bei Jugendlichen (Patientenalter 12 Jahre bis < 18 Jahre) ist vergleichbar mit dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil. Bei Kindern mit aHUS (Patientenalter 2 Monate bis < 18 Jahre), die in den Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 untersucht wurden, erscheint das beobachtete Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit aHUS.
• +Bei Kindern mit aHUS (Patientenalter 2 Monate bis < 18 Jahre), die in den Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 untersucht wurden, erscheint das beobachtete Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit aHUS.
• -Soliris wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen mit refraktärer gMG untersucht.
• +Soliris wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen mit refraktärer gMG oder NMOSD untersucht.
• -Zusätzliche Sicherheitsdaten wurden in 13 abgeschlossenen klinischen Studien erhoben, in denen 856 Patienten, mit sechs anderen Erkrankungen als PNH, aHUS oder refraktärer gMG mit Eculizumab behandelt wurden. Bei einem ungeimpften Patienten mit idiopathischer membranöser Glomerulonephropathie trat eine Meningokokkenmeningitis auf. Die bei Patienten mit anderen Erkrankungen als PNH, aHUS oder refraktärer gMG gemeldeten Nebenwirkungen waren ähnlich denen bei Patienten mit PNH, aHUS oder refraktärer gMG (siehe Tabelle 1 oben). Aus diesen klinischen Studien gingen keine spezifischen Nebenwirkungen hervor.
• +Unterstützende Sicherheitsdaten wurden in 12 abgeschlossenen klinischen Studien erhoben, in denen 934 Patienten, mit sechs anderen Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD mit Eculizumab behandelt wurden. Bei einem ungeimpften Patienten mit idiopathischer membranöser Glomerulonephropathie trat eine Meningokokkenmeningitis auf. Die bei Patienten mit anderen Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD gemeldeten Nebenwirkungen waren ähnlich denen bei Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD (siehe Tabelle 1 oben). Aus diesen klinischen Studien gingen keine spezifischen Nebenwirkungen hervor.
• +Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• +
• -Die dauerhafte Verabreichung von Soliris bei PNH führte zu einer raschen und nachhaltigen Verringerung der komplementvermittelten hämolytischen Aktivität. Bei aHUS-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie durch die Behandlung mit Soliris blockiert.
• +Die dauerhafte Verabreichung von Soliris bei PNH führte zu einer raschen und nachhaltigen Verringerung der komplementvermittelten hämolytischen Aktivität.
• +Bei aHUS-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie durch die Behandlung mit Soliris blockiert.
• +Bei Patienten mit NMOSD führt eine durch Autoantikörper gegen AQP4 verursachte unkontrollierte Aktivierung des terminalen Komplements zur Entstehung der MAC- und C5a-abhängigen Entzündung, die Astrozytennekrose und eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke sowie das Absterben der umgebenden Oligodendrozyten und Neuronen zur Folge hat. Die dauerhafte Anwendung von Soliris führt zu einer sofortigen, vollständigen und anhaltenden Hemmung der terminalen Komplementaktivität (Eculizumab-Serumkonzentrationen ≥116µg/ml).
• +Neuromyelitis-optica-Spektrumerkrankungen
• +Daten von 143 Patienten in einer kontrollierten Studie (ECU-NMO-301) und von 119 Patienten, die in einer offenen Verlängerungsstudie (Studie ECU-NMO-302) weiterbehandelt wurden, wurden verwendet, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Soliris bei der Behandlung von Patienten mit NMOSD zu beurteilen.
• +Studie ECU-NMO-301 war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie mit Soliris bei Patienten mit NMOSD.
• +In Studie ECU-NMO-301 wurden NMOSD-Patienten mit positivem Serumtest auf Anti-AQP4-Antikörper, einer Anamnese mit mindestens 2 Schüben in den letzten 12 Monaten oder 3 Schüben in den letzten 24 Monaten und mindestens 1 Schub in den 12 Monaten vor dem Screening sowie einem Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von ≤ 7 im Verhältnis 2:1 auf Soliris (n = 96) oder Placebo (n = 47) randomisiert.
• +Den Patienten war es gestattet, während der Studie eine Hintergrundbehandlung mit Immunsuppressiva in stabiler Dosis, mit Ausnahme von Rituximab und Mitoxantron anzuwenden.
• +Die Patienten erhielten entweder mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Soliris eine Meningokokken-Impfung oder bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit geeigneten Antibiotika. In dem klinischen Entwicklungsprogramm für Eculizumab bei NMOSD betrug die Soliris-Dosis bei erwachsenen NMOSD-Patienten 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 1200 mg in Woche 5 ± 2 Tage und anschliessend 1200 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten gegeben.
• +Die Mehrheit (90,9 %) der Patienten war weiblich. Ungefähr die Hälfte der Patienten (49,0 %) war weiss. Das Durchschnittsalter bei der ersten Gabe des Studienmedikaments betrug 45 Jahre.
• +Tabelle 12: Krankheitsanamnese und Ausgangscharakteristika der Patienten in Studie ECU-NMO-301
• +Variable Statistik Placebo (N = 47) Eculizumab (N = 96) Insgesamt (N = 143)
• +NMOSD-Anamnese
• +Alter bei der ersten klinischen Manifestation der NMOSD (Jahre) Mittelwert (SD) 38,5 (14,98) 35,8 (14,03) 36,6 (14,35)
• +Median 38,0 35,5 36,0
• +Min, Max 12; 73 5; 66 5; 73
• +Zeitraum von der ersten klinischen Manifestation der NMOSD bis zur Anwendung der ersten Dosis des Studienmedikaments (Jahre) Mittelwert(SD) 6,601 (6,5863) 8,156 (8,5792) 7,645 (7,9894)
• +Median 3,760 5,030 4,800
• +Min, Max 0,51; 29,10 0.41, 44.85 0,41; 44,85
• +Anamnestische annualisierte Schubrate innerhalb von 24 Monaten vor dem Screening Mittelwert (SD) 2,07 (1,037) 1,94 (0,896) 1,99 (0,.943)
• +Median 1,92 1,85 1,92
• +Min, Max 1,0; 6,4 1.0, 5.7 1,0; 6,4
• +Ausgangscharakteristika
• +EDSS-Ausgangsscore Mittelwert (SD) 4,26 (1,510) 4,15 (1,646) 4,18 (1,598)
• +Median 4,00 4,00 4,00
• +Min, Max 1,0; 6,5 1,0; 7,0 1,0; 7,0
• +Keine IST-Anwendung zu Studienbeginn n (%) 13 (27,7) 21 (21,9) 34 (23,8)
• +
• +Abkürzungen: EDSS = Expanded Disability Status Scale; IST = Immunsupressiva -Therapie; Max = Maximum; Min = Minimum; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrumerkrankungen; SD = Standardabweichung (standard deviation).
• +Der primäre Endpunkt von Studie ECU-NMO-301 war die Dauer bis zum ersten Schub während der Studie gemäss der Bestätigung durch ein unabhängiges und für die Behandlung verblindetes Komitee. Während der Studie wurde ein signifikanter Effekt von Eculizumab im Vergleich zu Placebo bezüglich der Dauer bis zum Auftreten des ersten bestätigten Schubs beobachtet (relative Risikoreduktion 94 %; Hazard Ratio 0,058; p<0,0001) (Abbildung 2). Die mit Soliris behandelten Patienten zeigten eine ähnliche Verbesserung der Dauer bis zum ersten bestätigten Schub während der Studie mit oder ohne begleitende IST-Therapie.
• +(image)
• +Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zum ersten bestätigten Rezidiv während der Studie – vollständiges Analyseset
• +Hinweis: Patienten, bei denen kein bestätigter Schub während der Studie auftrat, wurden am Ende des Studienzeitraums zensiert.
• +Stratifizierte Analysen basieren auf vier Randomisierungsstraten:
• +(i) niedriger EDSS bei Randomisierung (<= 2,0), (ii) hoher EDSS (> = 2,5 bis <= 7) und nicht vorbehandelt bei Randomisierung, (iii) hoher EDSS (> = 2,5 bis <= 7) und Fortsetzung derselben IST(s) seit dem letzten Schub bei der Randomisierung, (iv) hoher EDSS (> = 2,5 bis <= 7) und Änderungen bei den IST(s) seit dem letzten Schub bei der Randomisierung.
• +1 Basierend auf der Kaplan-Meier-Methode.
• +2 Basierend auf der komplementären Log-Log-Transformation.
• +3 Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.
• +4 Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell.
• +5 Wald-Konfidenzintervall.
• +Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall (confidence interval); EDSS = Expanded Disability Status Scale; IST = Immunsuppressiva-Therapie
• +Das Verhältnis der bestätigten jährlichen Schubrate (annualized relapse rate, ARR) während der Studie (95% CI) für Eculizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,045 (0,013; 0,151). Dies entspricht einer relativen Reduktion der bestätigten ARR während der Studie von 95,5% bei Patienten, die mit Eculizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo (p <0,0001) (Tabelle 13).
• +Tabelle 13: Bestätigte annualisierte Schubrate während der Studie – vollständiges Analyseset
• +Variable Statistik Placebo (N = 47) Eculizumab (N = 96)
• +Gesamtzahl der Rezidive Summe 21 3
• +Gesamtzahl der Patientenjahre im Studienzeitraum n 52,41 171,32
• +Adjustierte bestätigte ARRa Rate 0,350 0,016
• +95% CI 0,199; 0,616 0,005; 0,050
• +Behandlungseffekta Rate Ratio (Eculizumab/Placebo) … 0,045
• +95% CI … 0,013; 0,151
• +p-Wert … <0,0001
• +aBasierend auf einer Poisson-Regression, angepasst um Randomisierungsstraten und die historische ARR in 24 Monaten vor dem Screening. Abkürzungen: ARR = annualisierte Schubrate; CI = Konfidenzintervall.
• +
• +Verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten, wiesen die mit Soliris behandelten Patienten niedrigere annualisierte Raten auf für stationäre Behandlungen (0,04 für Soliris versus 0,31 für Placebo), intravenöse Kortikosteroid-Anwendungen zur Behandlung von akuten Schüben (0,07 für Soliris versus 0,42 für Placebo) und Plasmaaustausch-Behandlungen (0,02 für Soliris versus 0,19 für Placebo).
• +Die Messung der Veränderungen von Studienbeginn bis Studienende bei den sekundären Endpunkten neurologische Behinderungen (EDSS-Score [nominaler p-Wert = 0,0597] und mRS [nominaler p-Wert = 0,0154]), Funktionseinschränkung (HAI [nominaler p-Wert = 0,0002]) und Lebensqualität (EQ-5D VAS [nominaler p-Wert = 0,0309] und EQ-5D Index [nominaler p-Wert = 0,0077]) fiel zu Gunsten von Eculizumab gegenüber Placebo aus.
• +Eine Zwischenanalyse der Studie ECU-NMO-302 (mediane Behandlungsdauer 20,00 Wochen [0,1; 198,4 Wochen]) zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Abnahme der ARR während der Studie (gemäss Entscheidung des behandelnden Arztes) unter der Eculizumab-Behandlung, basierend auf der medianen (Min, Max) Veränderung (-1,829 [-6,38; 1,63], p <0,0001) gegenüber der anamnestischen ARR (24 Monate vor dem Screening in der Studie ECU-NMO-301).
• +Insgesamt liegen für die Behandlung mit Soliris über 20 Wochen nur limitierte Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit vor.
• +In der Studie ECU-MG-302 hatten Ärzte die Möglichkeit, bestehende Hintergrundtherapien mit Immunsuppressiva anzupassen. In diesem Rahmen war die häufigste Änderung der immunsuppressiven Therapie eine Verringerung der Immunsuppressiva-Dosis, die bei 18,5% der Patienten erfolgte. Zudem brachen 6,7% der Patienten eine bestehende IST-Therapie ab.
• +Soliris (Eculizumab) wurde nicht im Hinblick auf die Behandlung von akuten Schüben bei NMOSD-Patienten untersucht.
• +Refraktäre gMG
• +Neuromyelitis-optica-Spektrumerkrankungen
• +Soliris wurde nur in insgesamt 9 älteren Patienten mit NMOSD (3 unter Placebo, 6 unter Eculizumab untersucht, so dass keine verlässlichen Aussagen über Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Population getroffen werden können.
• -Die Behandlung mit Eculizumab entsprechend dem Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche führte zu einer Verminderung der intravaskulären Hämolyse, gemessen anhand des Serum-LDH Spiegels. Die Behandlung führte auch zu einer deutlichen Reduktion oder Elimination des Bedarfes an Bluttransfusionen und tendenziell zu einer generellen Verbesserung des Allgemeinzustandes. Die Wirksamkeit einer Behandlung mit Eculizumab bei pädiatrischen Patienten mit PNH scheint mit der Wirksamkeit bei Erwachsenen mit PNH übereinzustimmen, die in den Zulassungsstudien (C04-001 und C04-002) behandelt wurden (Tabelle 3 und 12).
• -Tabelle 12: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PNH in Studie M07-005
• +Die Behandlung mit Eculizumab entsprechend dem Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche führte zu einer Verminderung der intravaskulären Hämolyse, gemessen anhand des Serum-LDH Spiegels. Die Behandlung führte auch zu einer deutlichen Reduktion oder Elimination des Bedarfes an Bluttransfusionen und tendenziell zu einer generellen Verbesserung des Allgemeinzustandes. Die Wirksamkeit einer Behandlung mit Eculizumab bei pädiatrischen Patienten mit PNH scheint mit der Wirksamkeit bei Erwachsenen mit PNH übereinzustimmen, die in den Zulassungsstudien (C04-001 und C04-002) behandelt wurden (Tabelle 3 und 14).
• +Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PNH in Studie M07-005
• -Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r
• +Tabelle 15: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einer kürzeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurden eine Kontrolle der TMA und eine Verbesserung der Nierenfunktion unter Eculizumab-Behandlung erreicht (Tabelle 13).
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einer längeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurde eine Kontrolle der TMA unter Eculizumab-Behandlung erreicht. Die Nierenfunktion verbesserte sich jedoch auf Grund der bereits bestehenden irreversiblen Nierenschädigung nicht (Tabelle 14).
• -Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r in Bezug auf die Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einer kürzeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurden eine Kontrolle der TMA und eine Verbesserung der Nierenfunktion unter Eculizumab-Behandlung erreicht (Tabelle 15).
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einer längeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurde eine Kontrolle der TMA unter Eculizumab-Behandlung erreicht. Die Nierenfunktion verbesserte sich jedoch auf Grund der bereits bestehenden irreversiblen Nierenschädigung nicht (Tabelle 16).
• +Tabelle 16: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r in Bezug auf die Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)
• -Um in die Studie aufgenommen werden zu können, mussten die Patienten eine Thrombozytenzahl aufweisen, die unterhalb der unteren Grenze des Normalbereichs lag, zudem Anzeichen für eine Hämolyse wie einen erhöhten Serum-LDH-Spiegel oberhalb des oberen Normalbereichs und einen Serum-Kreatinin-Spiegel ≥ 97. Perzentile im Verhältnis zum Alter ohne chronischen Dialysebedarf. Das mediane Alter der Patienten lag bei 6,5 Jahren (Spanne: 5 Monate bis 17 Jahre). Die Patienten, die in die Studie zu aHUS C10-003 aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %. 50 % der Patienten hatten eine festgestellte Mutation eines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt erhielten 10 Patienten eine Plasmainfusion, einen Plasmaaustausch oder eine Soliris-Gabe vor Beginn der Behandlung mit Soliris. Tabelle 15 fasst die klinischen Eigenschaften und die Eigenschaften, die in Zusammenhang mit der Erkrankung der Patienten bei Beginn der Studie C10-003 stehen, zusammen.
• -Tabelle 15: Eigenschaften der pädiatrischen Patienten bei Beginn der Studie zu aHUS C10-003
• +Um in die Studie aufgenommen werden zu können, mussten die Patienten eine Thrombozytenzahl aufweisen, die unterhalb der unteren Grenze des Normalbereichs lag, zudem Anzeichen für eine Hämolyse wie einen erhöhten Serum-LDH-Spiegel oberhalb des oberen Normalbereichs und einen Serum-Kreatinin-Spiegel ≥ 97. Perzentile im Verhältnis zum Alter ohne chronischen Dialysebedarf. Das mediane Alter der Patienten lag bei 6,5 Jahren (Spanne: 5 Monate bis 17 Jahre). Die Patienten, die in die Studie zu aHUS C10-003 aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %. 50 % der Patienten hatten eine festgestellte Mutation eines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt erhielten 10 Patienten eine Plasmainfusion, einen Plasmaaustausch oder eine Soliris-Gabe vor Beginn der Behandlung mit Soliris. Tabelle 17 fasst die klinischen Eigenschaften und die Eigenschaften, die in Zusammenhang mit der Erkrankung der Patienten bei Beginn der Studie C10-003 stehen, zusammen.
• +Tabelle 17: Eigenschaften der pädiatrischen Patienten bei Beginn der Studie zu aHUS C10-003
• -Tabelle 16 fasst die Ergebnisse aus der Studie zu aHUS C10-003 hinsichtlich der Wirksamkeit zusammen.
• -Tabelle 16: Ergebnisse zur Wirksamkeit der prospektiven aHUS Studie C10-003
• +Tabelle 18 fasst die Ergebnisse aus der Studie zu aHUS C10-003 hinsichtlich der Wirksamkeit zusammen.
• +Tabelle 18: Ergebnisse zur Wirksamkeit der prospektiven aHUS Studie C10-003
• -Eine Langzeitbehandlung mit Soliris (Median 55 Wochen im Bereich von 1 Tag bis 107 Wochen) war mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei aHUS-Patienten im Kindes- und Jugendalter verbunden. Wenn die Soliris-Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichte 1 weiterer Patient (68 % der Patienten insgesamt) ein vollständiges TMA-Ansprechen. Weitere 2 Patienten (91 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung der hämatologischen Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 19 der 22 Patienten (86 %) eine Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml / min / 1,73 m2, im Vergleich zum Ausgangswert. Kein Patient benötigte unter Soliris eine erneute Dialyse.
• +Eine Langzeitbehandlung mit Soliris (Median 55 Wochen im Bereich von 1 Tag bis 107 Wochen) war mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei aHUS-Patienten im Kindesund Jugendalter verbunden. Wenn die Soliris-Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichte 1 weiterer Patient (68 % der Patienten insgesamt) ein vollständiges TMA-Ansprechen. Weitere 2 Patienten (91 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung der hämatologischen Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 19 der 22 Patienten (86 %) eine Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml / min / 1,73 m2, im Vergleich zum Ausgangswert. Kein Patient benötigte unter Soliris eine erneute Dialyse.
• +Neuromyelitis-optica-Spektrumerkrankungen
• +Soliris wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen mit NMOSD untersucht.
• +
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Bei 40 Patienten mit PNH wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachgabe mittels eines Ein-Kompartiment-Modells untersucht. Die mittlere Clearance betrug 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, das mittlere Verteilungsvolumen 110,3 ± 17,9 ml/kg und die mittlere Eliminationshalbwertszeit 11,3 ± 3,4 Tage. Auf der Grundlage dieser PK-Parameter ist das Erreichen des Steady State nach etwa 49 bis 56 Tagen zu erwarten.
• +Bei 40 Patienten mit PNH wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachgabe mittels eines Ein-Kompartiment-Modells untersucht. Die mittlere Clearance betrug 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, das mittlere Verteilungsvolumen 110,3 ± 17,9 ml/kg und die mittlere Eliminationshalbwertszeit 11,3 ± 3,4 Tage. Der Steady-State wird bei Anwendung des Dosierungsschemas für erwachsene PNH-Patienten nach 4 Wochen erreicht.
• -PNH und refraktäre gMG
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Soliris bei speziellen Patientenpopulationen durchgeführt, die nach Geschlecht, ethnischer Abstammung, Alter (geriatrische Patienten) oder Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung identifiziert wurden.
• -Die in der Population mit refraktärer gMG beobachteten PK-Parameter stimmen mit den Beobachtungen in der PNH- und aHUS-Patientengruppe überein.
• -Die durch freie C5-Konzentrationen von <0,5 µg/ml gemessene pharmakodynamische Aktivität korreliert mit einer im Wesentlichen vollständigen Blockade der terminalen Komplementaktivität bei Patienten mit PNH, aHUS und refraktärer gMG.
• +Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Soliris bei speziellen Patientenpopulationen durchgeführt, die nach Geschlecht, ethnischer Abstammung, Alter (geriatrische Patienten) oder Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung identifiziert wurden. Die Populations-PK-Analyse von Daten aus Studien mit PNH-, aHUS-, gMG- und NMOSD-Patienten ergab, dass Geschlecht, ethnische Abstammung, Alter (geriatrisch) oder das Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung die PK von Eculizumab nicht beeinflussen. Das Körpergewicht war eine signifikante Kovariable, die bei pädiatrischen Patienten zu einer geringeren Eculizumab-Clearance führte und eine auf dem Körpergewicht basierende Dosierung bei pädiatrischen Patienten erforderte.
• +Die PK-Parameter in den Patientengruppen mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD stimmen überein.
• +Die durch freie C5-Konzentrationen von <0,5 µg/ml gemessene pharmakodynamische Aktivität korreliert mit einer im Wesentlichen vollständigen Blockade der terminalen Komplementaktivität bei Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD.
• -Die Pharmakokinetik von Eculizumab wurde in der Studie M07-005 bei 7 pädiatrischen Patienten mit PNH (Alter 11 bis unter 18 Jahre) untersucht.
• -Bei Jugendlichen war das Körpergewicht ein signifikanter Einflussfaktor (siehe Angaben zu Kindern mit aHUS oben). In der Studie M07-005 lag die Eculizumab-Clearance bei 10.5 ml/Std. Es fehlen pharmakokinetische Daten in der PNH-Patienten <40 kg Körpergewicht. Aufgrund der vergleichbaren pathogenetischen Mechanismus in PNH und aHUS wird ein vergleichbares PK-Profil in beiden Indikationen angenommen, und es sind keine unterschiedlichen Dosierungen angezeigt.
• -aHUS
• -Die Pharmakokinetik von Soliris wurde bei aHUS-Patienten mit einer Reihe von Nierenfunktionsstörungen sowie in Abhängigkeit vom Alter untersucht. In diesen aHUS-Subpopulationen wurden keine Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter beobachtet.
• -
• +Die Pharmakokinetik von Eculizumab wurde in der Studie M07-005 bei pädiatrischen Patienten mit PNH (Alter 11 bis unter 18 Jahre) sowie in den Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 bei pädiatrischen Patienten mit aHUS (im Alter von 2 Jahren bis unter 18 Jahren) unter Anwendung eines auf dem Körpergewicht basierenden Dosierungsschemas untersucht.
• +Bei Jugendlichen mit PNH war das Körpergewicht ein signifikanter Einflussfaktor (siehe Angaben zu Kindern mit aHUS oben). In der Studie M07-005 lag die Eculizumab-Clearance bei 10.5 ml/Std. Es fehlen pharmakokinetische Daten in der PNH-Patienten <40 kg Körpergewicht. Aufgrund der vergleichbaren pathogenetischen Mechanismus in PNH und aHUS wird ein vergleichbares PK-Profil in beiden Indikationen angenommen, und es sind keine unterschiedlichen Dosierungen angezeigt.
• -Dezember 2019
• +August 2020