• -Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern. Die offiziellen Empfehlungen zur indikationsgerechten Anwendung von Antibiotika sollten berücksichtigt werden. Es wurde über Fälle von schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Meningokokkeninfektionen bei mit Soliris behandelten Patienten berichtet. Alle Patienten sollten auf Frühzeichen einer Meningokokkeninfektion überwacht, bei Infektionsverdacht sofort untersucht und, falls erforderlich, mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Die Patienten sollten über diese Anzeichen und Symptome sowie die für eine sofortige ärztliche Behandlung einzuleitenden Schritte informiert werden.
• +Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern. Die offiziellen Empfehlungen zur indikationsgerechten Anwendung von Antibiotika sollten berücksichtigt werden. Es wurde über Fälle von schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Meningokokkeninfektionen bei mit Soliris behandelten Patienten berichtet. Sepsis ist eine häufige Folge von Meningokokkeninfektion bei Patienten, die mit Soliris behandelt werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Alle Patienten sollten auf Frühzeichen einer Meningokokkeninfektion überwacht, bei Infektionsverdacht sofort untersucht und, falls erforderlich, mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Die Patienten sollten über diese Anzeichen und Symptome sowie die für eine sofortige ärztliche Behandlung einzuleitenden Schritte informiert werden.
• -Aufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte eine Therapie mit Soliris bei Patienten mit akuten systemischen Infektionen nur mit Vorsicht durchgeführt werden. Ein Anstieg der Anzahl und Schwere der Infektionen, insbesondere durch bekapselte Bakterien, kann nicht ausgeschlossen werden. Die Patienten sollten in Bezug auf potentiell schwerwiegende Infektionen informiert und über deren Anzeichen und Symptome aufgeklärt werden.
• +Aufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte eine Therapie mit Soliris bei Patienten mit akuten systemischen Infektionen nur mit Vorsicht durchgeführt werden. Patienten könnten eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Infektionen, insbesondere mit Neisseria und bekapselten Bakterien, aufweisen. Es wurden schwerwiegende Infektionen mit Neisseria-Arten (zusätzlich zu Neisseria meningitidis) einschliesslich disseminierter Gonokokkeninfektionen berichtet. Ärzte sollten die Patienten dahingehend beraten, wie man einer Gonorrhoe vorbeugen kann.
• +Eine Langzeitbehandlung mit intravenösem humanem Immunglobulin (IVIg) kann den durch den endosomalen neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) vermittelten Recyclingmechanismus von monoklonalen Antikörpern wie Eculizumab beeinträchtigen und so zu einer Abnahme der Eculizumab-Konzentration im Serum führen. Es wurden keine Studien mit Eculizumab zur Erfassung von Wechselwirkungen bei mit IVIg behandelten Patienten durchgeführt.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Lippenherpes Meningokokken- Infektiona, Sepsis, septischer Schock, Peritonitis, Infektion der unteren Atemwege, Pilzinfektion, Virusinfektion, Bronchitis, Abszess, Zellulitis, Grippe, gastrointestinale Infektion, Zystitis, Infektion, Sinusitis, Zahninfektion Aspergillus-Infektionb, bakterielle Arthritisb, Gonokokken-Infektion des Urogenitaltrakts, Haemophilus-influenzae- Infektion, Impetigo, Zahnfleischentzündung
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (inklusive Zysten und Polypen) Malignes Melanom, Myelodysplastisches Syndrom
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Leukopenie, Anämie Thrombozytopenie, Lymphopenie Hämolyse*, abnormer Gerinnungsfaktor, Erythrozyten-Agglutination, Koagulopathie
• -Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion , Hypersensitivität
• -Endokrine Erkrankungen Morbus Basedow
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetitverlust
• -Psychiatrische Erkrankungen Insomnie Angst, Depression, Stimmungsschwankungen Abnorme Träume, Schlafstörungen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Lippenherpes Meningokokken- Infektiona, Sepsis, septischer Schock, Peritonitis, Infektion der unteren Atemwege, Pilzinfektion, Virusinfektion, Bronchitis, Abszess, Zellulitis, Grippe, gastrointestinale Infektion, Zystitis, Infektion, Sinusitis, Zahninfektion Aspergillus-Infektionb, bakterielle Arthritisb, Gonokokken-Infektion des Urogenitaltrakts, Haemophilus-influenzae- Infektion, Impetigo, Zahnfleischentzündung
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (inklusive Zysten und Polypen) Malignes Melanom, Myelodysplastisches Syndrom
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Leukopenie, Anämie Thrombozytopenie, Lymphopenie Hämolyse*, abnormer Gerinnungsfaktor, Erythrozyten-Agglutination, Koagulopathie
• +Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion , Hypersensitivität
• +Endokrine Erkrankungen Morbus Basedow
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetitverlust
• +Psychiatrische Erkrankungen Insomnie Angst, Depression, Stimmungsschwankungen Abnorme Träume, Schlafstörungen
• -Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen Bindehautreizung,
• -Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths Tinnitus, Vertigo
• -Herzerkrankungen Palpitation
• -Gefässerkrankungen Hypertonie Akzelerierte Hypertonie, Hypotonie, Hitzewallungen, Venenerkrankung Hämatom
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Oropharyngeale Schmerzen, Husten Dyspnoe, Nasenbluten, Halsreizung, verstopfte Nase, Rhinorrhoe
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen Obstipation, Dyspepsie, abdominales Spannungsgefühl Gastroösophageale Refluxkrankheit, schmerzendes Zahnfleisch
• -Leber- und Gallenerkrankungen Ikterus
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag, Pruritus, Alopezie Urtikaria, Erythem, Petechien, Hyperhidrose, trockene Haut Dermatitis, Depigmentstörung der Haut
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in Extremitäten Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Gelenkschwellung Trismus
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nierenschädigung, Dysurie Hämaturie
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Spontanerektion, Menstruations-störungen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, Schüttelfrost, Fatigue, grippeähnliche Erkrankung Ödeme, Thorax-Beschwerden, Asthenie, Schmerzen im Brustraum, Schmerzen an der Infusionsstelle Extravasat, Parästhesie an der Infusionsstelle, Wärmegefühl
• -Untersuchungen Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, γ-Glutamyltransferase erhöht, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt Coombs-Test positivb
• -Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Infusionsbedingte Reaktion
• +Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen Bindehautreizung,
• +Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths Tinnitus, Vertigo
• +Herzerkrankungen Palpitation
• +Gefässerkrankungen Hypertonie Akzelerierte Hypertonie, Hypotonie, Hitzewallungen, Venenerkrankung Hämatom
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Oropharyngeale Schmerzen, Husten Dyspnoe, Nasenbluten, Halsreizung, verstopfte Nase, Rhinorrhoe
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen Obstipation, Dyspepsie, abdominales Spannungsgefühl Gastroösophageale Refluxkrankheit, schmerzendes Zahnfleisch
• +Leber- und Gallenerkrankungen Ikterus
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag, Pruritus, Alopezie Urtikaria, Erythem, Petechien, Hyperhidrose, trockene Haut Dermatitis, Depigmentstörung der Haut
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in Extremitäten Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Gelenkschwellung Trismus
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nierenschädigung, Dysurie Hämaturie
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Spontanerektion, Menstruations-störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, Schüttelfrost, Fatigue, grippeähnliche Erkrankung Ödeme, Thorax-Beschwerden, Asthenie, Schmerzen im Brustraum, Schmerzen an der Infusionsstelle Extravasat, Parästhesie an der Infusionsstelle, Wärmegefühl
• +Untersuchungen Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, γ-Glutamyltransferase erhöht, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt Coombs-Test positivb
• +Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Infusionsbedingte Reaktion
• -Die schwerwiegendste unerwünschte Arzneimittel-Wirkung aller klinischenStudien, einschliesslich klinischen Studien bei PNH und aHUS, war das Auftreten von Meningokokkenseptikämie (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). In den abgeschlossenen klinischen Studien bei refraktärer gMG wurden keine Meningokokkeninfektionen gemeldet.
• +Die schwerwiegendste unerwünschte Arzneimittel-Wirkung aller klinischenStudien, einschliesslich klinischen Studien bei PNH und aHUS, war das Auftreten einer Meningokokken-Sepsis, welche eine häufige Form einer Meningokokkeninfektion bei Patienten ist, die mit Soliris behandelt werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Andere Fälle von Neisseria-Arten wurden berichtet, einschließlich Sepsis durch Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, und unspezifizierten Neisseria spp.
• -Bei den meisten PNH-Patienten reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa 35 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen komplementvermittelten intravaskulären Hämolyse aus.
• +Bei den meisten PNH-Patienten reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa 35 µg/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen komplementvermittelten intravaskulären Hämolyse aus.
• -Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Soliris behandelt wurden, erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität. Bei allen Patienten mit aHUS reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa 50-100 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität aus.
• +Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Soliris behandelt wurden, erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität. Bei allen Patienten mit aHUS reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa 50-100 µg/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität aus.
• - C04-001 C04-002
• + C04-001 C04-002
• - C04-001 C04-002*
• - Placebo N = 44 SOLIRIS N = 43 p-Wert SOLIRIS N = 97 p-Wert
• + C04-001 C04-002*
• + Placebo N = 44 SOLIRIS N = 43 p-Wert SOLIRIS N = 97 p-Wert
• -FACIT-Fatigue (Effektgrösse) 1,12 < 0,001 1,14 < 0,001
• +FACIT-Fatigue (Effektgrösse) 1,12 < 0,001 1,14 < 0,001
• - M07-001
• + M07-001
• - C08-002A/B N = 17 C08-003A/B N = 20
• - Nach 26 Wochen Nach 2 Jahren1 5 (-17,5-28) p = 0,64 \ 2 Jahren Nach 2 Jahren1
• + C08-002A/B N = 17 C08-003A/B N = 20
• + Nach 26 Wochen Nach 2 Jahren1 5 (-17,5-28) p = 0,64 \ 2 Jahren Nach 2 Jahren1
• -TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min/max) - prä-Eculizumab - unter Eculizumab p-Wert 0,88 (0,04/1,59) 0 (0/0,31) p < 0,0001 0,88 (0,04/1,59) 0 (0/0,31) p <0,0001 0,23 (0,05/1,09) 0 p < 0,0001 0,23 (0,05/1,09) 0 P<0,0001
• +TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min/max) - prä-Eculizumab - unter Eculizumab p-Wert 0,88 (0,04/1,59) 0 (0/0,31) p < 0,0001 0,88 (0,04/1,59) 0 (0/0,31) p <0,0001 0,23 (0,05/1,09) 0 p < 0,0001 0,23 (0,05/1,09) 0 P<0,0001
• -TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min, max): prä-Eculizumab unter Eculizumab 0,63 (0; 1,38) 0 (0; 0,58)
• +TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min, max): prä-Eculizumab unter Eculizumab 0,63 (0; 1,38) 0 (0; 0,58)
• - Soliris (n=62) Placebo (n=63)
• + Soliris (n=62) Placebo (n=63)
• -Ausgangswert MG-ADL-Score
• +Ausgangswert MG-ADL-Score
• -Ausgangswert QMG-Score
• +Ausgangswert QMG-Score
• - P – Wert
• - Mittelwert (SD) Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test
• + P – Wert
• + Mittelwert (SD) Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test
• -TMA Interventionsrate, Median pro Tag (Spanne) prä-Eculizumab unter Eculizumab 1 (0/2) <1 (0/<1) <1 (0,07/1.46) 0 (0/<1) <1 (0/2) 0 (0/<1)
• +TMA Interventionsrate, Median pro Tag (Spanne) prä-Eculizumab unter Eculizumab 1 (0/2) <1 (0/<1) <1 (0,07/1.46) 0 (0/<1) <1 (0/2) 0 (0/<1)
• - Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer TMA
• + Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer TMA
• -TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min, max): prä-Eculizumab, unter Eculizumab n.a. n.a. 0,4 (0; 1,7) 0 (0; 1.01)
• +TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min, max): prä-Eculizumab, unter Eculizumab n.a. n.a. 0,4 (0; 1,7) 0 (0; 1.01)
• -Bei PNH-Patienten korreliert die pharmakodynamische Aktivität direkt mit den Eculizumab-Serumkonzentrationen, und die Aufrechterhaltung von Talspiegeln über ³ 35 Mikrogramm/ml führt bei den meisten PNH-Patienten zur praktisch vollständigen Blockade der hämolytischen Aktivität.
• +Bei PNH-Patienten korreliert die pharmakodynamische Aktivität direkt mit den Eculizumab-Serumkonzentrationen, und die Aufrechterhaltung von Talspiegeln über ³ 35 µg/ml führt bei den meisten PNH-Patienten zur praktisch vollständigen Blockade der hämolytischen Aktivität.
• -Bei aHUS-Patienten korreliert die pharmakodynamische Wirkung direkt mit den Eculizumab-Serumkonzentrationen. Das Aufrechterhalten von Talspiegeln von etwa 50-100 Mikrogram/ml reicht für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität bei allen aHUS-Patienten aus.
• +Bei aHUS-Patienten korreliert die pharmakodynamische Wirkung direkt mit den Eculizumab-Serumkonzentrationen. Das Aufrechterhalten von Talspiegeln von etwa 50-100 µg/ml reicht für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität bei allen aHUS-Patienten aus.
• -Dieses Arzneimittel darf, ausser mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Oktober 2018
• +Juni 2019