• -Soliris (Eculizumab) ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit
• +Soliris (Eculizumab) ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit
• -Der Nachweis des klinischen Nutzens von Soliris bei der Behandlung von Patienten mit PNH ist auf Patienten beschränkt, die bereits Transfusionen erhalten haben.
• +Der klinische Nutzen ist bei Patienten mit Hämolyse und klinischen Symptomen einer hohen Krankheitsaktivität nachgewiesen, unabhängig von der Transfusionshistorie (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
• -Soliris muss von einer medizinischen Fachperson und unter der Aufsicht eines mit der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden.
• +Soliris muss von einer medizinischen Fachperson und unter der Aufsicht eines mit der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden. Die behandelnden Ärzte müssen mit den Patienten über Nutzen und Risiken der Soliris-Behandlung sprechen und ihnen die Patienten-Informationsbroschüre und die Patientenkarte aushändigen.
• +Die Therapie mit Soliris darf nicht ohne vorherige Impfung gegen Neisseria meningitidis eingeleitet werden, die mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung verabreicht werden muss. Patienten unter 2 Jahren und solche, die Soliris eher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung erhalten, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Erwachsene:
• -Das Dosierungsschema zur Behandlung der PNH besteht aus einer 4-wöchigen Initialphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschliesst:
• +Das Dosierungsschema zur Behandlung der PNH bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Initialphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschliesst:
• -Bei Kindern (Alter < 12 Jahren) und Jugendlichen (12 Jahre bis < 18 Jahre) mit aHUS wird Soliris folgendermassen dosiert:
• +Kinder und Jugendliche:
• +Kinder und Jugendliche mit PNH und aHUS mit einem Körpergewicht von 40 kg und darüber werden mit der entsprechenden Dosierung für Erwachsene behandelt.
• +Bei Kindern und Jugendlichen mit PNH und aHUS mit einem Körpergewicht von unter 40 kg wird Soliris folgendermassen dosiert:
• -≥ 40 kg 900 mg wöchentlich x 4 1200 mg in Woche 5; dann 1200 mg alle 2 Wochen
• -30 - < 40 kg 600 mg wöchentlich x 2 900 mg in Woche 3; dann 900 mg alle 2 Wochen
• -20 - < 30 kg 600 mg wöchentlich x 2 600 mg in Woche 3; dann 600 mg alle 2 Wochen
• -10 - < 20 kg 600 mg wöchentlich x 1 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 2 Wochen
• -5 - < 10 kg 300 mg wöchentlich x 1 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 3 Wochen
• +30 bis < 40 kg 600 mg wöchentlich x 2 900 mg in Woche 3; dann 900 mg alle 2 Wochen
• +20 bis< 30 kg 600 mg wöchentlich x 2 600 mg in Woche 3; dann 600 mg alle 2 Wochen
• +10 bis< 20 kg 600 mg wöchentlich x 1 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 2 Wochen
• +5 bis < 10 kg 300 mg wöchentlich x 1 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 3 Wochen
• -Bei gleichzeitigem Plasmaaustausch/Plasmainfusion (Plasmapherese, Plasmaaustausch oder Infusion mit Fresh Frozen Plasma) ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich:
• +Soliris wurde nicht bei Patienten mit PNH mit einem Körpergewicht unter 40 kg untersucht. Die Dosierung für Soliris bei Patienten mit PNH mit einem Körpergewicht unter 40 kg basiert auf der Dosierung für Patienten mit aHUS, die weniger als 40 kg wiegen.
• +Bei gleichzeitigem Plasmaaustausch/Plasmainfusion (Plasmapherese, Plasmaaustausch oder Infusion mit Fresh Frozen Plasma) bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit aHUS ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich:
• -Die verdünnte Soliris-Lösung wird intravenös als Tropfinfusion oder mittels einer Spritzenpumpe oder einer volumetrischen Infusionspumpe über 25-45 Minuten verabreicht. Es ist nicht erforderlich, die verdünnte Soliris-Lösung während der Verabreichung am Patienten vor Licht zu schützen.
• +Die verdünnte Soliris-Lösung wird intravenös als Tropfinfusion oder mittels einer Spritzenpumpe oder einer volumetrischen Infusionspumpe über 25-45 Minuten bei erwachsenen und 1-4 Stunden bei pädiatrischen Patienten mittels Schwerkraftinfusion, mit einer Spritzenpumpe oder einer Infusionspumpe verabreicht werden. Es ist nicht erforderlich, die verdünnte Soliris-Lösung während der Verabreichung am Patienten vor Licht zu schützen.
• -Kinder und Jugendliche: Es liegen keine Daten für pädiatrische Patienten mit PNH vor.
• -Für Patienten mit aHUS ist die Art der Anwendung von Soliris in allen Altersgruppen gleich
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• +Nierenfunktionsstörung: Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“).
• +Leberfunktionsstörung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Die Therapie mit Soliris darf nicht eingeleitet werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) bei Patienten mit PNH:
• -.
• -·ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis.
• -·bei bekannten erblichen Komplementdefekten oder Verdacht darauf.
• -Bei Patienten mit aHUS:
• +Die Therapie mit Soliris darf nicht eingeleitet werden bei Patienten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“):
• -·ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis oder ohne geeignete Antibiotikaprophylaxe bis zwei Wochen nach Impfung
• +·ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis (es sei denn, sie erhalten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis zwei Wochen nach Impfung)
• +·hereditären Komplementdefekten
• -Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhöht Soliris die Anfälligkeit des Patienten für eine Meningokokkeninfektion (Neisseria meningitidis). Bei diesen Patienten könnte das Risiko bestehen, durch ungewöhnliche Serogruppen (insbesondere Y, W135 und X) zu erkranken, obwohl potenziell eine Meningokokkenerkrankung durch jede Serogruppe auftreten kann. Zur Verringerung des Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Soliris geimpft werden. Patienten unter 2 Jahren und solche, die Soliris eher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung erhalten, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Die Patienten müssen entsprechend den geltenden medizinischen Impfrichtlinien erneut geimpft werden. Tetravalente Impfstoffe gegen die Serotypen A, C, Y und W135 werden besonders empfohlen, vorzugsweise Konjugatimpfstoffe.
• +Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhöht Soliris die Anfälligkeit des Patienten für eine Meningokokkeninfektion (Neisseria meningitidis). Bei diesen Patienten könnte das Risiko bestehen, durch ungewöhnliche Serogruppen (wie z.B X) zu erkranken, wobei potenziell eine Meningokokkenerkrankung durch jede Serogruppe auftreten kann. Zur Verringerung des Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Soliris geimpft werden es sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der Soliris Therapie verbunden wäre, wiegt schwerer als das Risiko einer Meningokokkeninfektion. Patienten, die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen die Serotypen A, C, Y, W135 und B, sofern verfügbar, werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken Serogruppen zu verhindern. Patienten müssen eine Impfung bzw. Auffrischungsimpfung gemäss den nationalen Impfempfehlungen erhalten.
• -Aufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte eine Therapie mit Soliris bei Patienten mit akuten systemischen Infektionen nur mit Vorsicht durchgeführt werden. In klinischen Studien war die Schwere und Häufigkeit von Infektionen bei den mit Soliris behandelten Patienten insgesamt vergleichbar mit denjenigen bei Placebo behandelten Patienten. Ein Anstieg der Anzahl und Schwere der Infektionen, insbesondere durch bekapselte Bakterien, kann nicht ausgeschlossen werden. Die Patienten sollten in Bezug auf potentiell schwerwiegende Infektionen informiert und über deren Anzeichen und Symptome aufgeklärt werden.
• +Aufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte eine Therapie mit Soliris bei Patienten mit akuten systemischen Infektionen nur mit Vorsicht durchgeführt werden. Ein Anstieg der Anzahl und Schwere der Infektionen, insbesondere durch bekapselte Bakterien, kann nicht ausgeschlossen werden. Die Patienten sollten in Bezug auf potentiell schwerwiegende Infektionen informiert und über deren Anzeichen und Symptome aufgeklärt werden.
• -gemäss den geltenden Impfrichtlinien empfohlenen Impfungen erhalten. Darüber hinaus müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Soliris gegen Meningokokken geimpft werden. Patienten unter 2 Jahren und solche, die Soliris eher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung erhalten, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Falls verfügbar, werden tetravalente Konjugatimpfstoffe empfohlen (siehe Abschnitt Meningokokkeninfektion).
• +gemäss den geltenden Impfrichtlinien empfohlenen Impfungen erhalten. Darüber hinaus müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Soliris gegen Meningokokken geimpft werden es sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der Soliris Therapie verbunden wäre, wiegt schwerer als das Risiko einer Meningokokkeninfektion. Patienten, die Soliris eher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung erhalten, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y, W 135 und B, sofern verfügbar, werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken Serogruppen zu verhindern (siehe Abschnitt Meningokokkeninfektion).
• -Labormedizinische Überwachung bei aHUS: aHUS-Patienten, die mit Soliris behandelt werden, sollten durch Messung der Thrombozytenzahl, der Serum-LDH-Spiegel und der Serum-Kreatinin-Spiegel auf Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie überwacht werden. Gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung innerhalb des empfohlenen Dosierungsschemas von 14+/-2 Tagen während der Erhaltungsphase (bis zu alle 12 Tage) erforderlich sein.
• +Labormedizinische Überwachung bei aHUS:
• +aHUS-Patienten, die mit Soliris behandelt werden, sollten durch Messung der Thrombozytenzahl, der Serum-LDH-Spiegel und der Serum-Kreatinin-Spiegel auf Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie überwacht werden. Gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung innerhalb des empfohlenen Dosierungsschemas von 14+/-2 Tagen während der Erhaltungsphase (bis zu alle 12 Tage) erforderlich sein.
• -Wenn die Behandlung mit Soliris bei Patienten mit PNH abgesetzt wird, sollten sie auf Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse überwacht werden. Eine schwere Hämolyse ist an höheren Serum-LDH-Spiegeln als vor der Behandlung in Verbindung mit Folgendem erkennbar: absolute Abnahme der Grösse des PNH-Klons um mehr als 25 % (nicht eingerechnet Verdünnungseffekte aufgrund von Transfusionen) innerhalb einer Woche oder weniger; ein Hämoglobin-Spiegel von < 5 g/dl oder eine Abnahme von > 4 g/dl innerhalb einer Woche oder weniger; Veränderung des Geisteszustandes; Anstieg des Serum-Kreatinin-Spiegels um 50 % oder das Auftreten von Thrombosen. Jeder Patient, der Soliris absetzt, muss mindestens 8 Wochen überwacht werden, um eine schwere Hämolyse oder andere Reaktionen zu detektieren.
• +Ein Absetzen der Therapie muss medizinisch begründet sein. Wenn die Behandlung mit Soliris bei Patienten mit PNH abgesetzt wird, sollten sie auf Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse überwacht werden. Eine schwere Hämolyse ist an höheren Serum-LDH-Spiegeln als vor der Behandlung in Verbindung mit Folgendem erkennbar: absolute Abnahme der Grösse des PNH-Klons um mehr als 25 % (nicht eingerechnet Verdünnungseffekte aufgrund von Transfusionen) innerhalb einer Woche oder weniger; ein Hämoglobin-Spiegel von < 5 g/dl oder eine Abnahme von > 4 g/dl innerhalb einer Woche oder weniger; Veränderung des Geisteszustandes; Anstieg des Serum-Kreatinin-Spiegels um 50 % oder das Auftreten von Thrombosen. Jeder Patient, der Soliris absetzt, muss mindestens 8 Wochen überwacht werden, um eine schwere Hämolyse oder andere Reaktionen zu detektieren.
• +Ein Absetzen der Therapie muss medizinisch begründet sein.
• +
• -Schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie nach Absetzen sind zu erkennen (i) am Auftreten einer Kombination von zwei oder wiederholter Messung eines der folgenden Parameter: Verringerung der Thrombozytenzahl um ≥ 25% im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zur maximalen Thrombozytenzahl während der Soliris-Behandlung; Anstieg des Serum-Kreatinins um ≥ 25% im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zum Tiefstwert (Nadir) während der Soliris-Behandlung; Anstieg der Serum-LDH um ≥25% im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zum Tiefstwert (Nadir) während der Soliris-Behandlung oder (ii) am Auftreten eines der folgenden Anzeichen/Symptome: Veränderung des Geisteszustands oder Krampfanfälle; Angina pectoris oder Dyspnoe oder einer Thrombose.
• +Schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie nach Absetzen sind zu erkennen (i) am Auftreten einer Kombination von zwei oder wiederholter Messung eines der folgenden Parameter:
• +Verringerung der Thrombozytenzahl um ≥ 25% im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zur maximalen Thrombozytenzahl während der Soliris-Behandlung; Anstieg des Serum-Kreatinins um ≥ 25% im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zum Tiefstwert (Nadir) während der Soliris-Behandlung; Anstieg der Serum-LDH um ≥25% im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zum Tiefstwert (Nadir) während der Soliris-Behandlung oder (ii) am Auftreten eines der folgenden Anzeichen/Symptome: Veränderung des Geisteszustands oder Krampfanfälle; Angina pectoris oder Dyspnoe oder einer Thrombose.
• -Informationen zu Soliris: Alle Ärzte, die beabsichtigen Soliris zu verschreiben, müssen mit der Informationsbroschüre für Fachkreise zur Behandlung von Soliris vertraut sein. Sie müssen Nutzen und Risiken einer Soliris-Behandlung mit den Patienten besprechen und ihnen die Informationsbroschüre für Patienten zur Behandlung mit Soliris und die Patientenkarte aushändigen. Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie sich bei Auftreten von Fieber, Kopfschmerzen zusammen mit Fieber und/oder Nackensteifigkeit oder Lichtempfindlichkeit umgehend an einen Arzt wenden müssen, da dieses Anzeichen für eine Meningokokkeninfektion sein können.
• +Alle Ärzte, die beabsichtigen Soliris zu verschreiben, müssen mit der Informationsbroschüre für Fachkreise zur Behandlung von Soliris vertraut sein. Sie müssen Nutzen und Risiken einer Soliris-Behandlung mit den Patienten besprechen und ihnen die Informationsbroschüre für Patienten zur Behandlung mit Soliris und die Patientenkarte aushändigen. Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie sich bei Auftreten von Fieber, Kopfschmerzen zusammen mit Fieber und/oder Nackensteifigkeit oder Lichtempfindlichkeit umgehend an einen Arzt wenden müssen, da dieses Anzeichen für eine Meningokokkeninfektion sein können.
• -Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung des aHUS wurden Fälle von Komplikationen einer TMA berichtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung des aHUS wurden Fälle von TMA berichtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Das in der pädiatrischen PNH-Studie M07-005 beobachtete Sicherheitsprofil bei 7 Kindern und Jugendlichen (Alter 11 bis unter 18 Jahre) mit PNH erschien vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen. Die häufigste Nebenwirkung bei Kindern und Jugendlichen war Kopfschmerz.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei PNH-Patienten mit Hämolyse wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (C04-001) untersucht. PNH-Patienten wurden ebenfalls in einer 52-wöchigen einarmigen Studie (C04-002) sowie in einer Langzeit-Fortsetzungsstudie (E05-001) mit Soliris behandelt. Die Patienten erhielten vor Verabreichung von Soliris eine Meningokokkenimpfung. In allen Studien betrug die Eculizumab-Dosis 600 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 900 mg 7 ± 2 Tage später und anschliessend 900 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 25 bis 45 Minuten verabreicht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei PNH-Patienten mit Hämolyse wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (C04-001) untersucht. PNH-Patienten wurden ebenfalls in einer 52-wöchigen einarmigen Studie (C04-002) sowie in einer Langzeit-Fortsetzungsstudie (E05-001) mit Soliris behandelt. Die Patienten erhielten vor Verabreichung von Soliris eine Meningokokkenimpfung. In allen Studien betrug die Eculizumab-Dosis 600 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 900 mg 7 ± 2 Tage später und anschliessend 900 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 25 bis 45 Minuten verabreicht. Zusätzlich wurde ein nicht-interventionelles Beobachtungsregister (M07-001) bei PNH Patienten initiiert, um den natürlichen Verlauf der PNH bei unbehandelten Patienten, sowie die klinischen Ergebnisse unter Soliris Therapie zu charakterisieren.
• +Das PNH Register (M07-001) wurde genutzt, um die Wirksamkeit von Soliris bei PNH-Patienten ohne Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten in der Historie zu beurteilen. Diese Patienten hatten eine hohe Krankheitsaktivität, die durch eine erhöhte Hämolyse (LDH ≥1,5xONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist: Fatigue, Hämoglobinurie, abdominelle Schmerzen, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Anämie (Hämoglobin <100 g/l), schwere unerwünschte vaskuläre Ereignisse (einschließlich Thrombosen), Dysphagie oder erektile Dysfunktion.
• +Im PNH Register wurde, bei mit Soliris behandelten Patienten, eine Reduktion der Hämolyse und der damit verbundene Symptome beobachtet. Nach 6 Monaten hatten die mit Soliris behandelten Patienten ohne Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten in der Historie signifikant (p<0,001) reduzierte LDH-Spiegel (medianer LDH-Spiegel von 305 U/l; Tabelle 4). Weiterhin erfuhren 74% der mit Soliris behandelten Patienten klinisch relevante Verbesserungen im FACIT-Fatigue Score (d.h. Erhöhung um 4 oder mehr Punkte) und 84% im EORTC Fatigue Score (d.h. Abnahme um 10 oder mehr Punkte).
• +Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit (LDH-Spiegel und FACIT-Fatigue) bei PNH-Patienten ohne Transfusionshistorie im M07-001)
• + M07-001
• +Parameter Soliris Keine Transfusion
• +LDH Spiegel zu Beginn der Studie (Median, U/l) N=43 1447
• +LDH Spiegel nach 6 Monaten (Median, U/l) N=36 305
• +FACIT-Fatigue Score zu Beginn der Studie (Median) N=25 32
• +FACIT-Fatigue Score der letzten verfügbaren Auswertung (Median) N=31 44
• +
• +FACIT-Fatigue wird auf einer Skala von 0-52 ermittelt, wobei höhere Werte auf weniger Fatigue hinweisen
• -Die Ausgangsparameter für die jeweiligen Studien sind in Tabelle 4 dargestellt.
• -Tabelle 4: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C08-002A/B und C08-003A/B
• +Die Ausgangsparameter für die jeweiligen Studien sind in Tabelle 5dargestellt.
• +Tabelle 5: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C08-002A/B und C08-003A/B
• -Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den prospektiven aHUS-Studien C08-002A/B und C08-003A/B
• - C08-002A/B n = 17 C08-003A/B n = 20
• +Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den prospektiven aHUS-Studien C08-002A/B und C08-003A/B
• + C08-002A/B n = 17 C08-003A/B n = 20
• -TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min/max) - prä-Eculizumab unter Eculizumab p-Wert 0,88 (0,04/1,59) 0 (0/0,31) p < 0,0001 0,88 (0,04, 1,59) 0 (0, 0,31) P<0,0001 0,23 (0,05/1,09) 0 p < 0,0001 0,23(0,05, 1,09) 0 P<0,0001
• +TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min/max) - prä-Eculizumab - unter Eculizumab p-Wert 0,88 (0,04/1,59) 0 (0/0,31) p < 0,0001 0,88 (0,04, 1,59) 0 (0, 0,31) P<0,0001 0,23 (0,05/1,09) 0 p < 0,0001 0,23(0,05, 1,09) 0 P<0,0001
• -1 bei cut-off (20. April 2012)
• +1 bei cut-off (20.April 2012)
• -Die Studie C10-004 untersuchte 41 Patienten mit Anzeichen von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA). Einschlusskriterien waren: Thrombozytenzahl niedriger als die untere Grenze des Normalbereichs, Anzeichen für eine Hämolyse wie erhöhter Serum-LDH-Spiegel und Serum-Kreatinin-Spiegel oberhalb der oberen Grenze des Normalbereichs ohne chronischen Dialysebedarf. Das mediane Alter der Patienten betrug 35 Jahre (zwischen 18 und 80 Jahre). Alle in die Studie C10-004 aufgenommenen Patienten hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %. 51 % der Patienten hatten eine festgestellte Mutation eines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt erhielten 35 Patienten eine Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch, oder eine Soliris-Gabe vor Beginn der Behandlung mit Eculizumab. Tabelle 6 fasst die klinischen Eigenschaften und die Eigenschaften, die in Zusammenhang mit der Erkrankung der Patienten bei Beginn der Studie C10-004 stehen, zusammen.
• -Tabelle 6: Eigenschaften der Patienten bei Beginn der klinischen Studie zu aHUS C 10-004
• +Die Studie C10-004 untersuchte 41 Patienten mit Anzeichen von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA). Einschlusskriterien waren: Thrombozytenzahl niedriger als die untere Grenze des Normalbereichs, Anzeichen für eine Hämolyse wie erhöhter Serum-LDH-Spiegel und Serum-Kreatinin-Spiegel oberhalb der oberen Grenze des Normalbereichs ohne chronischen Dialysebedarf. Das mediane Alter der Patienten betrug 35 Jahre (zwischen 18 und 80 Jahre). Alle in die Studie C10-004 aufgenommenen Patienten hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %. 51 % der Patienten hatten eine festgestellte Mutation eines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt erhielten 35 Patienten eine Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch, oder eine Soliris-Gabe vor Beginn der Behandlung mit Eculizumab. Tabelle 67 fasst die klinischen Eigenschaften und die Eigenschaften, die in Zusammenhang mit der Erkrankung der Patienten bei Beginn der Studie C10-004 stehen, zusammen.
• +Tabelle 7: Eigenschaften der Patienten bei Beginn der klinischen Studie zu aHUS C 10-004
• -Zeit von der Erstdiagnose der aHUS bis zur ersten Studienmedikation (Monat), Median (min; max) 0,79 (0,03; 311)
• -Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA und erster verabreichter Dosis innerhalb der Studie (Monat), Median (min; max) 0,52 (0,03; 19)
• -Thrombozytenzahl bei Screening (× 109/l), Median (min; max) 125 (16; 332)
• -LDH, Ausgangswert (U/l), Median (min; max) 375 (131; 3318)
• -eGFR, Ausgangswert (ml/min/1,73m2), Median (min; max) 10 (6; 53)
• +Zeit von der Erstdiagnose der aHUS bis zur ersten Studienmedikation (Monat), Median (min, max) 0,79 (0,03 – 311)
• +Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA und erster verabreichter Dosis innerhalb der Studie (Monat), Median (min, max) 0,52 (0,03 – 19)
• +Thrombozytenzahl bei Screening (× 109/l), Median (min, max) 125 (16 – 332)
• +LDH Ausgangswert (U/l), Median (min, max) 375 (131 – 3318)
• +eGFR, Ausgangswert (ml/min/1- 73m3) Median (min; max) 10 (6; 53)
• -Nach dem Beginn der Behandlung mit Soliris konnten eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität und ein Anstieg der Thrombozytenzahl gegenüber dem Studieneinschluss beobachtet werden. Soliris reduzierte die Anzeichen einer Komplement-vermittelten TMA, was der Anstieg der medianen Thrombozytenzahl zwischen Studieneinschluss und Woche 26 zeigt. In der Studie stieg die mediane Thrombozytenzahl von 119±66x109/l bei Studieneinschluss auf 200±84x109/l nach Woche 1; diese Entwicklung konnte 26 Wochen lang aufrechterhalten werden (mediane Thrombozytenzahl in Woche 26: 252±70 x109/l). Die Nierenfunktion, die anhand der medianen eGFR bewertet wurde, konnte unter Soliris verbessert werden. 20 der 24 Patienten, die vor Studienbeginn auf eine Dialyse angewiesen waren, konnten während der Dauer der Solirisbehandlung die Dialysebehandlung unterbrechen. Tabelle 7 fasst die Ergebnisse aus Studie C10-004 hinsichtlich der Wirksamkeit zusammen.
• -Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der prospektiven aHUS-Studie C10-004
• +Nach dem Beginn der Behandlung mit Soliris konnten eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität und ein Anstieg der Thrombozytenzahl gegenüber dem Studieneinschluss beobachtet werden. Soliris reduzierte die Anzeichen einer Komplement-vermittelten TMA, was der Anstieg der medianen Thrombozytenzahl zwischen Studieneinschluss und Woche 26 zeigt. In der Studie stieg die mediane Thrombozytenzahl von 119±66x109/l bei Studieneinschluss auf 200±84x109/l nach Woche 1; diese Entwicklung konnte 26 Wochen lang aufrechterhalten werden (mediane Thrombozytenzahl in Woche 26: 252±70 x109/l). Die Nierenfunktion, die anhand der medianen eGFR bewertet wurde, konnte unter Soliris verbessert werden. 20 der 24 Patienten, die vor Studienbeginn auf eine Dialyse angewiesen waren, konnten während der Dauer der Solirisbehandlung die Dialysebehandlung unterbrechen. Tabelle 8 fasst die Ergebnisse aus Studie C10-004 hinsichtlich der Wirksamkeit zusammen.
• +Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der prospektiven aHUS Studie C10-004
• -Kinder und Jugendliche mit aHUS
• +Kinder und Jugendliche
• +Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie
• +In der Studie M07-005 wurden insgesamt 7 pädiatrische Patienten mit PNH mit einem medianen Körpergewicht von 57,2 kg (Spanne 48,6 bis 69,8 kg) und im Alter von 11 bis 17 Jahren (medianes Alter: 15,6 Jahre) mit Soliris behandelt.
• +Die Behandlung mit Eculizumab entsprechend dem Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche führte zu einer Verminderung der intravaskulären Hämolyse, gemessen anhand des Serum-LDH Spiegels. Die Behandlung führte auch zu einer deutlichen Reduktion oder Elimination des Bedarfes an Bluttransfusionen und tendenziell zu einer generellen Verbesserung des Allgemeinzustandes. Die Wirksamkeit einer Behandlung mit Eculizumab bei pädiatrischen Patienten mit PNH scheint mit der Wirksamkeit bei Erwachsenen mit PNH übereinzustimmen, die in den Zulassungsstudien (C04-001 und C04-002) behandelt wurden (Tabelle 3 und 9).
• +Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PNH in Studie M07-005
• + P – Wert
• + Mittelwert (SD) Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test
• +Veränderung LDH-Wert nach 12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert (U/l) -771 (914) 0,0156
• +LDH-AUC (U/l x Tag) -60.634 (72.916) 0,0156
• +
• +Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom
• -Insgesamt erscheinen die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei diesen pädiatrischen Patienten konsistent mit den Ergebnissen der Patienten in den aHUS Pivot-Studien C008-002 und C008-003 (Tabelle 5). Keiner der pädiatrischen Patienten benötigte eine neue Dialyse.
• -Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r
• +Insgesamt erscheinen die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei diesen pädiatrischen Patienten konsistent mit den Ergebnissen der Patienten in den aHUS Pivot-Studien C008-002 und C008-003 (Tabelle 6). Keiner der pädiatrischen Patienten benötigte eine neue Dialyse.
• +Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r
• -Patienten mit eGFR Veränderung ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%) 2/5 (40) 6/10 (60) 8 (53)
• +Patienten mit eGFR Veränderung ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%) 2 (40) 6 (60) 8 (53)
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einer kürzeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurden eine Kontrolle der TMA und eine Verbesserung der Nierenfunktion unter Eculizumab-Behandlung erreicht (Tabelle 9).
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einer längeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurde eine Kontrolle der TMA unter Eculizumab-Behandlung erreicht. Die Nierenfunktion verbesserte sich jedoch auf Grund der bereits bestehenden irreversiblen Nierenschädigung nicht (Tabelle 9).
• -Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r in Bezug auf die Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einer kürzeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurden eine Kontrolle der TMA und eine Verbesserung der Nierenfunktion unter Eculizumab-Behandlung erreicht (Tabelle 10).
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einer längeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurde eine Kontrolle der TMA unter Eculizumab-Behandlung erreicht. Die Nierenfunktion verbesserte sich jedoch auf Grund der bereits bestehenden irreversiblen Nierenschädigung nicht (Tabelle 11).
• +Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r in Bezug auf die Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)
• -Um in die Studie aufgenommen werden zu können, mussten die Patienten eine Thrombozytenzahl aufweisen, die unterhalb der unteren Grenze des Normalbereichs lag, zudem Anzeichen für eine Hämolyse wie einen erhöhten Serum-LDH-Spiegel oberhalb des oberen Normalbereichs und einen Serum-Kreatinin-Spiegel ≥ 97. Perzentile im Verhältnis zum Alter ohne chronischen Dialysebedarf. Das mediane Alter der Patienten lag bei 6,5 Jahren (Spanne: 5 Monate bis 17 Jahre). Die Patienten, die in die Studie zu aHUS C10-003 aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %. 50 % der Patienten hatten eine festgestellte Mutation eines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt erhielten 10 Patienten eine Plasmainfusion, einen Plasmaaustausch oder eine Soliris-Gabe vor Beginn der Behandlung mit Soliris. Tabelle 11 fasst die klinischen Eigenschaften und die Eigenschaften, die in Zusammenhang mit der Erkrankung der Patienten bei Beginn der Studie C10-003 stehen, zusammen.
• -Tabelle 10: Eigenschaften der pädiatrischen Patienten bei Beginn der Studie zu aHUS C10-003
• +Um in die Studie aufgenommen werden zu können, mussten die Patienten eine Thrombozytenzahl aufweisen, die unterhalb der unteren Grenze des Normalbereichs lag, zudem Anzeichen für eine Hämolyse wie einen erhöhten Serum-LDH-Spiegel oberhalb des oberen Normalbereichs und einen Serum-Kreatinin-Spiegel ≥ 97. Perzentile im Verhältnis zum Alter ohne chronischen Dialysebedarf. Das mediane Alter der Patienten lag bei 6,5 Jahren (Spanne: 5 Monate bis 17 Jahre). Die Patienten, die in die Studie zu aHUS C10-003 aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %. 50 % der Patienten hatten eine festgestellte Mutation eines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt erhielten 10 Patienten eine Plasmainfusion, einen Plasmaaustausch oder eine Soliris-Gabe vor Beginn der Behandlung mit Soliris. Tabelle 12 fasst die klinischen Eigenschaften und die Eigenschaften, die in Zusammenhang mit der Erkrankung der Patienten bei Beginn der Studie C10-003 stehen, zusammen.
• +Tabelle 12: Eigenschaften der pädiatrischen Patienten bei Beginn der Studie zu aHUS C10-003
• -Zeit von der Erstdiagnose der aHUS bis zur ersten Studienmedikation (Monat), Median (min, max) 0,51 (0,03 – 58) 0,56 (0,03-191)
• -Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA und erster verabreichter Dosis innerhalb der Studie (Monat), Median (min, max) 0,23 (0,03 – 4) 0,2 (0,03-4)
• +Zeit von der Erstdiagnose der aHUS bis zur ersten Studienmedikation (Monat) Median (min, max) 0,51 (0,03 – 58) 0,56 (0,03-191)
• +Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA und erster verabreichter Dosis innerhalb der Studie, (Monat) Median (min, max) 0,23 (0,03 – 4) 0,2 (0,03-4)
• -LDH, Ausgangswert (U/l), Median (min, max) 1510 (282-7164) 1244 (282-7164)
• -eGFR, Ausgangswert (ml/min/ 1.73 m2) Median (min, max) 22 (10, 105) 22 (10, 105)
• +LDH-Ausgangswert (U/l), Median (min, max) 1510 (282-7164) 1244 (282-7164)
• +eGFR, Ausgangswert (ml/min/1.73m2) Median (min, max) 22 (10,105) 22 (10, 105)
• -Nach dem Beginn der Behandlung mit Soliris konnte eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität beobachtet werden. Soliris reduzierte die Anzeichen einer Komplementvermittelten TMA, was der Anstieg der medianen Thrombozytenzahl zwischen Studieneinschluss und Woche 26 zeigt. In der Studie stieg die mediane Thrombozytenzahl von 88±42x109/l bei Studieneinschluss auf 281±123x109/l nach Woche 1; diese Entwicklung konnte 26 Wochen lang aufrechterhalten werden (mediane Thrombozytenzahl in Woche 26: 293±106 x109/l).
• -Die Nierenfunktion, die anhand der eGFR bewertet wurde, konnte unter Soliris verbessert werden. 9 der 11 Patienten, die vor Studienbeginn dialysepflichtig waren, waren nach Tag 15 der Behandlung mit Soliris nicht mehr auf eine Dialyse angewiesen. Das Ansprechen war bei allen Altersstufen zwischen 5 Monaten und 17 Jahren vergleichbar. In der Studie C10-003 zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen, die Proteine für Komplement-regulierende Faktoren oder gegen den Faktor H gerichtete Autoantikörper kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf Soliris.
• -Tabelle 11 fasst die Ergebnisse aus der Studie zu aHUS C10-003 hinsichtlich der Wirksamkeit zusammen.
• -Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit der prospektiven aHUS-Studie C10-003
• -Wirksamkeitsparameter 1 Monat bis < 12 Jahre (n = 18) Bis 26 Wochen Alle Patienten (n = 22) Bis 26 Wochen
• +Nach dem Beginn der Behandlung mit Soliris konnte eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität beobachtet werden. Soliris reduzierte die Anzeichen einer Komplement-vermittelten TMA, was der Anstieg der medianen Thrombozytenzahl zwischen Studieneinschluss und Woche 26 zeigt. In der Studie stieg die mediane Thrombozytenzahl von 88±42x109/l bei Studieneinschluss auf 281±123x109/l nach Woche 1; diese Entwicklung konnte 26 Wochen lang aufrechterhalten werden (mediane Thrombozytenzahl in Woche 26: 293±106 x109/l).
• +Die Nierenfunktion, die anhand der eGFR bewertet wurde, konnte unter Soliris verbessert werden. 9 der 11 Patienten, die vor Studienbeginn dialysepflichtig waren, waren nach Tag 15 der Behandlung mit Soliris nicht mehr auf eine Dialyse angewiesen Das Ansprechen war bei allen Altersstufen zwischen 5 Monaten und 17 Jahren vergleichbar. In der Studie C10-003 zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen, die Proteine für Komplement-regulierende Faktoren oder gegen den Faktor H gerichtete Autoantikörper kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf Soliris.
• +Tabelle 13 fasst die Ergebnisse aus der Studie zu aHUS C10-003 hinsichtlich der Wirksamkeit zusammen.
• +Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit der prospektiven aHUS Studie C10-003
• +Wirksamkeitsparameter 1 Monat bis < 12 Jahre (n = 18) Bis 26 Wochen Alle Patienten (n = 22) Bis 26 Wochen
• -Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Soliris bei speziellen Patientenpopulationen mit PNH auf der Basis des Geschlechts, der ethnischen Abstammung, des Alters (pädiatrische oder geriatrische Patienten) oder der Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt.
• -
• +PNH
• +Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Soliris bei speziellen Patientenpopulationen mit PNH auf der Basis des Geschlechts, der ethnischen Abstammung, des Alters ( geriatrische Patienten) oder der Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Eculizumab wurde in der Studie M07-005 bei 7 pädiatrischen Patienten mit PNH (Alter 11 bis unter 18 Jahre) untersucht.
• +Bei Jugendlichen war das Körpergewicht ein signifikanter Einflussfaktor (siehe Angaben zu Kindern mit aHUS oben). In der Studie M07-005 lag die Eculizumab-Clearance bei 10.5 ml/Std. Es fehlen pharmakokinetische Daten in der PNH-Patienten <40 kg Körpergewicht. Aufgrund der vergleichbaren pathogenetischen Mechanismus in PNH und aHUS wird ein vergleichbares PK-Profil in beiden Indikationen angenommen, und es sind keine unterschiedlichen Dosiereungen angezeigt.
• +aHUS
• +
• -Soliris muss von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden. Die Therapie mit Soliris darf nicht ohne vorherige Impfung gegen Neisseria meningitidis eingeleitet werden, die mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung verabreicht werden muss. Patienten unter 2 Jahren und solche, die Soliris eher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung erhalten, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Soliris muss von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.
• -Alexion Pharma GmbH
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• -8045 Zürich
• +Alexion Pharma GmbH.
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• -Juni 2016
• +August 2016