• +Herzinsuffizienz
• +In der SAVOR Studie wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet, obwohl kein kausaler Zusammenhang festgestellt wurde. Vorsicht ist geboten, wenn Onglyza bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, z.B. anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz oder mässiger bis hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
• +Arthralgie
• +Für DPP-4-Inhibitoren sind aus Meldungen nach Markteinführung teilweise schwere Gelenkschmerzen bekannt. Nach dem Absetzen des Arzneimittels besserten sich die Beschwerden. Bei manchen Patienten traten die Symptome nach Wiederaufnahme der Behandlung mit demselben oder einem anderen DPP-4-Hemmer erneut auf. Die Symptome können kurz nach Behandlungsbeginn oder erst nach längerer Behandlung einsetzen. Beim Auftreten schwerer Gelenkschmerzen soll die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel im Einzelfall beurteilt werden (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) −0,4 −0,5 +0,2
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert) −0,6 −0,6
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) −0,4 −0,5 +0,2
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −0,6‡ −0,6‡
• -Prozentanteil der Patienten mit HbA1C <7% 35% (35/100) 38% (39/103) 24% (22/92)
• +Prozentanteil der Patienten mit HbA1C <7% 35% (35/100) 38%§ (39/103) 24% (22/92)
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) −0,8 −0,5 +0,3
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert) −1,2 −0,8
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) −0,8 −0,5 +0,3
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −1,2§ −0,8§
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) −2,5 −2,4 −0,3
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert) −2,2 −2,1
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) −2,5 −2,4 −0,3
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −2,2¶ −2,1§
• -Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
• -p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo.
• -p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo.
• -Im Fall der 2,5-mg-Dosis von Onglyza wurde die Signifikanz für die 2-h-PPG nicht getestet.
• +† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
• +‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo.
• +§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo.
• +¶ Im Fall der 2,5-mg-Dosis von Onglyza wurde die Signifikanz für die 2-h-PPG nicht getestet.
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) −0,6 −0,7 +0,1
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert) −0,7 −0,8
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) −0,6 −0,7 +0,1
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −0,7‡ −0,8‡
• -Prozentanteil der Patienten mit HbA1C <7% 37% (69/186) 44%(81/186) 17% (29/175)
• +Prozentanteil der Patienten mit HbA1C <7% 37%§ (69/186) 44%§ (81/186) 17% (29/175)
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) −0,8 −1,2 +0,1
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert) −0,9 −1,3
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) −0,8 −1,2 +0,1
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −0,9§ −1,3§
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) −3,4 −3,2 −1,0
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert) −2,4 −2,2
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) −3,4 −3,2 −1,0
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −2,4§ −2,2§
• -Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
• -p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• -p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• +† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
• +‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• +§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) –0,7 –0,8
• -Unterschied gegenüber Glibizid plus Metformin (adjustierter Mittelwert) 0,1
• -95%-Konfidenzintervall (–0,1, 0,2)
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) –0,7 –0,8
• +Unterschied gegenüber Glibizid plus Metformin (adjustierter Mittelwert†) 0,1
• +95%-Konfidenzintervall (–0,1, 0,2) §
• -Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
• -Onglyza + Metformin ist nicht-unterlegen zu Glipizid + Metformin (untere Konfidenzlimite <0,35%).
• +† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
• +§ Onglyza + Metformin ist nicht-unterlegen zu Glipizid + Metformin (untere Konfidenzlimite <0,35%).
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) −0,5 −0,6 +0,1
• -Unterschied gegenüber hochtitriertem Glyburid (adjustierter Mittelwert) −0,6 −0,7
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) −0,5 −0,6 +0,1
• +Unterschied gegenüber hochtitriertem Glyburid (adjustierter Mittelwert†) −0,6‡ −0,7‡
• -Prozentanteil der Patienten mit HbA1C <7% 22% (55/246) 23%(57/250) 9% (24/264)
• +Prozentanteil der Patienten mit HbA1C <7% 22%§ (55/246) 23%§ (57/250) 9% (24/264)
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) −0,4 −0,6 +0,1
• -Unterschied gegenüber hochtitriertem Glyburid (adjustierter Mittelwert) −0,4 −0,6
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) −0,4 −0,6 +0,1
• +Unterschied gegenüber hochtitriertem Glyburid (adjustierter Mittelwert†) −0,4§ −0,6§
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) −1,7 −1,9 +0,4
• -Unterschied gegenüber hochtitriertem Glyburid (adjustierter Mittelwert) −2,1 −2,3
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) −1,7 −1,9 +0,4
• +Unterschied gegenüber hochtitriertem Glyburid (adjustierter Mittelwert†) −2,1§ −2,3§
• -Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
• -p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + hochtitriertem Glyburid.
• -p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + hochtitriertem Glyburid.
• +† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
• +‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + hochtitriertem Glyburid.
• +§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + hochtitriertem Glyburid.
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) −0,7 −0,9 −0,3
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert) −0,4 −0,6
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) −0,7 −0,9 −0,3
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −0,4§ −0,6‡
• -Prozentanteil der Patienten mit HbA1C <7% 42% (81/192) 42% (77/184) 26% (46/180)
• +Prozentanteil der Patienten mit HbA1C <7% 42%§ (81/192) 42%§ (77/184) 26% (46/180)
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) −0,8 −0,9 −0,2
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert) −0,7 −0,8
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) −0,8 −0,9 −0,2
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −0,7§ −0,8§
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) −3,1 −3,6 −0,8
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert) −2,2 −2,8
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) −3,1 −3,6 −0,8
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −2,2§ −2,8§
• -Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
• -p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + TZD.
• -p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + TZD.
• +† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
• +‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + TZD.
• +§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + TZD.
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) -0,7 -0,1
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert) -0,7
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) -0,7 -0,1
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) -0,7‡
• -Prozent Patienten mit HbA1C <7% 31% (39/127) 9% (12/127)
• +Prozent Patienten mit HbA1C <7% 31%§ (39/127) 9% (12/127)
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) -12 5
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert) -17
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) -12 5
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) -17¶
• -Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert) -5 3
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert) -8#
• +Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert†) -5 3
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) -8#
• -Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
• -p-Wert <0,0001 gegenüber Placebo + Metformin plus Sulfonylharnstoff.
• -Nicht auf Signifikanz getestet.
• -p-Wert = 0,0301 gegenüber Placebo + Metformin plus Sulfonylharnstoff.
• +† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
• +‡ p-Wert <0,0001 gegenüber Placebo + Metformin plus Sulfonylharnstoff.
• +§ Nicht auf Signifikanz getestet.
• +¶ p-Wert = 0,0301 gegenüber Placebo + Metformin plus Sulfonylharnstoff.
• -Endpunkt Saxagliptin (N=8'280) Placebo (N=8'212) Hazard Ratio (95%-KI)
• +Endpunkt Saxagliptin (N=8'280) Placebo (N=8'212) Hazard Ratio (95%-KI)†
• -Primärer zusammen-gesetzter Endpunkt: MACE 613 (7,4) 609 (7,4) 1,00 (0,89; 1,12)
• -Sekundärer zusammengesetzter Endpunkt: MACE plus& 1059 (12,8) 1034 (12,6) 1,02 (0,94; 1,11)
• -Gesamtmortalität 420 (5,1) 378 (4,6) 1,11 (0,96; 1,27)
• +Primärer zusammen-gesetzter Endpunkt: MACE 613 (7,4) 609 (7,4) 1,00 (0,89; 1,12)‡,§
• +Sekundärer zusammengesetzter Endpunkt: MACE plus& 1059 (12,8) 1034 (12,6) 1,02 (0,94; 1,11)¶
• +Gesamtmortalität 420 (5,1) 378 (4,6) 1,11 (0,96; 1,27)¶
• -Hazard Ratio, adjustiert für Baseline-Wert der Nierenfunktionskategorie und der CVD-Risikokategorie.
• -p-Wert <0,001 für Nichtunterlegenheit (auf Grundlage von HR <1,3) gegenüber Placebo.
• -p-Wert = 0,99 für Überlegenheit (auf Grundlage von HR <1,0) gegenüber Placebo.
• -Signifikanz nicht getestet.
• +† Hazard Ratio, adjustiert für Baseline-Wert der Nierenfunktionskategorie und der CVD-Risikokategorie.
• +‡ p-Wert <0,001 für Nichtunterlegenheit (auf Grundlage von HR <1,3) gegenüber Placebo.
• +§ p-Wert = 0,99 für Überlegenheit (auf Grundlage von HR <1,0) gegenüber Placebo.
• +¶ Signifikanz nicht getestet.
• -** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013 ;369 :1317-26.
• +** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013; 369: 1317-26.
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert) -0,4
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) -0,4‡
• -Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
• -p-Wert <0.01 im Vergleich zu Placebo.
• +† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
• +‡ p-Wert <0.01 im Vergleich zu Placebo.
• -Saxagliptin wird sowohl renal als auch hepatisch eliminiert. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg 14C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin und 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität im Urin ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die geschätzte durchschnittliche glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was darauf hindeutet, dass bis zu einem gewissen Grad eine aktive renale Ausscheidung stattfindet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden. Diese Fraktion spiegelt den in der Galle ausgeschiedenen und/oder nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Anteil der verabreichten Saxagliptin-Dosis wider. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 5 mg Onglyza an gesunde Probanden betrug die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t) von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten 2,5 bzw. 3,1 Stunden, die mittlere t der DPP4-Hemmung im Plasma lag bei 26,9 Stunden.
• +Saxagliptin wird sowohl renal als auch hepatisch eliminiert. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg 14C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin und 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität im Urin ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die geschätzte durchschnittliche glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was darauf hindeutet, dass bis zu einem gewissen Grad eine aktive renale Ausscheidung stattfindet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden. Diese Fraktion spiegelt den in der Galle ausgeschiedenen und/oder nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Anteil der verabreichten Saxagliptin-Dosis wider. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 5 mg Onglyza an gesunde Probanden betrug die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t½) von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten 2,5 bzw. 3,1 Stunden, die mittlere t½ der DPP4-Hemmung im Plasma lag bei 26,9 Stunden.
• -Saxagliptin induzierte in einer 3-Monatsstudie bei Affen Hautveränderungen an den Extremitäten (Abschuppung und/oder Ulzerationen an Schwanz, Fingern, Skrotum und/oder Nase). Die Hautläsionen waren unter Dosis von 3 mg/kg/Tag (entspricht der ≥7fachen Humanexposition nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg täglich) reversibel. Sie erwiesen sich jedoch in anderen Studien bei höheren Expositionen als irreversibel und nekrotisierend. Bei Expositionen, die der Humanexposition entsprachen (1- bis 3-fache Humanexposition nach Anwendung von 5 mg/Tag), wurden bei Affen keine Hautveränderungen beobachtet. Bei Hunden waren nach Dosen von 5 mg/kg/Tag Läsionen an den Fussballen festzustellen.
• +Saxagliptin induzierte in einer 3-Monatsstudie bei Affen Hautveränderungen an den Extremitäten (Abschuppung und/oder Ulzerationen an Schwanz, Fingern, Skrotum und/oder Nase). Die Hautläsionen waren unter Dosis von 3 mg/kg/Tag (entspricht der ≥7-fachen Humanexposition nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg täglich) reversibel. Sie erwiesen sich jedoch in anderen Studien bei höheren Expositionen als irreversibel und nekrotisierend. Bei Expositionen, die der Humanexposition entsprachen (1- bis 3-fache Humanexposition nach Anwendung von 5 mg/Tag), wurden bei Affen keine Hautveränderungen beobachtet. Bei Hunden waren nach Dosen von 5 mg/kg/Tag Läsionen an den Fussballen festzustellen.
• -November 2014.
• +Juni 2016.