• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m2 beträgt die Dosis von Onglyza 2,5 mg einmal täglich Die Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) ist sehr begrenzt. Deshalb sollte Saxagliptin in dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht angewendet werden. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, wird die Anwendung von Onglyza nicht empfohlen. Onglyza wurde bei Patienten unter Peritonealdialyse nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m2 beträgt die Dosis von Onglyza 2,5 mg einmal täglich. Die Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) ist sehr begrenzt. Deshalb sollte Saxagliptin in dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht angewendet werden. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, wird die Anwendung von Onglyza nicht empfohlen. Onglyza wurde bei Patienten unter Peritonealdialyse nicht untersucht.
• -Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Myopathie/Rhabdomyolyse
• +Im Zusammenhang mit der Einnahme von Onglyza wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.
• +Onglyza sollte mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschrieben werden. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
• +·Einschränkung der Nierenfunktion
• +·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• +·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• +·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• +·Alkoholabhängigkeit
• +·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• +·Weibliches Geschlecht
• +In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Post-Marketing Phase mit Saxagliptin gemeldet: akute Pankreatitis, schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Anaphylaxie, Angioödem, Rash und Urtikaria. Für DPP4 Inhibitoren wurden bullöse Pemphigoide gemeldet. Da diese Reaktionen von einer Population mit unbekannter Grösse spontan gemeldet wurden, ist eine zuverlässige Einschätzung der Häufigkeit nicht möglich (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Post-Marketing Phase mit Saxagliptin gemeldet: akute Pankreatitis, schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Anaphylaxie, Angioödem, Rash und Urtikaria. Für DPP4 Inhibitoren wurden bullöse Pemphigoide und Rhabdomyolyse gemeldet.
• +Da diese Reaktionen von einer Population mit unbekannter Grösse spontan gemeldet wurden, ist eine zuverlässige Einschätzung der Häufigkeit nicht möglich (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Onglyza wurde in vier weiteren klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht: In einer Studie vs, Glipizid bei n=858 Patienten, die unter Monotherapie mit Metformin unzureichend eingestellt waren. In einer zweiten vs. Placebo bei n=170 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Niereninsuffizienz. In einer dritten placebokontrollierten Studie mit Insulin bei n=455 Patienten, die unter Insulin-Monotherapie oder Insulin in Kombination mit Metformin unzureichend eingestellt waren.
• +Onglyza wurde in vier weiteren klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht: In einer Studie vs. Glipizid bei n=858 Patienten, die unter Monotherapie mit Metformin unzureichend eingestellt waren. In einer zweiten vs. Placebo bei n=170 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Niereninsuffizienz. In einer dritten placebokontrollierten Studie mit Insulin bei n=455 Patienten, die unter Insulin-Monotherapie oder Insulin in Kombination mit Metformin unzureichend eingestellt waren.
• -Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥7% und ≤10%) unter Monotherapie mit Metformin wurde eine placebokontrollierte Studie von 24 Wochen Dauer durchgeführt.
• +Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7% und ≤10%) unter Monotherapie mit Metformin wurde eine placebokontrollierte Studie von 24 Wochen Dauer durchgeführt.
• -An dieser 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie zur Beurteilung von Onglyza oder Glipizid in Kombination mit Metformin nahmen insgesamt 858 Patienten mit Typ-2-Diabetes an einer randomisierten, doppelblinden Add-on-Therapie teil. Die Patienten hatten unter Metformin-Monotherapie eine unzureichende glykämische Kontrolle (HbA1C>6,5% und ≤10%). Die Patienten mussten über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen eine stabile Metformin-Dosis (mindestens 1500 mg täglich) erhalten haben, um an der Studie teilnehmen zu können.
• +An dieser 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie zur Beurteilung von Onglyza oder Glipizid in Kombination mit Metformin nahmen insgesamt 858 Patienten mit Typ-2-Diabetes an einer randomisierten, doppelblinden Add-on-Therapie teil. Die Patienten hatten unter Metformin-Monotherapie eine unzureichende glykämische Kontrolle (HbA1C >6,5% und ≤10%). Die Patienten mussten über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen eine stabile Metformin-Dosis (mindestens 1500 mg täglich) erhalten haben, um an der Studie teilnehmen zu können.
• -Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfach verblindete, 4-wöchige Lead-in-Phase mit Diät und Trainingsprogramm aufgenommen und erhielten eine Behandlung mit Glyburid 7,5 mg einmal täglich. Nach der Lead-in-Phase wurden Patienten mit HbA1c-Werten von ≥7% bis ≤10% per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 2,5 mg oder 5 mg Onglyza zusätzlich zu 7,5 mg Glyburid oder mit Placebo und einer Tagesgesamtdosis von 10 mg Glyburid zugeteilt. Bei Patienten der Placebogruppe konnte die Glyburid-Dosis auf bis zu 15 mg pro Tag hochtitriert werden. Bei Patienten unter Onglyza 2,5 mg oder 5 mg war keine Hochtitration von Glyburid gestattet. Die Dosis von Glyburid durfte in allen Behandlungsgruppen nach Ermessen des Prüfarztes während der 24-wöchigen Studienphase einmal aufgrund von Hypoglykämie vermindert werden. Ungefähr bei 92% der Patienten in der Behandlungsgruppe mit Placebo plus Glyburid erfolgte während der ersten 4 Wochen der Studienphase eine Hochtitration bis zur endgültigen Tagesgesamtdosis von 15 mg. Patienten, die die vorgegebenen Glykämiezielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten eine Therapie mit Metformin als Zusatz zur bestehenden Studienmedikation. Eine Dosistitration von Onglyza war während der Studie nicht erlaubt.
• +Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfach verblindete, 4-wöchige Lead-in-Phase mit Diät und Trainingsprogramm aufgenommen und erhielten eine Behandlung mit Glyburid 7,5 mg einmal täglich. Nach der Lead-in-Phase wurden Patienten mit HbA1C-Werten von ≥7% bis ≤10% per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 2,5 mg oder 5 mg Onglyza zusätzlich zu 7,5 mg Glyburid oder mit Placebo und einer Tagesgesamtdosis von 10 mg Glyburid zugeteilt. Bei Patienten der Placebogruppe konnte die Glyburid-Dosis auf bis zu 15 mg pro Tag hochtitriert werden. Bei Patienten unter Onglyza 2,5 mg oder 5 mg war keine Hochtitration von Glyburid gestattet. Die Dosis von Glyburid durfte in allen Behandlungsgruppen nach Ermessen des Prüfarztes während der 24-wöchigen Studienphase einmal aufgrund von Hypoglykämie vermindert werden. Ungefähr bei 92% der Patienten in der Behandlungsgruppe mit Placebo plus Glyburid erfolgte während der ersten 4 Wochen der Studienphase eine Hochtitration bis zur endgültigen Tagesgesamtdosis von 15 mg. Patienten, die die vorgegebenen Glykämiezielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten eine Therapie mit Metformin als Zusatz zur bestehenden Studienmedikation. Eine Dosistitration von Onglyza war während der Studie nicht erlaubt.
• -Hämoglobin HbA1c (%) N=246 N=250 N=264
• +Hämoglobin HbA1C (%) N=246 N=250 N=264
• -N=455 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7,5% und ≤11%) nahmen an einer 24wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil. Beurteilt wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombinationsbehandlung mit Insulin (stabile Dosierung, mittlerer Ausgangswert 54,2 Einheiten/Tag). Insulin konnte als Monotherapie (n=141 Patienten) oder in Kombination mit Metformin in stabiler Dosierung (n=314 Patienten) verabreicht werden. Nach 24 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen des HbA1c sowie der postprandialen Blutzuckerwerte. Unabhängig davon, ob die Patienten Saxagliptin zusammen mit Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin erhielten, zeigte sich eine um ca. 0,4% stärkere Absenkung des HbA1c im Vergleich zu Placebo. Dieser Effekt konnte auch nach einer Extensionsphase der Studie von weiteren 28 Wochen nachgewiesen werden. Während der ersten 24 Studienwochen kam es zu einem geringfügigeren Anstieg der benötigten Insulindosis für Patienten unter Therapie mit Saxagliptin im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe (2 Einheiten/Tag versus 5 Einheiten/Tag). In beiden Studienarmen kam es zu einer geringfügigen Gewichtszunahme über 24 Wochen.
• +N=455 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7,5% und ≤11%) nahmen an einer 24wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil. Beurteilt wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombinationsbehandlung mit Insulin (stabile Dosierung, mittlerer Ausgangswert 54,2 Einheiten/Tag). Insulin konnte als Monotherapie (n=141 Patienten) oder in Kombination mit Metformin in stabiler Dosierung (n=314 Patienten) verabreicht werden. Nach 24 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen des HbA1C sowie der postprandialen Blutzuckerwerte. Unabhängig davon, ob die Patienten Saxagliptin zusammen mit Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin erhielten, zeigte sich eine um ca. 0,4% stärkere Absenkung des HbA1C im Vergleich zu Placebo. Dieser Effekt konnte auch nach einer Extensionsphase der Studie von weiteren 28 Wochen nachgewiesen werden. Während der ersten 24 Studienwochen kam es zu einem geringfügigeren Anstieg der benötigten Insulindosis für Patienten unter Therapie mit Saxagliptin im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe (2 Einheiten/Tag versus 5 Einheiten/Tag). In beiden Studienarmen kam es zu einer geringfügigen Gewichtszunahme über 24 Wochen.
• -An dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie nahmen insgesamt 565 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Das Ziel dieser Studie bestand in einer Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit einem Thiazolidindion (TZD) bei Patienten, die unter einer TZD-Monotherapie eine unzureichende Glykämiekontrolle (HbA1C ≥7% bis ≤10,5%) aufwiesen. Eine Studienaufnahme setzte voraus, dass die Patienten seit mindestens 12 Wochen eine stabile Dosis Pioglitazon (30-45 mg einmal täglich) oder Rosiglitazon (4 mg einmal täglich oder 8 mg entweder einmal täglich oder auf zwei Dosen zu 4 mg verteilt) erhalten hatten.
• +An dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen insgesamt 565 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Das Ziel dieser Studie bestand in einer Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit einem Thiazolidindion (TZD) bei Patienten, die unter einer TZD-Monotherapie eine unzureichende Glykämiekontrolle (HbA1C ≥7% bis ≤10,5%) aufwiesen. Eine Studienaufnahme setzte voraus, dass die Patienten seit mindestens 12 Wochen eine stabile Dosis Pioglitazon (30-45 mg einmal täglich) oder Rosiglitazon (4 mg einmal täglich oder 8 mg entweder einmal täglich oder auf zwei Dosen zu 4 mg verteilt) erhalten hatten.
• -Onglyza 2,5 mg und 5 mg als Zusatz zu TZD bewirkte gegenüber Placebo als Zusatz zu TZD eine signifikante Verbesserung von A1c, FPG (Nüchtern-Glucose im Plasma) und PPG (Glucose 2 h postprandial). Der Anteil von Patienten, welche die Studienbehandlung wegen fehlender Glykämiekontrolle abbrachen oder die eine Zusatztherapie erhielten, um die vorgegebenen Glykämiezielwerte zu erreichen, betrug 10% in der Gruppe mit Onglyza 2,5 mg als Zusatz zu TZD, 6% in der Gruppe mit Onglyza 5 mg als Zusatz zu TZD bzw. 10% in der Gruppe mit Placebo als Zusatz zu TZD.
• +Onglyza 2,5 mg und 5 mg als Zusatz zu TZD bewirkte gegenüber Placebo als Zusatz zu TZD eine signifikante Verbesserung von A1C, FPG (Nüchtern-Glucose im Plasma) und PPG (Glucose 2 h postprandial). Der Anteil von Patienten, welche die Studienbehandlung wegen fehlender Glykämiekontrolle abbrachen oder die eine Zusatztherapie erhielten, um die vorgegebenen Glykämiezielwerte zu erreichen, betrug 10% in der Gruppe mit Onglyza 2,5 mg als Zusatz zu TZD, 6% in der Gruppe mit Onglyza 5 mg als Zusatz zu TZD bzw. 10% in der Gruppe mit Placebo als Zusatz zu TZD.
• -Bei SAVOR handelte es sich um eine kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16'492 Patienten mit einem HbA1C ≥6,5% und <12%. 12'959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3'533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8'280) oder Placebo (n=8'212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.
• +Bei SAVOR handelte es sich um eine kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16'492 Patienten mit einem HbA1C ≥6,5% und <12%. 12'959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3'533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8'280) oder Placebo (n=8'212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330 ≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.
• -Bei Probanden mit einer CrCL >50 ml/min (entspricht einer eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 nach MDRD eGFR Gleichung) waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 1,2 bzw. 1,7 erhöht. Da Anstiege dieser Grössenordnung klinisch nicht relevant sind, wird bei diesen Patienten keine Dosierungsanpassung empfohlen.
• -Bei Probanden mit einer Niereninsuffizienz mit einer CrCL ≤50 ml/min (entspricht einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2) sowie bei dialysepflichtigen ESRD-Patienten waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 2,1 bzw. 4,5 erhöht. Um eine Plasmaexposition gegenüber Saxagliptin und seinem Metaboliten zu erreichen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, ist bei diesen Patienten eine Dosis von 2,5 mg einmal täglich zu wählen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Probanden mit einer CrCL >50 ml/min (entspricht einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 nach MDRD eGFR Gleichung) waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 1,2 bzw. 1,7 erhöht. Da Anstiege dieser Grössenordnung klinisch nicht relevant sind, wird bei diesen Patienten keine Dosierungsanpassung empfohlen.
• +Bei Probanden mit einer Niereninsuffizienz mit einer CrCL ≤50 ml/min (entspricht einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2) sowie bei dialysepflichtigen ESRD-Patienten waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 2,1 bzw. 4,5 erhöht. Um eine Plasmaexposition gegenüber Saxagliptin und seinem Metaboliten zu erreichen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, ist bei diesen Patienten eine Dosis von 2,5 mg einmal täglich zu wählen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahren.
• -März 2020.
• +September 2020.