• -Wirkstoff: Flumazenilum.
• -Hilfsstoffe: Natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, aqua ad injectabilia q.s. pro 1 ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung mit 0,1 mg Flumazenil pro 1 ml.
• -Ampullen zu:
• -5 ml mit 0,5 mg Flumazenil.
• -10 ml mit 1 mg Flumazenil.
• -
• +Wirkstoff
• +Flumazenilum.
• +Hilfsstoffe
• +Natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, acidum hydrochloridum, natrii hydroxidum, aqua ad injectabilia q.s. pro 1 ml.
• +Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro ml.
• +
• +
• -Als diagnostische Massnahme bei Bewusstlosigkeit unbekannter Ursache, um festzustellen, ob Benzodiazepine oder andere Präparate beteiligt sind oder ob ein Gehirnschaden vorliegt.
• +Als diagnostische Massnahme bei Bewusstlosigkeit unbekannter Ursache, um festzustellen, ob Benzodiazepine oder andere Präparate ursächlich sind oder ob ein Gehirnschaden vorliegt.
• -Flumazenil Sintetica ist nur für den intravenösen Gebrauch bestimmt und sollte durch einen Anästhesisten oder einen erfahrenen Arzt i.v. verabreicht werden.
• -Zur Infusion kann Flumazenil Sintetica in 5% Glukose (in Wasser), Ringer-Lactat und den normalen Salz-Lösungen verdünnt werden.
• -Das Produkt sollte spätestens innerhalb 24 Stunden nach Verdünnung mit einer der vorgenannten Lösungen verworfen werden. Siehe «Hinweise für die Handhabung».
• +Flumazenil Sintetica ist nur für den intravenösen Gebrauch bestimmt und sollte durch einen Anästhesisten oder einen erfahrenen Arzt injiziert werden.
• +Zur Infusion kann Flumazenil Sintetica in 5 % Glukose (in Wasser), Ringer-Lactat und den normalen Salz-Lösungen verdünnt werden.
• +Das Produkt sollte spätestens 24 Stunden nach Verdünnung mit einer der vorgenannten Lösungen verworfen werden. Siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Bessern sich Bewusstseinszustand und Atemfunktion nach wiederholter Verabreichung von Flumazenil Sintetica nicht, muss angenommen werden, dass andere ätiologische Faktoren als Benzodiazepine vorliegen.
• +Bessern sich Bewusstseinszustand und Atemfunktion nach wiederholter Verabreichung von Flumazenil Sintetica nicht signifikant, muss angenommen werden, dass andere ätiologische Faktoren als Benzodiazepine vorliegen.
• -Bei der Verwendung in der Anästhesiologie am Schluss einer Operation sollte Flumazenil Sintetica nicht injiziert werden, bevor die Wirkung peripherer Muskelrelaxantien abgeklungen ist.
• -Pädiatrie (Kinder über einem Jahr)
• -Für die Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation beträgt die empfohlene Initialdosis 0,01 mg/kg KG (maximal 0,2 mg) i.v. über 15 Sekunden. Bei nicht ansprechen innerhalb von 45 Sekunden können weitere Dosen im Minuten-Abstand verabreicht werden. Die Gesamtdosis darf 0,05 mg/kg KG oder 1 mg nicht überschreiten.
• -In den folgenden Fällen ist Flumazenil Sintetica wegen begrenzter Erfahrung nur mit Vorsicht anzuwenden:
• -Kinder unter 1 Jahr zur Aufhebung der Sedation.
• -Bei allen pädiatrischen Altersgruppen zur Aufhebung der sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen bei der Narkose, Behandlung von Überdosierung und Wiederbelebung.
• +Bei der Verwendung in der Anästhesie am Schluss einer Operation sollte Flumazenil Sintetica nicht injiziert werden, bevor die Wirkung peripherer Muskelrelaxanzien abgeklungen ist.
• +Kinder und Jugendliche (Kinder über 12 Monaten)
• +Für die Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation beträgt die empfohlene Initialdosis 0,01 mg/kg KG (maximal 0,2 mg) i.v. über 15 Sekunden. Bei Nichtansprechen innerhalb von 45 Sekunden können weitere Dosen im Minuten-Abstand verabreicht werden. Die Gesamtdosis darf 0,05 mg/kg KG oder 1 mg nicht überschreiten.
• +In den folgenden Fällen ist Flumazenil Sintetica wegen begrenzter klinischer Erfahrung nur mit Vorsicht anzuwenden:
• +bei Kindern unter 1 Jahr zur Aufhebung der Sedation,
• +bei allen pädiatrischen Altersgruppen zur Aufhebung der sedierenden Wirkungen von Benzodiazepinen bei der Narkose, Behandlung von Überdosierung und Wiederbelebung.
• -Flumazenil Sintetica ist bei Patienten kontraindiziert, die zur Behandlung potentiell lebensbedrohlicher Zustände (z.B. Kontrolle des Hirndrucks nach schwerem Schädel-Hirn-Trauma oder eines Status epilepticus) Benzodiazepine erhalten haben.
• +Flumazenil Sintetica ist bei Patienten kontraindiziert, die zur Behandlung potenziell lebensbedrohlicher Zustände (z. B. Kontrolle des Hirndrucks nach schwerem Schädel-Hirn-Trauma oder Behandlung eines Status epilepticus) Benzodiazepine erhalten haben.
• -Die Verwendung von Flumazenil Sintetica wird bei Epilepsiepatienten, die unter einer Langzeittherapie mit Benzodiazepinen stehen, nicht empfohlen. Obschon Flumazenil Sintetica über eine leichte antikonvulsive Eigenwirkung verfügt, kann es durch die unvermittelte Unterdrückung der Schutzwirkung eines Benzodiazepinagonisten bei Patienten mit Epilepsie zu Konvulsionen führen.
• -Bei Mischintoxikationen mit Benzodiazepinen und zyklischen Antidepressiva kann die Toxizität der Antidepressiva durch die schützende Benzodiazepin-Wirkung maskiert werden. Bei vegetativen (anticholinergen), motori­schen, kardialen Anzeichen einer schweren Vergiftung mit Trizyklika/Tetrazyklika sollte daher die Benzodiazepin-Wirkung mit Flumazenil Sintetica nicht aufgehoben werden.
• +Die Verwendung von Flumazenil Sintetica wird bei Epilepsiepatienten, die unter einer Langzeittherapie mit Benzodiazepinen stehen, nicht empfohlen. Obschon Flumazenil Sintetica über eine leichte antikonvulsive Eigenwirkung verfügt, kann es durch die unvermittelte Aufhebung der Schutzwirkung eines Benzodiazepinagonisten bei Patienten mit Epilepsie zu Konvulsionen führen.
• +Bei Mischintoxikationen mit Benzodiazepinen und zyklischen Antidepressiva kann die Toxizität der Antidepressiva durch die schützende Benzodiazepinwirkung maskiert werden. Bei neurovegetativen (anticholinergen), motorischen und kardialen Anzeichen einer schweren Vergiftung mit Trizyklika/Tetrazyklika sollte daher die Benzodiazepinwirkung nicht mit Flumazenil Sintetica aufgehoben werden.
• +Die Wirkung der Benzodiazepinen kann verzögert auftreten oder länger andauern bei Patienten, die eine Veränderung der Leberfunktion aufweisen, es kann erforderlich sein, den Beobachtungszeitraum zu verlängern.
• -Flumazenil Sintetica wird weder zur Therapie einer Abhängigkeit von Benzodiazepinen noch zur Behandlung von protrahiert verlaufenden Benzodiazepin-Abstinenzsyndrom empfohlen.
• -Eine schnelle Injektion von Flumazenil Sintetica ist bei Patienten zu vermeiden, welche unmittelbar oder bis zu einer Woche vor der Verabreichung von Flumazenil Sintetica Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über längere Zeit erhalten hatten, da sonst Entzugserscheinungen wie Agitiertheit, Angst, emotionale Labilität sowie leichte Verwirrtheit und Wahrnehmungsverzerrungen hervorgerufen werden können (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Flumazenil Sintetica wird weder zur Therapie einer Abhängigkeit von Benzodiazepinen noch zur Behandlung eines protrahiert verlaufenden Benzodiazepin-Abstinenzsyndroms empfohlen.
• +Eine schnelle Injektion von Flumazenil Sintetica ist bei Patienten zu vermeiden, welche unmittelbar oder bis zu einer Woche vor der Verabreichung von Flumazenil Sintetica Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über längere Zeit erhalten haben, da sonst Entzugserscheinungen wie Agitiertheit, Angst, emotionale Labilität sowie leichte Verwirrtheit und Wahrnehmungsverzerrungen hervorgerufen werden können (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro ml. Dies entspricht 0,2 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tageszufuhr von 2 g Natrium bei Erwachsenen.
• +
• -Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Flumazenil Sintetica bei akuten Mischintoxikationen eingesetzt wird, da nach der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung toxische Effekte (zum Beispiel Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen) anderer ebenfalls überdosiert eingenommener Medikamente (vor allem zyklische Antidepressiva) auftreten können. Die Pharmakokinetik von Benzodiazepinagonisten wird durch Flumazenil Sintetica nicht beeinflusst, und umgekehrt.
• +Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Flumazenil Sintetica bei akuten Mischintoxikationen eingesetzt wird, da nach der Aufhebung der Benzodiazepinwirkung toxische Effekte (zum Beispiel Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen) anderer ebenfalls überdosiert eingenommener Medikamente (vor allem zyklische Antidepressiva) auftreten können. Die Pharmakokinetik von Benzodiazepinagonisten wird durch Flumazenil Sintetica nicht beeinflusst, und umgekehrt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Es wurden keine Studien zu diesem Thema durchgeführt.
• +
• -Bei der Verwendung in der Anästhesie wurde in seltenen Fällen von Flush, Übelkeit und/oder Erbrechen berichtet. Vereinzelt klagten Patienten nach rascher Injektion von Flumazenil Sintetica über Angstgefühle, Herzklopfen und Gefühl von Bedrohung. Die erwähnten Nebenwirkungen erforderten keine besondere Behandlung.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Bei der Verwendung in der Anästhesie wurde in seltenen Fällen von Flush, Übelkeit und/oder Erbrechen berichtet. Vereinzelt klagten Patienten nach rascher Injektion von Flumazenil über Angstgefühle, Herzklopfen und ein Gefühl von Bedrohung. Die erwähnten Nebenwirkungen erforderten keine besondere Behandlung.
• +Es sind allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie aufgetreten.
• +
• -Bei einer Überdosierung mehrerer Medikamente, namentlich von zyklischen Antidepressiva, können bei der Aufhebung der Benzodiazepinwirkung mit Flumazenil Sintetica Nebenwirkungen (wie Krämpfe und Herzrhythmusstörungen) auftreten.
• -Eine rasche Injektion von Flumazenil Sintetica kann bei Patienten, die unmittelbar oder bis zu einigen Wochen vor der Verabreichung von Flumazenil Sintetica Benzodiazepine über längere Zeit erhalten hatten, zu Benzodiazepinagonist-Entzugserscheinungen führen. Diese sollten nach langsamer i.v. Injektion von 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam verschwinden.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Bei einer Überdosierung mehrerer Medikamente, vor allem von zyklischen Antidepressiva, können bei der Aufhebung der Benzodiazepinwirkung mit Flumazenil Nebenwirkungen (wie Krämpfe und Herzrhythmusstörungen) auftreten.
• +Eine rasche Injektion von Flumazenil kann bei Patienten, die unmittelbar oder bis zu einigen Wochen vor der Verabreichung von Flumazenil Benzodiazepine über längere Zeit erhalten hatten, zu Benzodiazepin-Entzugserscheinungen führen. Diese sollten nach langsamer i.v. Injektion von 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam verschwinden.
• +Die unerwünschten Wirkungen, die nach der Verabreichung von Flumazenil auftreten können, werden nachstehend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens ist wie folgt definiertt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10‘000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000).
• +
• -Die häufigsten unter Flumazenil allein aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind Benommenheit, Schmerzen an der Injektionsstelle, vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen sowie Seh- und Akkomodationsstörungen.
• -Psychiatrische Störungen
• +Die häufigsten unter Flumazenil allein aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind Benommenheit, Schmerzen an der Injektionsstelle, vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen sowie Seh- und Akkommodationsstörungen.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr selten: Furcht, Panikattacken bei Patienten mit Panikstörungen in der Anamnese.
• -Entzugssymptome können nach rascher Injektion von Flumazenil Sintetica bei Patienten auftreten, die eine Langzeittherapie mit Benzodiazepinen erhalten.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Benommenheit (Schwindel, Ataxie) (10%).
• +Sehr selten: Furcht und Panikattacken bei Patienten mit Panikstörungen in der Anamnese.
• +Entzugssymptome können nach rascher Injektion von Flumazenil bei Patienten auftreten, die eine Langzeittherapie mit Benzodiazepinen erhalten.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Benommenheit (Schwindel, Ataxie) (10 %).
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Vaskuläre Störungen
• +Gefässerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Erbrechen (11%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Erbrechen (11 %).
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Behandlung
• -Selbst bei i.v. Dosen von 100 mg wurden keine Überdosierungssymptome beobachtet. Über mögliche Entzugssymptome, die auf den Agonisten zurückzuführen sind, wird unter «Übliche Dosierung» berichtet.
• +Selbst bei i.v. Dosen von 100 mg wurden keine Überdosierungssymptome beobachtet.
• +Anzeichen und Symptome
• +Über mögliche Entzugssymptome, die auf den Agonisten zurückzuführen sind, wird unter «Übliche Dosierung» berichtet.
• -ATC-Code: V03AB25
• +ATC-Code
• +V03AB25
• -Flumazenil, ein Imidazobenzodiazepinderivat, antagonisiert die Wirkung von Benzodiazepinen auf das Zentralnervensystem. Es blockiert die Aktivität an der Erkennungsstelle für Benzodiazepine auf dem GABA/Benzodiazepin-Rezeptorkomplex durch kompetitive Hemmung. Diese antagonistische Wirkung wurde durch Versuche mit 17 verschiedenen Benzodiazepinderivaten belegt. Im Tierversuch wurden die Wirkungen von Substanzen, die keine Affinität für den Benzodiazepinrezeptor aufweisen – z.B. Barbiturate, Ethanol, Meprobamat, GABA-Mimetika, Adenosin-Rezeptor-Agonisten und andere Präparate –, von Flumazenil nicht beeinflusst, während an Benzodiazepinrezeptoren angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zyklopyrrolone (z.B. Zopiclon) und Triazolopyridazine, von Flumazenil ebenfalls antagonisiert werden. Die schlaffördernd-sedativen Wirkungen der Benzodiazepine werden nach intravenöser Injektion von Flumazenil rasch rückgängig gemacht (innert 1–2 Minuten) und können innerhalb der folgenden Stunden allmählich von neuem auftreten, je nach Halbwertszeit und Dosisverhältnis zwischen Agonist und Antagonist.
• +Flumazenil, ein Imidazobenzodiazepinderivat, antagonisiert die Wirkung von Benzodiazepinen auf das Zentralnervensystem. Es blockiert die Aktivität an der Erkennungsstelle für Benzodiazepine auf dem GABA-/Benzodiazepin-Rezeptor-Komplex durch kompetitive Hemmung. Diese antagonistische Wirkung wurde durch Versuche mit 17 verschiedenen Benzodiazepinderivaten belegt. Im Tierversuch wurden die Wirkungen von Substanzen, die keine Affinität für den Benzodiazepinrezeptor aufweisen (z. B. Barbiturate, Ethanol, Meprobamat, GABA-Mimetika, Adenosin-Rezeptor-Agonisten und andere Präparate), von Flumazenil nicht beeinflusst, während an Benzodiazepinrezeptoren angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zyklopyrrolone (z. B. Zopiclon) und Triazolopyridazine, von Flumazenil ebenfalls antagonisiert wurden. Die schlaffördernd-sedativen Wirkungen der Benzodiazepine werden nach intravenöser Injektion von Flumazenil rasch rückgängig gemacht (innert 1-2 Minuten) und können innerhalb der folgenden Stunden allmählich von Neuem auftreten, je nach Halbwertszeit und Dosisverhältnis zwischen Agonist und Antagonist.
• -Die Dauer und das Ausmass der Aufhebung der sedativen Wirkung von Benzodiazepinen hängen von der Dosis und den Plasmakonzentrationen von Flumazenil ab. Bei der Behandlung von Patienten, die Benzodiazepine in der üblichen Dosierung für die Sedation erhalten haben, bewirken Dosen von zirka 0,1 mg bis 0,2 mg Flumazenil (diese entsprechen Plasmaspitzenkonzentrationen von 3 bis 6 ng/ml) im Allgemeinen einen partiellen Antagonismus, während höhere Dosen – im Bereich von 0,4 mg bis 1 mg (mit Plasmaspitzenwerten von 12 bis 28 ng/ml) – im Allgemeinen einen vollständigen Antagonismus erzeugen. Die Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen macht sich in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Minuten nach Injektion von Flumazenil bemerkbar. Innerhalb von 3 Minuten kommen 80% der Wirkung zum Tragen; der maximale Effekt von Flumazenil tritt nach 6 bis 10 Minuten ein. Dauer und Ausmass der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung hängen von der Plasmakonzentration des sedierenden Benzodiazepins sowie von der verabreichten Dosis von Flumazenil ab.
• +Die Dauer und das Ausmass der Aufhebung der sedativen Wirkung von Benzodiazepinen hängen von der Dosis und den Plasmakonzentrationen von Flumazenil ab. Bei der Behandlung von Patienten, die Benzodiazepine in der üblichen Dosierung für die Sedation erhalten haben, bewirken Dosen von zirka 0,1 mg bis 0,2 mg Flumazenil (diese entsprechen Plasmaspitzenkonzentrationen von 3 bis 6 ng/ml) im Allgemeinen einen partiellen Antagonismus, während höhere Dosen – im Bereich von 0,4 mg bis 1 mg (mit Plasmaspitzenwerten von 12 bis 28 ng/ml) – im Allgemeinen einen vollständigen Antagonismus erzeugen. Die Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen macht sich in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Minuten nach Injektion von Flumazenil bemerkbar. Innerhalb von 3 Minuten kommen 80 % der Wirkung zum Tragen; der maximale Effekt von Flumazenil tritt nach 6 bis 10 Minuten ein. Dauer und Ausmass der Aufhebung der Benzodiazepinwirkung hängen von der Plasmakonzentration des sedierenden Benzodiazepins sowie von der verabreichten Dosis von Flumazenil ab.
• -Flumazenil ist erwachsenen Personen zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein, bei der Allgemeinnarkose sowie zur Behandlung bei Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis verabreicht worden. Beschränkte Informationen aus nicht kontrollierten Studien bei Kindern sind lediglich über die Anwendung von Flumazenil zur Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein verfügbar.
• +Flumazenil ist erwachsenen Personen zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein, bei der Allgemeinnarkose sowie zur Behandlung bei Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis verabreicht worden. Beschränkte Informationen aus nicht kontrollierten Studien bei Kindern sind lediglich über die Anwendung von Flumazenil zur Aufhebung der Benzodiazepinwirkung im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein verfügbar.
• -78% der mit Flumazenil behandelten Patienten erlangten den vollen Wachzustand. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten sprach auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während die andere Hälfte Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigte. Unerwünschte Wirkungen traten bei Patienten, die Flumazenil in Dosen von 1 mg oder darunter erhielten, selten auf, doch kamen Schmerzen an der Injektionsstelle, Agitiertheit und Angst vor. Die Aufhebung der Sedation war in diesen Studien nicht mit einem häufigeren Auftreten ungenügender Analgesie oder vermehrtem Narkotikabedarf verbunden. Während die meisten Patienten während der ganzen dreistündigen Nachbeobachtung im Anschluss an die durchgeführte Massnahme wach blieben, beobachtete man bei 3–9% von ihnen eine Resedation. Am häufigsten trat eine solche bei Patienten auf, die hohe Benzodiazepindosen erhalten hatten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +78 % der mit Flumazenil behandelten Patienten erlangten den vollen Wachzustand. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten sprach auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während die andere Hälfte Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigte. Unerwünschte Wirkungen traten bei Patienten, die Flumazenil in Dosen von 1 mg oder darunter erhielten, selten auf, doch kamen Schmerzen an der Injektionsstelle, Agitiertheit und Angst vor. Die Aufhebung der Sedation war nicht mit einem häufigeren Auftreten ungenügender Analgesie oder vermehrtem Narkotikabedarf verbunden. Während die meisten Patienten während der ganzen dreistündigen Nachbeobachtung im Anschluss an die durchgeführte Massnahme wach blieben, beobachtete man bei 3-9 % von ihnen eine Resedation. Am häufigsten trat eine solche bei Patienten auf, die hohe Benzodiazepindosen erhalten hatten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Flumazenil wurde in vier Studien bei 644 Patienten untersucht, die Midazolam zur Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Kombinations- oder Inhalationsnarkose erhalten hatten. Midazolam wurde im Allgemeinen in Dosen zwischen 5 mg und 80 mg verabreicht, entweder allein oder in Kombination mit Muskelrelaxanzien, Lachgas, Regional- oder Lokalanästhetika, Narkotika und/oder Inhalationsnarkotika. Flumazenil wurde in einer Initialdosis von 0,2 mg i.v. verabreicht; um ein vollständiges Ansprechen zu erreichen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg). Diese Dosen gestatteten eine wirksame Aufhebung der Sedation und Wiederherstellung der psychomotorischen Funktion; das Gedächtnis erreichte beim Test der Bilderinnerung jedoch nicht seine volle Leistungsfähigkeit. Flumazenil war bei der Aufhebung der Sedation von Patienten, die neben Benzodiazepinen mehrere zusätzliche Narkosemittel erhalten hatten, nicht so wirksam.
• -81% der mit Midazolam sedierten Patienten sprachen auf Flumazenil an und waren danach vollständig wach oder nur noch leicht schläfrig. 36% dieser Patienten sprachen auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während 64% Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigten.
• -Bei 10–15% der untersuchten Patienten, die auf Flumazenil angesprochen hatten, kam es zu einer Resedation; diese war häufiger nach hohen Dosen von Midazolam (>20 mg), langdauernden Massnahmen (>60 Minuten) sowie nach Anwendung neuromuskulärer Blocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Flumazenil wurde in vier Studien bei 644 Patienten untersucht, die Midazolam zur Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Kombinations- oder Inhalationsnarkose erhalten hatten. Midazolam wurde im Allgemeinen in Dosen zwischen 5 mg und 80 mg verabreicht, entweder allein oder in Kombination mit Muskelrelaxanzien, Lachgas, Regional- oder Lokalanästhetika, Narkotika und/oder Inhalationsnarkotika. Flumazenil wurde in einer Initialdosis von 0,2 mg i.v. verabreicht; um ein vollständiges Ansprechen zu erreichen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg). Diese Dosen gestatteten eine wirksame Aufhebung der Sedation und Wiederherstellung der psychomotorischen Funktion; das Gedächtnis erreichte beim Test der Bilderinnerung jedoch nicht seine volle Leistungsfähigkeit. Flumazenil war bei der Aufhebung der Sedation von Patienten, die neben Benzodiazepinen mehrere zusätzliche Narkosemittel erhalten hatten, weniger wirksam.
• +81 % der mit Midazolam sedierten Patienten sprachen auf Flumazenil an und waren danach vollständig wach oder nur noch leicht schläfrig. 36 % dieser Patienten sprachen auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während 64 % Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigten.
• +Bei 10-15 % der untersuchten Patienten, die auf Flumazenil angesprochen hatten, kam es zu einer Resedation; diese trat nach hohen Dosen von Midazolam (>20 mg), lang dauernden Massnahmen (>60 Minuten) sowie nach Anwendung neuromuskulärer Blocker häufiger auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Flumazenil wurde in zwei Studien bei 497 Patienten geprüft, bei denen der Verdacht auf eine Überdosis von Benzodiazepinen – allein oder in Verbindung mit verschiedenen anderen Substanzen – bestand. In diesen Studien wurde nachgewiesen, dass sich bei 299 Patienten ein Benzodiazepin unter den überdosierten Substanzen befand; 80% der 148 Patienten, die Flumazenil erhalten hatten, reagierten mit einer Verbesserung des Bewusstseinsgrades. Von den Patienten, bei denen Flumazenil wirkte, sprachen 75% auf eine Gesamtdosis von 1 mg bis 3 mg an.
• -Die Aufhebung der Sedation war mit vermehrtem Auftreten von Symptomen einer zentralnervösen Erregung verbunden. Von den mit Flumazenil behandelten Patienten erforderten 1–3% eine zusätzliche Therapie wegen Agitiertheit oder Angst. Schwere Nebenwirkungen traten selten auf, doch wurden in diesen Studien bei 6 der 446 mit Flumazenil behandelten Patienten Krampfanfälle beobachtet. Von diesen 6 Patienten hatten 4 hohe Dosen zyklischer Antidepressiva eingenommen, welche das Krampfrisiko erhöhten (vergleiche «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anwendung in der Pädiatrie
• -Die Sicherheit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten im Alter ab 1 Jahr für die Aufhebung der Sediation durch Benzodiazepine (107 pädiatrischen Patienten im Alter von 1–17 Jahren) untersucht worden. Die Patienten erhielten bis zu 5 Injektionen Flumazenil 0,01 mg/kg bis zu einer Gesamtdosis von maximal 1,0 mg mit einer Geschwindigkeit nicht über 0,2 mg/min.
• -Bei 60 Patienten, die nach 10 Minuten voll wach waren, kam es bei 7 zur erneuten Sedierung. Bei keinem dieser Patienten (Alter von 1 bis 5 Jahren) kehrte die Sedierung auf das Anfangsniveau zurück. Die Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen bei diesen pädiatrischen Patienten war ähnlich wie man sie zuvor bei Erwachsenen beobachtet hatte.
• +Flumazenil wurde in zwei Studien bei 497 Patienten geprüft, bei denen der Verdacht auf eine Überdosis von Benzodiazepinen (allein oder in Verbindung mit verschiedenen anderen Substanzen) bestand. In diesen Studien wurde nachgewiesen, dass sich bei 299 Patienten ein Benzodiazepin unter den überdosierten Substanzen befand; 80 % der 148 Patienten, die Flumazenil erhalten hatten, reagierten mit einer Verbesserung des Bewusstseinsgrades. Von den Patienten, bei denen Flumazenil wirkte, sprachen 75 % auf eine Gesamtdosis von 1 mg bis 3 mg an.
• +Die Aufhebung der Sedation war mit vermehrtem Auftreten von Symptomen einer zentralnervösen Erregung verbunden. Von den mit Flumazenil behandelten Patienten benötigten 1-3 % eine zusätzliche Therapie wegen Agitiertheit oder Angst. Schwere Nebenwirkungen traten selten auf, doch wurden in diesen Studien bei 6 der 446 mit Flumazenil behandelten Patienten Krampfanfälle beobachtet. Von diesen 6 Patienten hatten 4 hohe Dosen zyklischer Antidepressiva eingenommen, welche das Krampfrisiko erhöhten (vergleiche «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +Die Sicherheit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten im Alter ab 1 Jahr (107 pädiatrische Patienten im Alter von 1-17 Jahren) für die Aufhebung der Sedation durch Benzodiazepine untersucht worden. Die Patienten erhielten bis zu 5 Injektionen Flumazenil 0,01 mg/kg bis zu einer Gesamtdosis von maximal 1,0 mg mit einer Geschwindigkeit nicht über 0,2 mg/min.
• +Unter 60 Patienten, die nach 10 Minuten voll wach waren, kam es bei 7 zur erneuten Sedierung. Jedoch kehrte die Sedierung bei keinem dieser Patienten (Alter von 1 bis 5 Jahren) auf das Anfangsniveau zurück. Die unerwünschten Wirkungen bei diesen pädiatrischen Patienten ähnelten in Art und Häufigkeit jenen, die man zuvor bei Erwachsenen beobachtet hatte.
• -Schwache lipophile Base, wird zu etwa 50% an Plasmaproteine gebunden und hiervon zu zwei Dritteln an Albumin. Flumazenil weist eine ausgedehnte Verteilung im extravasalen Raum auf. Die Plasmakonzentrationen von Flumazenil nehmen während der Distributionsphase mit einer Halbwertzeit von 4 bis 11 Minuten ab. Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) beträgt 0,95 l/kg und ist damit ähnlich wie dasjenige strukturell verwandter Benzodiazepine.
• +Als schwache lipophile Base wird Flumazenil zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden und hiervon zu zwei Dritteln an Albumin. Flumazenil weist eine ausgedehnte Verteilung im extravasalen Raum auf. Die Plasmakonzentrationen von Flumazenil nehmen während der Distributionsphase mit einer Halbwertzeit von 4 bis 11 Minuten ab. Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) beträgt 0,95 l/kg und ist damit ähnlich wie dasjenige strukturell verwandter Benzodiazepine.
• -Flumazenil wird fast ausschliesslich (99%) nichtrenal eliminiert. Es wird praktisch kein unverändertes Flumazenil mit dem Urin ausgeschieden, was auf einen vollständigen metabolischen Abbau des Medikaments hinweist.
• -Die Elimination von radioaktiv markiertem Flumazenil ist nach 72 Stunden im Wesentlichen abgeschlossen, wobei, bedingt durch die Metaboliten, 90–95% der Radioaktivität im Urin und 5–10% in den Fäzes erscheint.
• -Die Gesamtplasmaclearance beträgt durchschnittlich etwa 1 l/min und kann beinahe ausschliesslich der hepatischen Clearance zugeschrieben werden. Die niedrige Quote der renalen Clearance weist auf eine wirksame Rückresorption des Wirkstoffs nach der glomerulären Filtration hin. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit des Präparates liegt bei 50–60 Minuten.
• -Bei Einnahme von Nahrung während der intravenösen Infusion von Flumazenil nimmt die Clearance um 50% zu, was höchstwahrscheinlich von der vermehrten Leberdurchblutung im Anschluss an Mahlzeiten herrührt.
• +Flumazenil wird fast ausschliesslich (99 %) nichtrenal eliminiert. Es wird praktisch kein unverändertes Flumazenil mit dem Urin ausgeschieden, was auf einen vollständigen metabolischen Abbau des Medikaments hinweist.
• +Die Elimination von radioaktiv markiertem Flumazenil ist nach 72 Stunden im Wesentlichen abgeschlossen, wobei, bedingt durch die Metaboliten, 90-95 % der Radioaktivität im Urin und 5-10 % in den Fäzes erscheint.
• +Die Gesamt-Plasmaclearance beträgt durchschnittlich etwa 1 l/min und kann beinahe ausschliesslich der hepatischen Clearance zugeschrieben werden. Die niedrige Quote der renalen Clearance weist auf eine wirksame Rückresorption des Wirkstoffs nach der glomerulären Filtration hin. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit des Präparates liegt bei 50-60 Minuten.
• +Bei Einnahme von Nahrung während der intravenösen Infusion von Flumazenil nimmt die Clearance um 50 % zu, was höchstwahrscheinlich von der vermehrten Leberdurchblutung im Anschluss an Mahlzeiten herrührt.
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Eliminationshalbwertzeit von Flumazenil verlängert und die Gesamtkörperclearance geringer als bei gesunden Personen. Die Pharmakokinetik von Flumazenil wird bei älteren Leuten, durch Geschlecht, durch Hämodialyse sowie Niereninsuffizienz nicht wesentlich beeinflusst.
• -Die Eliminationshalbwertszeit bei Kindern (1–17 Jahre) ist variabler als bei Erwachsenen und beträgt im Durchschnitt 40 Minuten (Bereich 20–75 Minuten). Die für das Körpergewicht normalisierte Clearance und das Verteilungsvolumen sind im gleichen Bereich wie bei Erwachsenen.
• +Die Pharmakokinetik von Flumazenil wird durch hohes Alter, Geschlecht, Hämodialyse sowie Niereninsuffizienz nicht wesentlich beeinflusst.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Eliminationshalbwertzeit von Flumazenil verlängert (um 1,3 Stunden bei einer moderaten Leberfunktionsstörung und um 2,4 Stundne bei einer starken Leberfunktionsstörung) und die Gesamt-Clearance geringer als bei gesunden Personen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Eliminationshalbwertszeit bei Kindern (1-17 Jahre) ist variabler als bei Erwachsenen und beträgt im Durchschnitt 40 Minuten (Bereich 20-75 Minuten). Die für das Körpergewicht normalisierte Clearance und das Verteilungsvolumen sind im gleichen Bereich wie bei Erwachsenen.
• -Die Ergebnisse der Studien zur akuten Toxizität von Flumazenil ergaben als LD50-Werte für die intravenöse Gabe bei der Maus 160 mg/kg und bei der Ratte 120 mg/kg (männliche Tiere) und 160 mg/kg (weibliche Tiere).
• +Studien zur akuten Toxizität von Flumazenil ergaben als LD50-Werte für die intravenöse Gabe bei der Maus 160 mg/kg und bei der Ratte 120 mg/kg (männliche Tiere) und 160 mg/kg (weibliche Tiere).
• -Hinweise auf ein mutagenes Potenzial wurden in keinem der sechs von sieben Prüfsystemen beobachtet. Ein schwacher Effekt von DNS-Veränderung wurde in einem In-vitro-System beobachtet, aber nur mit zytotoxischer Konzentration. In zwei weiteren Studien, eine davon in vivo, ist dieser Effekt nicht bestätigt worden.
• +Hinweise auf ein mutagenes Potenzial wurden in sechs von sieben Prüfsystemen nicht beobachtet. Ein schwacher Effekt in Form einer DNS-Veränderung wurde in einem In-vitro-System beobachtet, aber nur bei zytotoxischen Konzentrationen. In zwei weiteren Studien, eine davon in vivo, ist dieser Effekt nicht bestätigt worden.
• -Reproduktionstoxikologische Untersuchungen ergaben keine Hinweise von Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit und des Fortpflanzungsverhaltens.
• +Reproduktionstoxikologische Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit oder des Fortpflanzungsverhaltens.
• +Stabilitätt
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +
• -Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Die verdünnte/rekonstituierte Injektions- oder Infusionszubereitung darf nicht aufbewahrt werden. Ihre chemische und physikalische «Inuse»-Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für nur 8 Stunden bei 25 °C gezeigt.
• +Das verdünnte Präparat muss unmittelbar verwendet und bei einer Temperatur von 2-8 °C nach spätestens 24 Stunden verworfen werden. Eventuelle Reste müssen verworfen werden.
• -Das Arzneimittel ist in der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufzubewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Die Lösung enthält keine Konservierungsmittel und muss sofort nach dem Öffnen der Ampulle verwendet werden. Das verdünnte Produkt muss sofort verwendet werden, auf jeden Fall spätestens innerhalb 24 Stunden nach Verdünnung. Eventuelle Restlösungen müssen verworfen werden.
• -Die verdünnte Lösung mit 5% Glucose (in Wasser), einer physiologischen Kochsalzlösung (0,9% NaCl) oder Ringer-Lactat, ist nach Verdünnung bei 2–8 °C bis 24 Stunden und bei 25 °C bis 8 Stunden stabil.
• +Das Präparat kann mit Glucose 5 %, NaCl 0,9 % oder Ringer-Lactat verdünnt werden.
• -59400 (Swissmedic).
• +59400 (Swissmedic)
• -Flumazenil Sintetica Inj Lös 0,5 mg Amp 10 × 5 ml. (B)
• -Flumazenil Sintetica Inj Lös 1 mg Amp 10 × 10 ml. (B)
• +Flumazenil Sintetica Injektionslösung 0,5 mg Amp 10 × 5 ml (B)
• +Flumazenil Sintetica Injektionslösung 1 mg Amp 10 × 10 ml (B)
• -Sintetica SA, 6850 Mendrisio.
• +Sintetica SA, 6850 Mendrisio
• -Juli 2009.
• +November 2022