• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (über 65 Jahre) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• +Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
• +Auf Grund des Amlodipins, welches in Exforge HCT enthalten ist, sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Exforge HCT enthält 5 mg Amlodipin ( s. «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
• -Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Exforge HCT bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsstörungen mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Exforge HCT bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsstörungen mit spezieller Vorsicht angewendet werden. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Exforge HCT enthält 5 mg Amlodipin (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kombination von Exforge HCT mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR<60 ml/min/1.73 m2).
• +Kombination von Exforge HCT mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1.73 m2).
• -Hydrochlorothiazid:
• -Risiko für einen Herzinfarkt oder Verschlechterung von Angina pectoris
• +Risiko für einen Herzinfarkt oder Verschlechterung von Angina pectoris
• -Grapefruitsaft: Untersuchungen an 20 gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von 240 ml Grapefruitsaft und einer Einzeldosis Amlodipin (5 mg bzw. 10 mg) zu einer geringen Zunahme von Cmax und AUC von Amlodipin führt.
• +Grapefruitsaft:
• +Die Anwendung von Amlodipin (in Exforge HCT enthalten) mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.
• -Eine duale Blockade des RAA-Systems sollte auf individuell definierte Patienten unter Kontrolle des Blutdrucks, Serumkaliums sowie der Nierenfunktion beschränkt werden.
• -Die gleichzeitige Einnahme von Exforge HCT mit Aliskiren wird nicht empfohlen.
• +Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• +ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) - einschliesslich Valsartan - sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Ionenaustauscherharze: Die Resorption von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wird durch Colestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Hydrochlorothiazid und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktionen zu minimieren.
• +Ionenaustauscherharze: Die Resorption von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wird durch Colestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Hydrochlorothiazid und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktionen zu minimieren.
• -Sehr selten: Thrombozytopenie, erniedrigte Hämoglobin- und Hämatokritwerte.
• +Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt.
• -Gelegentlich: Hyperkaliämie.
• +Gelegentlich: Hyperkaliämie, Kaliumspiegel im Blut erhöht.
• -Sehr selten: Leberenzymerhöhungen, einschliesslich erhöhtes Serumbilirubin.
• +Sehr selten: Abnorme Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg von Bilirubin im Blut.
• -Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz.
• +Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht.
• -Sehr selten: Hypersensibilität.
• +Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Häufig: Hypomagnesiämie.
• -Selten: Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage.
• +Sehr häufig: (vorwiegend unter höheren Dosen) Hypokaliämie, erhöhte Blutfettwerte.
• +Häufig: Hyponatriämie, Appetitverminderung und Hypomagnesiämie.
• +Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage.
• -Selten: Depression.
• +Selten:, Schlafstörungen.
• +Nervensystem
• +Selten: Kopfschmerzen, Schwindel und Depression.
• -Selten: Sehschwäche.
• +Selten: Sehstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.
• +Gefässe
• +Häufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.
• -Häufig: Appetitverminderung.
• -Selten: Obstipation.
• +Häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen.
• +Selten: Abdominalbeschwerden, Obstipation und Diarrhoe.
• -Selten: Intrahepatische Cholestase, Gelbsucht.
• +Selten: Cholestase oder Ikterus.
• -Sehr selten: Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, nekrotisierende Vaskulitis und toxisch epidermale Nekrolyse
• -Unerwünschte Wirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung
• +Sehr selten: Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes und toxisch epidermale Nekrolyse.
• +Reproduktionssystem und Brust
• +Häufig: Impotenz.
• +Unerwünschte Wirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung:
• -Die Absorption von Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe erfolgt rasch (Tmax ungefähr 2 h.). Die Einnahme zusammen mit Essen kann im Vergleich zum nüchternen Zustand sowohl eine Zunahme als auch eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid bewirken. Der Einfluss der Nahrungsaufnahme ist aber gering und klinisch kaum bedeutsam. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe 70%.
• +Die Absorption von Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe erfolgt rasch (Tmax ungefähr 2 h). Die Einnahme zusammen mit Essen kann im Vergleich zum nüchternen Zustand sowohl eine Zunahme als auch eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid bewirken. Der Einfluss der Nahrungsaufnahme ist aber gering und klinisch kaum bedeutsam. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe 70%.
• -Bei der oralen Verabreichung von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag als Amlodipinmaleat in den jeweilig für die Organogenese relevanten Zeiträumen an trächtige Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden. Die Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.
• +Bei der oralen Verabreichung von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag Amlodipinmaleat in den jeweilig für die Organogenese relevanten Zeiträumen an trächtige Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden. Die Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.
• -Valsartan wurde mit negativen Ergebnissen einzeln auf Mutagenität, Klastogenität und Karzinogenität in Mäusen und Ratten getestet.
• -In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Studien zur Sicherheit wurden im Fall von hohen Valsartan-Dosierungen (200 - 600 mg/kg Körpergewicht) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Plasma sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und ähnlichen Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von ≥200 mg/kg/Tag bei Ratten und von ≥10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität, Fertilität, und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
• +Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom Ebene festgestellt werden.
• +Kanzerogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• +
• -Toxizitätsprofile für die Zweierkombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid bzw. Valsartan/Amlodipin
• +Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
• -59407 (Swissmedic).
• +59407 (Swissmedic)
• -März 2014.
• +September 2015.